Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов и их ингибитор при заболеваниях щитовидной железы

https://doi.org/10.14341/probl11411

Полный текст:

Аннотация

Представлены результаты сравнительного изучения содержания компонентов системы активации плазминогена-uРА, tPA и PAI-1 в тканях рака и доброкачественных образований щитовидной железы. Обследовано 19 больных узловым кол­лоидным зобом (УЗК) с аденоматозом, 43 больных УЗК без аденоматоза, 9 больных диффузным токсическим зобом (ДТЗ) с аденоматозом, 13 больных ДТЗ без аденоматоза, 18 больных аденомой щитовидной железы (АЩЖ) и 44 больных раком щитовидной железы (Р1ЦЖ). Концентрации исследуемых белков определяли иммуноферментным методом в цитозолях тканей. В опухолях больных РЩЖ выявлены самые низкие уровни tPA и наиболее высокие показатели uРА и PAI-1, тогда как для доброкачественных гиперплазий щитовидной железы и для АЩЖ были характерны высокие показатели tPA и от­носительно низкие уровни uРА. Наиболее низкие уровни PAI-1 выявлены у больных ДТЗ как с аденоматозом, так и без него. Тканевой уровень компонентов системы активации плазминогена при РЩЖ практически не зависел от гистологи­ческих особенностей опухоли, но достоверно коррелировал с распространенностью процесса.

Для цитирования:


Кушлинский Н.Е., Казанцева И.А., Герштейн Е.С., Харитиди Т.Ю., Лякина Л.Т. Активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов и их ингибитор при заболеваниях щитовидной железы. Проблемы Эндокринологии. 2004;50(3):25-29. https://doi.org/10.14341/probl11411

For citation:


Kushlinskii N.E., Kazantseva I.A., Gershtein E.S., Kharitidi T.Yu., Lyakina L.T. Urokinase and tissue plasminogen activators and their inhibitor for thyroid diseases. Problems of Endocrinology. 2004;50(3):25-29. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11411

В последнее десятилетие повсеместно отмечает­ся увеличение частоты заболеваемости раком щи­товидной железы (РЩЖ) [6], причиной которого считают ухудшение экологической обстановки, ра­диоактивное загрязнение. Согласно современным данным литературы, частота случайного выявления онкологических заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) при лечении эутиреоидного узлового зоба составляет 0,4—6%, а частота опухолей при токси­ческом зобе 0,5—21,5% [1]. Диагностика гиперпла­стических и опухолевых процессов в ЩЖ затруд­нена. В начальных стадиях болезни ошибки диаг­ностики составляют 50—100%, а при поступлении больных в клинику ошибки диагностики наблюда­ются в 33,2—85% случаев [5]. В связи с этим боль­шое внимание уделяется разработке новых методов обследования для своевременной диагностики и лечения РЩЖ, в частности разработке новых тест- систем для оценки риска малигнизации гиперпла­стических изменений и метастазирования рака.

В последние годы четко установлено, что одним из основных механизмов инвазии и метастазирова­ния злокачественных опухолей является разруше­ние окружающей базальной мембраны и внекле­точного матрикса ассоциированными с опухолью протеазами [14]. Центральную роль в этих процес­сах играет активатор плазминогена урокиназного типа (иРА), являющийся ключевым звеном проте­олитического каскада, приводящего к образованию плазмина, разрушающего компоненты опухолевой стромы [2, 8, 9]. Известно, что система активации плазминогена имеет также непосредственное отно­шение к процессам неоангиогенеза в опухолях [11]. Активность иРА регулируется несколькими спосо­бами, в частности подавляется двумя белковыми ингибиторами, принадлежащими к семейству сер- пинов, — PAI-1 и PAI-2 [7]. Помимо иРА в акти­вации плазминогена в опухолях участвует также ак­тиватор плазминогена тканевого типа (tPA) [8]. В норме оба эти фермента являются компонентами фибринолитической системы, при этом tPA секре­тируется преимущественно эндотелиальными клет­ками, а иРА — клетками паренхимы [8]. Роль tPA при развитии опухолей, по-видимому, противопо­ложна роли иРА и сводится к разрушению опухо­левых клеток и защите окружающих тканей от рас­пространения опухоли. Оба ингибитора иРА эф­фективно действуют и на tPA.

