Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Эндокринные и мессенджерные системы при адаптации к условиям высокогорья

https://doi.org/10.14341/probl11447

Полный текст:

Аннотация

Снижение активности гормональной системы во второй фазе адаптации к условиям высокогорья (3200 м) является переходом на новую ступень регуляции, обусловленную из­менением чувствительности клеток-мишеней. Эта чувствительность определяется динамическим балансом актив­ности двух основных систем вторичных мессенджеров фосфоинозитидной и аденилатциклазной. С целью выясне­ния характера взаимодействия эндокринных каскадов и мессенджерных систем выполнено исследование, включав­шее две серии экспериментов. В первой серии выясняли характер взаимодействия гормонов и вторичных мессендже­ров при адаптации к высокогорью. Во второй серии иссле­довали фосфоинозитидный ответ при экзогенном введении норадреналина. Экспериментальные данные представлены как средние первичные значения ± стандартные отклоне­ния. Продемонстрированы две фазы активности гормо­нальной системы: возбуждение гипоталамо-гипофизарного каскада и усиленная продукция глюкокортикоидов и кате­холаминов в раннем периоде адаптации, возврат активно­сти гормональной системы к исходному уровню к 14-м сут­кам адаптации. К этому сроку перестройки в фосфоино­зитидной мессенджерной системе заключались в повыше­нии доли полифосфоинозитидов (poly-PI) в общей мембран­ной фракции инозитолсодержащих фосфолипидов, причем у адреналэктомированных животных - в большей степени. Указанные события ведут к возникновению новых коорди­национных отношений между гормонами и системами вторичных мессенджеров. Сделан вывод об участии фосфоино­зитидной мессенджерной системы в формировании защит­ных механизмов, снижающих деструктивные эффекты избыточного количества норадреналина.

Для цитирования:


Вишневский А.А., Закиров Д.3., Яковлев В.М., Жолдубаева Л.Ы., Захаров Г.А. Эндокринные и мессенджерные системы при адаптации к условиям высокогорья. Проблемы Эндокринологии. 2003;49(1):53-56. https://doi.org/10.14341/probl11447

For citation:


Vishnevsky A.A., Zakirov D.Z., Yakovlev V.M., Zholdubayeva L.Y., Zakharov G.A. Endocrine and messenger systems during adaptation to high-altitude conditions. Problems of Endocrinology. 2003;49(1):53-56. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11447

При действии на клетку-мишень гормональных и нейроме­диаторных стимулов наблюдается активация либо ингибирова­ние всех клеточных процессов - от энергетических до деления и дифференцировки [5, 8]. Основой механизмов сопряжения во многих случаях являются низкомолекулярные вторичные мес­сенджеры, образование которых индуцируется в клетке при воз­действии внешних, т. е. гормональных, стимулов [11].

Нейроэндокринные механизмы активно участвуют в адап­тации организма к физическим факторам гор - высотной ги­поксии и холоду [2, 8]. При этом в динамике адаптационного процесса можно выделить две фазы изменения уровня гормонов в организме. В начальном периоде адаптации происходит акти­вация гормональной системы, которая сопровождается повы­шением количества вырабатываемых гормонов. По достижении адаптации наступает вторая фаза, которая характеризуется сни­жением активности гормональной системы до исходного и даже более низкого уровня. Это снижение не связано с истощением желез внутренней секреции, так как при действии другого адап­тирующего фактора их активность вновь возрастает [8].

Причина такого возврата к исходному уровню остается не­выясненной. Вероятно, это изменение активности связано с со­ответствующей перестройкой чувствительности клеток-мише­ней, что в случае повышения их чувствительности должно за­кономерно вести к возврату активности гормональной системы к исходному уровню. При этом необходимо иметь в виду, что чувствительность клеток-мишеней определяется динамическим балансом активностей двух основных систем вторичных мес­сенджеров - фосфоинозитидной и аденилатциклазной [9]. Вот почему наблюдаемое в позднем периоде адаптации снижение активности гормональной системы - это не возврат к старым координационным отношениям между гормонами и клетками- мишенями, а своеобразный переход на новую ступень регуля­ции, обусловленную соответствующими перестройкам в систе­мах вторичных мессенджеров. С целью проверки этих логиче­ских построений была выполнена настоящая работа.

Материалы и методы

Первая серия экспериментов была посвящена выяснению характера взаимодействия гормонов и вторичных мессенджеров при адаптации к условиям высокогорья. Крысы находились го­рах (3200 м) в течение 30 дней. Для провокации нарушений гор­мональных элементов резистентности животных одной группы предварительно адреналэктомировали путем удаления правого надпочечника [10]. Во второй серии опытов исследовали фос­фоинозитидный ответ при экзогенном введении норадрена­лина.

В плазме крови крыс определяли содержание адреналина и норадреналина с помощью флюорометрического метода на спектрофлюориметре "Хитачи" MPF-4. В качестве стандартов использованы препараты фирмы "Реанал" (Венгрия). Уровни адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортикостерона и ти­роксина - радиоиммунологическим методом [2].

