Патогенетическое обоснование применения алиментарных факторов в терапии больных с артериальной гипертензией при сахарном диабете

Питание является одним из постоянно действующих факторов внешней среды, оказывающим мощное влияние на ряд биологических констант организма [17].

В связи с отсутствием этиотропной терапии сахарного диабета (СД) единственно реальной профилактической мерой возникновения и развития сосудистых осложнений на современном этапе является максимальная компенсация разнообразных метаболических нарушений, свойственных этому заболеванию [52, 62, 69]. -Диетотерапия не только способствует снижению артериального давления (АД), но и может благодаря ее липидоснижающему эффекту уменьшить возможность риска прогрессирования коронарной болезни сердца.

Изменения в обмене липидов, причем не только жидкой части крови, но и ее форменных элементов, прежде всего • эритроцитов, занимают особое место в патогенезе сосудистых осложнений при СД [31, 58]. Сдвиги в жировом метаболизме, обусловливая дестабилизацию цитоплазматических мембран эритроцитов, могут приводить к изменению функциональной активности клеток красной крови и вторично — к расстройству внутрисосудистой микроциркуляции, являющейся неспецифическим компонентом диабетической микроангиопатии [741. Кроме того, функциональная несостоятельность плазматических мембран оказывает существенное влияние па изменение реакции клеток по отношению к эффектам ряда биологических веществ, в том числе и гормонов [22]. При СД это может стать фактором, усугубляющим существующие углеводные и белковые нарушения, также принимающие участие в формировании сосудистых осложнений и аутеуиальной гипертензии (АГ) [2].

Отмечено, что АГ одинаково часто сочетается с СД как I, так и II типа [19], однако вторичная АГ наблюдается преимущественно при инсулинзависимом сахарном диабете (ИЗСД)

[25], причем СД с АГ увеличивает частоту таких осложнений диабета, как нарушения периферического кровообращения, нефропатия, ретинопатия [67, 72]. Несмотря на значительные научные достижения в диабетологии, основные патогенетические механизмы АГ при СД остаются неясными |54]. Эпидемиологические исследования показали, что среди 4043 мужчин и 1333 женщин в возрасте до 50 лет, больных СД, более чем 50% имеют АГ и атерогенные сдвиги в липидном спектре |23]. Метаболические изменения при СД патологически изменяют периферическое сопротивление, снижают чувствительность барорецепторов, расход общего натрия в организме и соответственно активность ренина плазмы [67]. Многие из этих факторов воздействуют на внутриклеточный кальций (27]. Отмечается большое значение симпатической нервной системы, в частности ее гиперактивность, в генезе АГ при СД (44]. Большинство же исследователей главным пусковым механизмом развития АГ при СД считают гипергликемию, выраженность которой и определяет степень тяжести гипертензии [35]. Как известно, уровень глюкозы достаточно четко коррелирует также с показателями систолического и диастолического АД |41 [. Кроме того, считается, что гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия наряду с изменениями в метаболизме углеводов, нарушениями микроциркуляции при СД являются предшественниками развития АГ и нефропатии.

Диабетическая нефропатия развивается у 20-45% больных ИЗСД. Как правило, она возникает у лиц с отягощенным по АГ семейным анамнезом, а также при наличии высокой степени активности натрий-литиевого транспорта в мембране эритроцитов (50|. Как один из механизмов развития почечных осложнений при СД рассматривается гиперперфузия почек, возникающая в результате метаболического ацидоза [71].

Выявленное в последние годы комплексное системное воздействие эссенциальных жирных кислот на атерогенные липидные фракции крови, функции клеточных мембран (текучесть, проницаемость, инсулиновые рецепторы), синтез простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов открывает новые перспективы в профилактике и лечении диабетических ангиопатий |5]. Это в свою очередь дает основания для разработки новых подходов к диетотерапии больных СД с АГ [45].

Диета - первая ступень в лечении бального с АГ различного генеза. Диетическая терапия с целью снижения АД используется с начала века. Еще L. Ambard, Е. Beugard в 1904 г. и F. Allen, J. SheiTiell в 1992 г. признали важную роль натрия в развитии гипертензии и рекомендовали уменьшение количества поваренной соли в диете для снижения АД. До настоящего времени использование алиментарных факторов для лечения и профилактики АГ в основном касалось регулирования режима питания и ограничения в диете ионов натрия. На основании своих исследований Н. Richard и соавт. сделали вывод, что в настоящее время использование фактора питания для лечения АГ более актуально, чем 15-20 лет назад.