Содержание иРА и PAI-1, как правило, сущест­венно выше в злокачественных опухолях, чем в доброкачественных и в нормальных тканях [4, 9]. Для tPA часто отмечается противоположное соот­ношение. Показано также, что при некоторых зло­качественных новообразованиях, в частности при раке молочной железы, высокие уровни иРА и PAI- 1 и низкий уровень tPA являются факторами не­благоприятного прогноза заболевания [2, 9]. Роль системы активации плазминогена при злокачест­венных и доброкачественных заболеваниях ЩЖ на клиническом материале практически не изучена.

Цель настоящего исследования — сравнитель­ное изучение содержания некоторых основных компонентов системы активации плазминогена — uPA, tPA и PAI-1 в цитозольной фракции рака и тканей доброкачественных образований ЩЖ, а также соотношения этих показателей с клинико­морфологическими особенностями РЩЖ.

Материалы и методы

Обследовано 146 пациентов (129 женщин и 17 мужчин в возрасте от 40 до 52 лет) с заболеваниями ЩЖ, находившихся на лечении в Российском он­кологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН и Московском областном научно-исследо­вательском клиническом институте им. М. Ф. Вла­димирского с января 1997 г. по ноябрь 1999 г. У всех больных диагноз был установлен впервые и подтвержден данными гистологического исследо­вания операционного материала, на основании ко­торого были выделены следующие группы пациен­тов: 1-я — 19 больных (средний возраст 49,7 ± 3,2 года) узловым коллоидным зобом (УЗК) с очагами микрофолликулярной пролиферации (с аденома­тозом); 2-я — 43 больных (46,3 ± 2,5 года) УЗК без очагов микрофолликулярного строения (без адено­матоза); 3-я — 9 больных (46,9 ± 4,4 года) диффуз­ным токсическим зобом (ДТЗ) в сочетании с оча­говым аденоматозом, 4-я — 13 больных (40,7 ± 3,2 года) ДТЗ без очагов аденоматоза; 5-я — 18 боль­ных (52,0 ± 3,4 года) аденомой щитовидной желе­зы (АЩЖ); 6-я — 44 больных (53,0 ± 3,0 года) (РЩЖ) на различных стадиях опухолевого процес­са (27 папиллярных, 13 фолликулярных и 4 медул­лярных рака).

К аденоматозным пролифератам относили не­большие (до 2—3 мм) очаги пролиферации тирео­идного эпителия микрофолликулярно-солидного строения. Отсутствие капсулы не позволяло отне­сти эти образования к аденомам.

Концентрацию uPA, PAI-1 и tPA определяли в цитозолях, полученных по стандартной методике, используемой при определении рецепторов стеро­идных гормонов и разведенных в 10 раз К, Na-фос- фатным буфером (14 мМ NaCl, 2,7 мМ КС1, 1,5 мМ КН2РО4, 8,1 мМ Na2HPO4, pH 7,4), содержащим 0,1% Твин-20 и 1% БСА. Определение проводили с помощью стандартных наборов реактивов для им- муноферментного анализа, разработанных в Като­лическом Университете Ниймегена (Нидерланды), как описано ранее [3, 10]. Измерения осуществля­ли на автоматическом ридере для микроплашек ELX800 фирмы "Bio-Tek Instruments, Inc." (США) при 492/630 нм. Обработку результатов измерений проводили по формуле

Y = а + ЬХ + сХ2,

где X — концентрация анализируемого белка (в нг/мл), a Y — оптическая плотность при 492 нм. Концен­трации анализируемых показателей выражали в на­нограммах на 1 мг белка цитозоля. Содержание белка определяли по методу Лоури.

Для статистической обработки использовали критерий Стьюдента, при множественных сравне­ниях — непараметрические критерии: медианный тест и тест Краскел—Уоллиса. Статистическую об­работку данных осуществляли с помощью про­граммного пакета Statistica ("StatSoft Inc., 1996, вер­сия 5.5).

Результаты и их обсуждение

В большинстве исследованных тканей (86—100%) обнаружены измеримые количества всех трех компо­нентов системы активации плазминогена. Пределы колебаний, средние уровни и медианы концентраций исследованных показателей в тканях больных с раз­личной патологией ЩЖ представлены в табл. 1 (все больные РЩЖ объединены в одну группу).