Фосфоинозитиды - фосфатидилинозитол (PI); фосфатиди- линозитол-4-фосфат (PIP) и фосфатидилинозитол-4,5-дифос- фат (Р1Р2) выделяли из полушарий мозга крыс и разделяли ме­тодом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках Silu- fol UV-254 (Чехия). Идентифицировали фракции с помощью стандартных свидетелей "Sigma" (США). Количественное опре­деление проводили по содержанию инозитидного фосфора (в микрограммах фосфора на 1 г ткани) [3]. Циклический адено­зинмонофосфат (сАМР) в гомогенате мозга определяли после осаждения белков 6% трихлоруксусной кислотой с применени­ем ТСХ и идентификации радиоиммунологическими наборами "Institute for research, production and applications" (Чехия) [6]. Продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активность ферментов антиоксидантной защиты определяли по общепри­нятым методикам [3]. Данные для конкретных эксперименталь­ных точек в каждом независимом определении проводили в 5-кратной повторности. Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью критерия t Стьюдента. Эксперимен­тальные данные представлены как М ± т.

Результаты и их обсуждение

Наиболее важными физиологическими механизмами адап­тации к физическим факторам гор, как известно, являются воз­буждение гипоталамо-гипофизарной системы и усиленная про­дукция глюкокортикоидов и катехоламинов [8]. Полученные результаты продемонстрировали подтверждение этой модели: в течение первых 3 сут адаптации к высокогорью в плазме крови крыс уровни кортикостерона и адреналина повышались в 2,6- 2,9 раза (рис. 1), содержание норадреналина повысилось на 7-е сутки. Отмечено достоверное увеличение концентрации АКТГ на 3-и сутки (р < 0,02).

Помимо указанных эндокринных каскадов, физические факторы гор в ранние сроки (до 3 сут) вызывали выраженный секреторный ответ щитовидной железы. Содержание тироксина в этот период превышало контрольный уровень в 1,3-1,5 раза.

Гормональный ответ адреналэктомированных крыс был од­нотипным с реакциями интактных животных, однако уступал последним по амплитуде на 22-29% (р < 0,05). У животных этой группы в отличие от интактных крыс на 7-е сутки наблю­далось компенсаторное увеличение массы оставшегося надпо­чечника с 12,2 ± 0,4 до 18,3 ± 0,8 мг.

Поскольку важнейшие эффекты гормонов и катехоламинов опосредуются системами вторичных мессенджеров, на следую­щем этапе реализация гормонального сигнала в клетке начина­ется образование сАМР и инозитолфосфатов [9, 11]. При этом не обнаружено пропорциональной зависимости образования сАМР от концентрации агониста. В течение исследуемого пе­риода содержание сАМР в полушариях мозга колебалось от 107 до 122%. Вероятно, обратные связи в системах вторичных мес-

Рис. 1. Уровень гормонов в плазме крови крыс при 30-днев­ной адаптации к условиям высокогорья (3200 м).

Рис. 2. Содержание полифосфоинозитидов в полушариях моз­га крыс при 14-дневном введении норадреналина.

По оси абсцисс - дни инъекций, по оси ординат - концентрация инозитидного фосфора (в мкг Р на 1 г ткани мозга). Суммарная доза 35 мг/кг. Заштрихованные столбики - PIP, столбики без штриховки - Р1Р2. Одна звездочка - р < 0,05, две - р < 0,02 по сравнению с контролем.

По оси абсцисс - срок адаптации, дни; по оси ординат - содержание гормонов (в % от контроля). 1 - кортикостерон, 2 - адреналин, 3 - норадреналин, 4 - АКТГ.

сенджеров приводят к тому, что аденилатциклазный каскад стремится вернуться к начальному стационарному состоянию при отклонениях от него, возможны также временные переходы на новые устойчивые уровни [9]. Исходя из этих соображений, говорить о дозозависимом эффекте здесь следует с большей ос­торожностью (если вообще следует).

Перестройки в фосфоинозитидной мессенджерной системе заключались в повышении доли полифосфоинозитидов (poly- PI) PIP и Р1Р2 в общей мембранной фракции инозитолсодержа­щих фосфолипидов, причем у адреналэктомированных живот­ных - в несколько большей степени (см. таблицу). Сдвиг от PI к poly-PI развивался во времени и достигал максимума к 14-м гуткам, когда активность эндокринных систем снижалась и на­ступала вторая фаза в динамике адаптационного процесса. Из­вестно, что именно poly-PI являются основными источниками вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолфос­фатов [12]. Это значит, что повышение чувствительности мем­бран в процессе адаптации может обеспечиваться за счет воз­никновения других количественных соотношений между PI и poly-PI. Кроме того, не исключается возможность адаптивных перестроек на рецепторном уровне [9]. Синергические процес­сы в этих звеньях передачи гормонального сигнала способны изменить масштаб чувствительности клеток-мишеней. Следова­тельно, указанные события ведут к переходу на новую ступень регуляции, обусловленную изменением характера взаимодейст­вия между эндокринными и мессенджерными системами.