Следует отметить, что ключевое положение в патогенезе эссенциальной гипертензии занимает теория генетически детерминированного дефекта функции клеточных мембран, сопровождающегося изменениями их структуры. Истоки первичной гипертензии восходят к распространенным, т.е. неограниченным одним типом клеток, повреждениям функции мембран в отношении регуляции концентрации свободного цитоплазматического кальция и трансмембранного транспорта моновалентных катионов [14, 16].

Известно, что натрий - наиболее распространенный катион, необходимый для поддержки гомеостаза и органной перфузии. В результате патофизиологических, фармакологических и клинических исследований установлена связь между избыточным потреблением поваренной соли и возникновением АГ, а также сниженным уровнем потребления калия и повышением АД. Многие из благоприятных эффектов, приписываемые снижению содержания натрия в диете, могут происходить за счет увеличения в ней содержания калия и, наоборот, отрицательные эффекты высокопатриевых диет проявляются из-за низкого содержания калия или являются следствием нарушения соотношения этих катионов в организме [42]. Калий способствует снижению АД путем стимуляции натрийуреза, уменьшает секрецию катехоламинов, играет важную роль в центральной нервной регуляции гемодинамики [76]. Дополнительное введение калия в диету снижает АД более значительно у больных гипертонической болезнью (ГБ), чем у здоровых лиц [47].

Многие авторы считают, что повышенное введение ионов калия в пищу более эффективно тогда, когда сочетается с ограничением количества поваренной соли. Диета с низким содержанием натрия и высоким уровнем калия нормализует АД более чем у половины больных с АГ [42]. Катионы натрия и калия играют большую роль и в диетической терапии больных с симптоматической гипертензией, в частности при СД. Выявлено, что при повышенном введении в рацион питания больных ИЗСД с АГ поваренной соли наблюдается значительный подъем АД, а при ее ограничении — его нормализация [57]. Кроме того, при дополнительном включении в диетотерапию данного контингента больных препаратов калия отмечено некоторое снижение диастолического давления у лиц среднего возраста с сопутствующей гипертензией при наличии нефропатии [70].

Большой игггерес представляет изучение роли пищевого кальция в генезе АГ. Этот катион имеет большое значение в физиологии сердечно-сосудистой системы, оказывая вазорелаксационное, мембраностабилизирующее действие на гладкомышечные клетки сосудов [58].

Эпидемиологические исследования, эксперименты на животных и клинические наблюдения свидетельствуют об обратной взаимосвязи потребления кальция и уровня АД [53, 65]. Введение дополнительно 1000 мг кальция в диету больных ГБ позволило снизить у 45% из них систолическое давление на 10 мм рт. ст. Повышенное потребление кальция лицами с невысокой гипертензией в течение 8 нед привело к снижению АД на 7 мм рт. ст. у всех наблюдавшихся больных (53]. Механизмы гипотензивного действия ионов кальция могут быть обусловлены увеличением экскреции натрия с мочой, снижением выделения калия (65]. В исследованиях М. Maldonado и соавт. показано, что внеклеточный кальций обладает мембраностабилизирующими свойствами, связываясь со специфическими участками мембраны клетки, уменьшает трансмембранный ток ионов кальция в клетку, гем самым снижая контрактильность. Установлено также, что под влиянием диетической терапии с дополнительным введением 860 мг кальция в сутки у большинства больных отмечалось увеличение концентрации депрессорного ПГЕ2 и уменьшение уровня депрессорного ПГЕ2_а. параллельно со снижением активности ренин-ангиотензиновой системы [4].

Однако, кроме кальция, в виде пищевых добавок могут быть использованы и другие вещества. В настоящее время отмечается усиливающаяся тенденция к снижению потребления неутилизируемых полисахаридов и лигнина - пищевых волокон — практически во всех экономически развитых с транах, в которых возрастает заболеваемость многими болезнями, в том числе ГБ и СД [35, 64].

Известно, что пищевые волокна, получаемые из различных растений, по-разному влияют на гомеостатические функции здорового и больного организма, хотя многие аспекты их воздействия на обмен веществ остаются неясными [6]. К пищевым волокнам относятся целлюлоза, гемицеллюлоза; пектин, камеди, лигнин. Г'ипохолестеринемическое действие оказывают преимущественно высокометоксилированный пектин и камеди. Одним из механизмов гипохолестеринеми- ческого действия пищевых волокон является их способность связывать, увеличивать выведение и ускорять обмен желчных кислот. При этом эндогенный холестерин идет на синтез, восполняющий их содержание в желчи. Пектин и камеди оказывают гипогликемическое действие: снижают посталиментарную гликемию, уменьшают глюкозурию и повышают толерантность к углеводам у больных СД [3].