Таблица 1

Концентрации uPA, tPA и PAI-1 (в нг/мг белка) в зависимости от патологии ЩЖ

Заболевание

Показатели

иРА

tPA

PAI-1

1 РЩЖ (п = 44)

М ± т

0,78 ± 0,15*

1,52 ± 0,23**

1,15 ± 0,21***

Медиана

0,34

0,99

0,74

ПК

0-4,3

0,06-5,98

0,05-7,61

2 АЩЖ (п = 18)

М+т

0,14 ± 0,02*

2,08 ± 0,27

0,60 ± 0,12

Медиана

0,13

1,79

0,49

ПК

0-0,26

0,58-4,34

0,08-2,20

3 УЗК с аденоматозом

М ± т

0,26 ± 0,07*

3,36 ± 0,8**

0,64 ± 0,17

(л = 19)

Медиана

0,18

3,0

0,42

ПК

0-1,42

0-15,30

0-2,66

4 УЗК без аденоматоза

М+т

0,26 ± 0,04*

2,33 ± 0,34**

0,74 ± 0,98

(л = 43)

Медиана

0,17

1,94

0,30

ПК

0-1,36

0-11,18

0-4,61

5 ДТЗ с аденоматозом

М+т

0,13 ± 0,03*

2,75 ± 0,27**

0,24 ± 0,20***

(л = 9)

Медиана

0,11

2,71

0-0,63

ПК

0-0,24

1,46-4,03

0,21

6 ДТЗ (л = 13)

М ± т

0,15 ± 0,03*

3,01 ± 0,68**

0,44 ± 0,12

Медиана

0,12

0,01-9,30

0,01-1,55

ПК

0-0,46

2,52

0,24

При ме ча ние. ПК — пределы колебаний; * — р,_2 и д_4 < 0,01; р,_}, рх_5 и р1-6 < 0,05; ** — pt_2 ир,_6 < 0,01;                                              < 0,02 и

А-s < 0,05; *•* - р,_5 < 0,05.

Таблица 2

Концентрации uPA, tPA и PAI-1 (в нг/мг белка) в цитозолях больных РЩЖ в зависимости от стадии заболевания, размера первичной опухоли и наличия регионарных метастазов

Характеристика

РЩЖ

п

иРА

tPA

PAI-1

Стадия:

I

0,18 ± 0,16*

0,61 ± 0,05*

0,72 ± 0,33

8

0,02-0.43

6,06-1,12

0,05—2,97

II

0,49 ± 0,11*

1,65 ± 0,32*

0,73 ± 0,17*

18

0,03-1,68

6,24-568“

0,05-367

III

1,14 ± 0,3*

1,48 + 0,43

1,91 + 0,51*

15

0,03-3,*75

6,14—5,32

6,41-7,61

IV

2,37 ± 0,99*

3,39 ± 1,28*

1,0 ± 0,21

3

1,04-4,31

6,88-541

0,73-1,41

Размер опухо­

ли, см:

С 2,5 (а)

0,56 ± 0,14**

1,35 ± 0,27

0,79 + 0,17

17

0,09—1,68

6,22—4,19

6,17-2,97

< 5,0 (б)

0,71 ± 0,21

1,25 ± 0,28**

1,28 ± 0,37

21

0,02-3,75 '

0,06-5,32

0,05—7,61

> 5,0 (в)

1,64 ± 0,66**

2,94 + 1,07**

1,75 + 0,67

6

0,25-4,31

6,14-4,98-•

6,73—4,99

Вовлеченность

регионарных

лимфатиче­

ских узлов:

N0

0,61 ± 0,14

1,68 ± 0,27

0,93 ± 0,14

33

0,03—365

6,22-56’8“

6,05—3,10

N1-2

1,29 ± 0,4***

1,04 ± 0,43

1,84 ± 0,72

И

6,02—4,31

0,06—5,1!"

6705-7,61

Примечание. В числителе — М + т, в знаменателе — пределы колебаний; * — для иРА: р,_ш < 0,05; pt_n < 0,01; рц_ ш < 0,05; Pn_IV < 0,01; для tPA:                                                             < 0,05; pt_n < 0,01; для PAI-

1 Ai-ш < 0,05; ** - для иРА р,_„ < 0,05; для tPA Рб_, < 0,02; *** — для иРА pN0_N1_2 < 0,05.

Самый высокий средний уровень иРА обнару­жен при РЩЖ (0,78 ± 0,15 нг/мг белка, медиана 0,34 нг/мг белка, все различия достоверны). При всех доброкачественных заболеваниях ГЦЖ медиа­ны концентрации иРА практически не отличались. Тем не менее средние уровни иРА были несколько выше при УКЗ, чем при ДТЗ (см. табл. 1). Таким образом, наблюдается выраженное (в 2—3 раза) по­вышение уровня иРА при РЩЖ по сравнению с показателями при всех изученных доброкачествен­ных заболеваниях этого органа.

Наиболее низкие показатели концентрации (средний уровень и медиана) tPA были отмечены в цитозолях РЖЩ (1,52 ± 0,23 и 0,99 нг/мг белка со­ответственно; различия со всеми заболеваниями, кроме АЩЖ, достоверны; см. табл. 1). Относитель­но низкий уровень tPA по сравнению с таковым при других доброкачественных заболеваниях отме­чен и при аденоме ЩЖ (2,08 ± 0,27 и 1,79 нг/мг белка). Наиболее высокие показатели концентра­ции tPA в цитозоле выявлены при УКЗ в сочетании с аденоматозом (3,36 ± 0,80 и 3,0 нг/мг белка) и при ДТЗ без аденоматоза (3,08 ± 0,68 и 2,52 нг/мг белка), однако достоверных различий между груп­пами с разными доброкачественными патологиями ЩЖ не выявлено. Диапазон концентраций tPA, выявляемых у отдельных больных, был достаточно широк во всех группах, однако следует отметить, что в группах больных раком, аденомой и ДТЗ с аденоматозом максимальные показатели концен­трации tPA были существенно ниже, чем при дру­гих заболеваниях (см. табл. 1). Таким образом, можно отметить тенденцию к снижению тканевого уровня tPA при опухолевых и предопухолевых (за исключением ДКЗ с аденоматозом) заболеваниях ЩЖ.

Так же, как и для иРА, максимальные показате­ли концентрации PAI-1 в цитозолях обнаружены при РЩЖ (1,15 ± 0,21 и 0,74 нг/мг белка). Близ­кими к этим значениям были показатели PAI-1 у больных УКЗ с аденоматозом и без него (0,64 ±0,17 и 0,42 нг/мг; 0,74 ± 0,98 и 0,30 нг/мг белка) и АЩЖ (0,60 ± 0,12 и 0,49 нг/мг белка).

Таким образом, представленные данные свиде­тельствуют о том, что в опухолях больных РЩЖ выявлены самые низкие уровни tPA и наиболее вы­сокие показатели иРА и PAI-1, тогда как для доб­рокачественных гиперплазий ЩЖ и для АЩЖ бы­ли характерны высокие показатели tPA и относи­тельно низкие уровни иРА в ткани пораженного органа. Наиболее низкие уровни PAI-1 выявлены в цитозольной фракции тканей ЩЖ у больных ДТЗ как с аденоматозом, так и без него. Интересно, что уровень иРА при АЩЖ существенно ниже, чем при УКЗ, и примерно соответствует таковому при ДТЗ.

Поскольку при некоторых злокачественных но­вообразованиях внутриопухолевые концентрации компонентов системы активации плазминогена яв­ляются значимыми факторами прогноза безреци- дивной и общей заболеваемости, мы сочли необхо­димым проанализировать взаимосвязь полученных нами данных с клинико-морфологическими осо-

Таблица 3

Концентрации uPA, tPA и PAI-1 (в нг/мг белка) в цитозолях РЩЖ в зависимости от гистологической структуры, степени дифференцировки опухоли и характера расположения узлов в ЩЖ

Клинико-морфоло­гический параметр

Гистологическая

структура: фолликулярный (а)

папиллярный (б) медуллярный (в)

Степень дифферен­цировки: высокод ифферен - цированный умеренно-диффе­ренцированный низкодифференци­рованный рак Характер располо­жения узлов опу­холи: солитарный

многофокусный

п           иРА

tPA               PAI-1

0,58 ±0,19 1,37 ± 0,37 0,92 ± 0,19* 13              6,03—2,18              0,24-4,77 0,26-2,74

0,87 ± 0,22     1,74 ± 0,32 0,90 ± 0,20*

27 0'002-4'31 6,06-568                   6.05—4^99

0,87 ± 0,52 0,55 + 0,18 3,61 ± 1,44* 4 6,12-2,38 0.T4-W’ Л73-7:б1

0,82 ± 0,20 1,73 ± 0,28 0,96 ± 0,19 29 6,03—4,31               6,19—5,32               0,16-4,99

0,73 ± 0,22 1,18 + 0,42 1,51 + 0,53 14 0^002-2,38              6,06-5,98 0,05-7,61

1           0,45                0,27               1,83

0,72 ± 0,20 1,48 ± 0,33 1,04 + 0,17

22     0,03-3,75        6,19-5,32 ’0,05-3,10'

0,84 ± 0,23     1,56 ± 0,33 1,26 ± 0,39

22 0'002—4^31 6,06-568 6,05-7,6’1..................