Диета, содержащая достаточное количество пищевых волокон, низкую квоту жира, ионов натрия и имеющая низкую энергетическую ценность, вызвала у больных эссенциальной гипертензией достоверное снижение диастолического давления, уменьшение выведения ионов натрия с мочой, соотношения между ионами натрия и калия в моче [34].

Исследования на животных и результаты клинических наблюдений показывают, что высота АД в определенной степени зависит и от уровня потребления с пищей жиров, белков, углеводов. При симптоматической АГ, связанной с ИЗСД, низкокалорийная, низкожировая, высокоуглеводная диета приводила к снижению АД или даже к его нормализации у большинства больных [43]. Кроме того, применение данной диеты вызывало нормализацию нарушений со стороны липидного обмена, являющихся предшественниками атеросклеротического поражения сосудов |38, 49]. Исследования последних лет показали, что самыми мощными диетическими факторами в профилактике атеросклероза у больных ИЗСД с АГ, а также при эссенциальной гипертензии являются рыбные масла, содержащие полинснасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) [75]. Установлено, что различные соотношения этих жирных кислот оказывают выраженное влияние на структурно-функциональную организацию клеточных мембран эритроцитов, а также процессы липопероксидации.

Клеточные мембраны занимают одно из центральных мест в организации живых систем. Новые подходы к изучению их структуры и функции позволили установить многообразие изменений при различной патологии, при этом речь идет не только о разрушении мембранных структур под влиянием цитотоксических факторов, но и о более тонких изменениях их физико-химических свойств, включая клеточную рецепцию, мембранный транспорт, состояние клеточных контактов [9]. Эффективность диетотерапии во многом зависит от степени - защиты структурно-функциональной целостности мембраны.

Представление о биомембранах как о жидких кристаллических двуслойных фосфолипидных структурах, в которые встроены молекулы глобулярных белков, наделенных ферментативной активностью, придает первостепенное значение изучению роли фосфолипидного компонента и возможности изменения его строения под влиянием внешних факторов. Фосфолипидам принадлежит главная роль как в формировании и определении параметров проницаемости мембран, так и в качестве важного регулятора конформационных изменений встроенных в них белков, от которых в существенной степени зависит активность ферментов [15]. К настоящему времени выделена значительная группа мембранозависимых энзимов, таких, как Nn⁺-, К⁺-АтФаза, Са - АТФаза, аденилатциклаза, глюкозо-6-фосфатаза и др. [55].

Структурные и функциональные свойства мембран зависят не только от природы фосфолипидов, но и от других липидных компонентов, в частности холестерина, ув(е1ичение содержания которого приводит к снижению активности встроенных в мембрану ферментов [21, 51]. Причем изменение содержания свободного холестерина плазмы может пассивно влиять на его уровень в биомембране [27]. Физическое состояние мембран (микровязкость, жидкокристаллическая структура, мембранные потенциалы) играет большую роль в реализации ряда феноменов: образовании псевдоподий, миграции клеток, функции мембранных рецепторов и антигенов, фагоцитоза, пиноцитоза, мембранного транспорта, агрегации клеток, т.е. фактически определяет многие клеточные функции [30], а липиды пищи рассматриваются многими авторами с точки зрения их воздействия на эти параметры. Таким образом, алиментарные факторы способны оказывать воздействие не только на высшие нервные регуляторные механизмы (И. П. Разенков, 1946), симпатико-адреналовую систему, играющую определенную роль в генезе АГ, но и на организацию клеточных мембран, процессы перекисного окисления липидов, антиоксидантную систему [10, 17].

Общеизвестным фактом является то, что нарушение липидного состава мембран эритроцитов может служить достаточно тонким показателем патологии липидного обмена в организме человека [15].

Некоторые ингредиенты липидов пищи являются предшественниками важных структурных компонентов мембран и, следовательно, нельзя рассматривать значение алиментарных факторов - для больных АГ различного генеза без расшифровки этих процессов. Ведь существует коррелятивная взаимосвязь липидного состава пищи, с одной стороны, и дестабилизации мембран - с другой 115, 40].