Примечание. В числителе — М ± т, в знаменателе — пределы колебаний; * — для PAI-1: ра_в < 0,001; р6_в <0,01. бенностями РЩЖ. Результаты этого анализа пред­ставлены в табл. 2 и 3.

Обнаружено достоверное увеличение уровня иРА в цитозолях РЩЖ с увеличением стадии забо­левания (см. табл. 2). Интересно, что уровень tPA также был самым высоким при IV стадии РЩЖ, что может свидетельствовать об усилении некроти­ческих процессов в опухоли на этой стадии забо­левания. Уровень PAI-1 в меньшей степени, чем другие показатели, зависел от стадии РЩЖ: он практически не отличался при I и II стадиях, был максимальным при III стадии и несколько снижал­ся при IV стадии.

Средние уровни иРА и PAI-1 также достоверно возрастали с увеличением размера первичной опу­холи, а также были выше у больных с метастазами в регионарные лимфатические узлы, чем у больных без метастазов (см. табл. 2). Уровень tPA был мак­симальным при больших опухолях (более 5,0 см), но ниже у больных с метастазами, чем у больных без метастазов. Таким образом, концентрации иРА и PAI-1 в опухолях увеличиваются по мере распро­странения РЩЖ, и высокий уровень этих компо­нентов системы активации плазминогена (в осо­бенности иРА), по-видимому, может быть связан с плохим прогнозом при РЩЖ. Уровень tPA неод­нозначно связан с распространенностью РЩЖ, что может быть результатом двух противополож­ных тенденций: снижения уровня tPA по мере рас­пространения опухоли и его увеличения при акти­вации некротических процессов в больших опухо­лях.

Характер течения и прогноз заболевания у боль­ных РЩЖ во многом определяется гистологиче­ским строением опухоли. Тем не менее концентра­ции иРА в цитозолях РЩЖ различного гистологи­ческого строения достоверно не различались, хотя его уровень в фолликулярном раке был в 1,5 раза ниже, чем в папиллярном и медуллярном (см. табл. 3). В то же время в медуллярном РЩЖ, от­личающемся наиболее агрессивным течением, от­мечено достоверное увеличение уровня PAI-1 и достоверное снижение уровня tPA по сравнению с двумя другими гистологическими типами РЩЖ (см. табл. 3).

Важным показателем прогноза любого онколо­гического заболевания является степень диффе­ренцировки опухоли. Среди исследованных нами образцов РЩЖ был только один низкодифферен­цированный рак, в котором обнаружены довольно низкие концентрации всех исследованных белков. Их концентрации в высоко- и умеренно-диффе­ренцированных РЩЖ достоверно не различались (см. табл. 3). Не выявлено также достоверных раз­личий средних концентраций компонентов систе­мы активации плазминогена в ткани РЩЖ в зави­симости от характера расположения опухолевых узлов (солитарная или многофокусная).

Таким образом, по нашим данным, тканевой уровень компонентов системы активации плазми­ногена при РЩЖ почти не зависит от гистологи­ческих особенностей опухоли, но при этом досто­верно коррелирует с распространенностью про­цесса.

В последнее время различным компонентам системы активации плазминогена (в первую оче­редь uPA, PAI-1 и рецепторам иРА) уделяется все больше внимания не только как факторам прогно­за при злокачественных опухолях, но и как биоло­гически активным соединениям, которые играют важную роль в патогенетических механизмах бла- стомогенеза, а именно — в формировании метаста­тического и инвазивного потенциала опухолей. В литературе представлены единичные работы о зна­чимости исследуемых компонентов системы акти­вации плазминогена при заболеваниях ЩЖ. Так, полученные нами иммуноферментным методом данные о том, что компоненты системы активации плазминогена присутствуют в большинстве тканей рака и доброкачественных гиперплазий ЩЖ, со­гласуются с данными иммуногистохимических ис­следований [13, 15, 17]. I. Ito и соавт. [13], однако, не обнаружили связи между клиническими харак­теристиками РЩЖ и уровнем экспрессии иРА и PAI-1. В то же время К. Packman и соавт. [12] на ос­новании экспериментального изучения различных клонов культивируемых клеток фолликулярного рака ЩЖ пришли к выводу о том, что иРА заслу­живает внимания в качестве потенциального фак­тора прогноза при этом заболевании. J. Smit и со­авт. [16], также изучавшие культивируемые клетки фолликулярного РЩЖ, пришли к аналогичному заключению в отношении PAI-1.

Данные, представленные в настоящем исследо­вании, позволяют думать о возможной связи ос­новных компонентов системы активации плазми­ногена, а именно uPA, tPA и PAI-1, с процессами бластомогенеза в ЩЖ и распространения и про­грессии РЩЖ. Они свидетельствуют о возможно­сти использования изученных показателей для оценки риска малигнизации при гиперплазии и доброкачественных опухолях ЩЖ и, возможно, для прогноза течения заболевания при некоторых формах рака ЩЖ.

Список литературы

1. Акинечев А. Л., Романчишин А. Ф., Борисов С. Б. // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Липецк, 1998. — С. 5—8.

2. Герштейн Е. С., Кушлинский Н. Е. // Вести. РАМН. — 1999. - № 8. - С. 58-61.

3. Герштейн Е. С., Мамедов У. Р., Костылева О. И., Кушлинский Н.Е. Ц Клин. лаб. диагн. — 2000. — № 3. — С. 16-21.

4. Герштейн Е. С., Кушлинский Н. Е. // Бюл. экспер. биол. — 2001. - Т. 131, № 1. - С. 81-87.

5. Гинзбург Г. А. // Актуальные вопросы диагностики и лече¬ния злокачественных опухолей головы и шеи: Сб. науч, тр. - М., 1991. - С. 127-129.

6. Пинский С. Б., Дворниченко В. В., Белобородов В. А. Опухоли щитовидной железы. — Иркутск, 1999.

7. Andreasen Р. A., Georg В., Lund L. R. et al. // Mol. Cell. Endocrinol. — 1990. — Vol. 68. — P. 1-19.

8. Bell Ж R. I I Semin. Thromb. Hemostas. — 1996. — Vol. 22. - P. 459-478.

9. Duffy M. J., Maguire T. M., McDermott E. Ж et al. // J. Surg. Oncol. - 1999. - Vol. 71. - P. 130-135.

10. Grebenschikov N., Geurts-Moespot A., De Witte H. et al. // Int. J. Biol. Markers. - 1997. - Vol. 12. - P. 6-14.

11. Hildenbrand R., Dilger L, Horlin A., Stutte H. J. // Pathol. Res. Pract. - 1995. - Vol. 191. - P. 403-409.

12. Increased Plasminogen Activator and Type IV Collagenase Activity in Invasive Follicular Thyroid Carcinoma Cells / Packman K. S., Demeure M. J., Doffek К. M. et al. — Wisconsin,1995.

13. Ito Y., Takeda Т., Kobayashi Т. et al. // Anticancer Res. —1996- Vol. 16, N 1. — P. 81-89.

14. Mignatti P., Rifkin D. B. // Physiol. Rev. — 1993. — Vol. 73. - P. 161-195.

15. Piotrowski Z., Soszka T. // Exp. Cell Res. — 1989. — Vol. 182, N 1. - P. 197-205.

16. Smit J. W., van der Pluijm G., Romijn H. A. et al. // Thyroid. - 1999. - Vol. 9, N 9. - P. 913-919.

17. Zanetti A., Stoppacciaro A., Marzullo A. et al. // J. Pathol. —1998- Vol. 186, N3. - P. 287-291.


Об авторах

Н. Е. Кушлинский

Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН


Россия


И. А. Казанцева

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. В. Ф. Владимирского


Россия


Е. С. Герштейн

Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН


Россия


Т. Ю. Харитиди

Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН


Россия


Л. Т. Лякина

Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН


Россия


Для цитирования:


Кушлинский Н.Е., Казанцева И.А., Герштейн Е.С., Харитиди Т.Ю., Лякина Л.Т. Активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов и их ингибитор при заболеваниях щитовидной железы. Проблемы Эндокринологии. 2004;50(3):25-29. https://doi.org/10.14341/probl11411

For citation:


Kushlinskii N.E., Kazantseva I.A., Gershtein E.S., Kharitidi T.Yu., Lyakina L.T. Urokinase and tissue plasminogen activators and their inhibitor for thyroid diseases. Problems of Endocrinology. 2004;50(3):25-29. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11411

Просмотров: 123


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)