Прием жира вызывает в организме человека ряд физиологических реакций, направленных на защиту агрегатного состояния биомембран, стабилизацию коагуляционных свойств крови, активность мембраносвязанных ферментов [42]. Различные жировые продукты, являясь метаболической основой биосинтеза эндогенных липидов, изменяют их состав в зависимости от качественных особенностей жира [9]. При пищевой гиперхолестеринемии жирно-кислотный спектр биомембран существенно меняется л сторону увеличения содержания эфиров холестерина [8, 10]. При этом алиментарные липиды оказывают воздействие и на активность мембраносвязанных ферментов [26]. Установлена определенная зависимость степени ненасыщенное™ жирных кислот и лабильности фосфолипидов в отношении агентов, стимулирующих ферментные и неферментпые механизмы 'перекисного окисления липидов, которое играет роль в модификации структуры и функции биомембран при патологических процессах [11, 13].

Важная роль в стабилизации 'мембранных структур принадлежит жирорастворимым витаминам, действие которых подобно таковому физиологических детергентов. Наличие токоферолов в рационе обеспечивает антиоксидантную устойчивость полиеновых жирных кислот в мембранах, а их недостаток наряду со снижением антиоксидантного эффекта и активацией процессов перекисного окисления липидов приводит к резкому снижению перекисной резистентности эритроцитов | 15, 56[. Примечательно, что ретинол оказывает сильное ингибирующее действие на процессы липопероксидации. При этом ретинол, как и аскорбиновая кислота, способен повреждать целостность мембраны,' вызывая значительную дестабилизацию ферментов митохондриального матрикса [73].

1. М. Марков и В. В. Атрохов [12] провели ряд исследований, касающихся изучения влияния диет с различным содержанием незаменимых жирных кислот на липидный спектр почек спонтанно гипертензивных крыс. Было выявлено, что эти диеты изменяют соотношение между жирными кислотами различных серий в фосфолипидах и триглицеридах сосочков почек животных. Но, несмотря на значительную перестройку в составе ПНЖК фосфолипидов, воздействие диеты не сопровождалось изменением соотношения между насыщенными и ненасыщенными жирными кислотами фосфолипидов [44].

В настоящее время установлено, что некоторые ПНЖК являются предшественниками эндогенного синтеза простагландинов и, поступая в организм с пищей, могут влиять на их биосинтез в тканях [27].

Кроме того, известно, что жирно-кислотный состав липидов рациона, изменяя прямо или косвенно (через простагландины) физико-химические свойства мембран и воздействуя на активность мембраносвязанных ферментов, может оказывать влияние на регуляцию почечного кровотока и моделировать, таким образом, функциональную активность почек [33]. Так как содержание предшественников биосинтеза простагландинов в липидах сосочков почек спонтанно гипертензивных крыс находится в строгой зависимости от уровня незаменимых жирных кислот в рационе, то с помощью диетотерапии можно изменять прессорно-депрессорные почечные функции [36, 57].

В исследованиях последних лет установлено, что диета с высоким содержанием ПНЖК и низким содержанием холестерина дает гипотензивный эффект. На фоне высокого пот. ребления соли АД у здоровых лиц может оставаться на нормальном уровне при условии, что рацион будет обогащен ненасыщенными жирными кислотами, такими как линолевая [24, 66].

Диеты с высоким содержанием линолевой кислоты могут вызывать понижение АД при экспериментальной гипертензии [43]. Есть данные о подобном действии этой кислоты у людей с АГ [30]. Снижение АД и содержания норадреналина в крови наблюдалось у лиц, употреблявших с пищей ПНЖК семейства и 3 [30]. Низкокалорийная диета, содержащая в своем составе ПНЖК, у больных СД с АГ вызвала достоверное снижение АД, уровня холестерина и триглицеридов [61].

Таким образом, анализ результатов экспериментальных исследований и клинических наблюдений указывает на возможность использования алиментарных факторов с целью корригирующего воздействия на структурно-функциональную организацию клеточных мембран, процессы перекисного окйсления липидов, антиоксидантную защиту при эссенциальной гипертензии, а также у больных с симптоматической АГ при ИЗСД. Представляет большой интерес и выяснение возможное™ диетотерапии не только для снижения АД, но и с целью коррекции мембранных нарушений. Решение этого вопроса позволит обосновать новые подходы к диетической терапии больных с АГ различного генеза.