Что произойдет на участке сопряжения эндокринных сиг­налов, если гормональная активность будет не снижаться, а на­растать? Для ответа на этот вопрос применили модель с поддер­жанием высокого уровня норадреналина путем инъекций в воз­растающих дозах. Препарат вводили в течение 14 дней (общая

Содержание полифосфоинозитидов (в мкг Р на 1 г ткани мозга) в полушариях мозга интактных и адреналэктомированных крыс (л = 5) при 30-днсвной адаптации к условиям высокогорья (3200 м)

Срок адап- тации,дни

Интактные животные

Адреналэктомированные животные

PIP

Р1Р2

PIP

Р1Р2

Контроль

9,4 ± 1,8

21,3 ± 2,6

9,6 ± 2,2

20,2 ± 1,7

1

9,1 ± 2,0

21,2 ± 2,7

9,2 ± 1,6

24,4 ± 2,5

7

9,3 ± 1,5

23,8 ± 2,6

13,5 ± 2,1*

22,1 ± 2,2

14

9,8 ± 1,5

23,0 ± 2,2

10,2 ± 2,2

26,7 ± 2,7*

30

10,5 ± 1,3

23,7 ± 2,0

10,5 ± 1,7

24,0 ± 2,3

Примечание. Звездочка - р < 0,05.

доза 35 мг/кг). К концу этого периода содержание норадрена­лина в крови повышалось в 4-6 раз.

Как и следовало ожидать [1, 4], эффект подобных нагрузок норадреналином выразился в инициации свободнорадикальных процессов и в повреждении миокарда. После 7 дней введения отмечались полнокровие и спазм сосудов, отек стромы, наблю­дали очаги гипертрофированных кардиомиоцитов с частичной ишемией и некрозом. Содержание продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов и оснований Шиффа повысилось на 36-55% (р < 0,02). Однако к 14-м суткам, несмотря на продолжение вве­дения препарата в возрастающих дозах, отмечены нормализа­ция уровня продуктов ПОЛ и усиление активности ферментов антиоксидантной защиты, особенно супероксиддисмутазы - на 25-32% (р < 0,02).

Высокий уровень норадреналина в крови привел к сниже­нию содержания мембранного PIР2 на 3-и сутки с 21,8 ± 2,4 мкг Р на 1 г ткани мозга (в контроле) до 16,8 ± 2,0 мкг Р/г (р < 0,02). Эта динамика сохранялась до конца эксперимента (рис. 2). Уро­вень PIP существенно не изменялся.

Наблюдавшаяся для свободнорадикальных процессов тен­денция к восстановлению исходной интенсивности свидетель­ствовала о включении защитных систем, причем динамика со­держания poly-PI наводила на мысль об участии фосфоинози­тидов в формировании этих лимитирующих механизмов, сни­жающих деструктивные эффекты повреждающего агента - но­радреналина. При этом, кроме функциональной регуляции в виде активации ферментов антиоксидантной защиты [1], отри­цательное действие фактора, несмотря на его нарастание, могло блокироваться на участке проведения сигнала в клетку за счет снижения доли poly-PI.

Пока еще не отдифференцированы пороговые диапазоны концентраций гормонов и нейромедиаторов, при которых про­исходит адаптивное повышение или снижени содержания poly- PI, изменяющее чувствительность клеточных мембран. В то же время ясно, что фосфоинозитидная мессенджерная система мо­жет функционировать в различных "режимах". Находясь в од­ном из них, система обеспечивает определенную ступень регу­ляции, адекватную силе гормонального сигнала. Если этот сиг­нал становится больше некоторой пороговой величины, то в системе (очевидно, благодаря механизмам обратной связи) фор­мируется новый стационарный уровень, изменяющий чувстви­тельность клеточных мембран.

Выводы

  1. Снижение активности эндокринных каскадов во второй фазе адаптации к высокогорью сопровождается увеличением доли полифосфоинозитидов в мембранах, что определяет воз­никновение новых координационных отношений между гормо­нами и вторичными мессенджерами.
  2. Деструктивные эффекты норадреналина при его введении в возрастающих дозах могут снижаться в результате активации ферментов антиоксидантной защиты и блокады сигналов в клетку, обусловленной снижением содержания фосфатидил и- нозитол-4,5-дифосфата.

Список литературы

1. Бобырева Л. Е. // Пробл. эндокринол. - 1996. - № 6. - С. 14-20.

2. Закиров Д. 3. Физиологические механизмы формирования функциональных взаимоотношений эндокринных комплексов в условиях высокогорья: Дис. ... д-ра мед. наук. - Бишкек, 1996.

3. Карагезян К. Г., Секоян Э. С., Карагян А. Г. и др. // Биохимия. - 1998. - Т. 63, вып. 10. - С. 1439-1447.

4. Меерсон Ф. 3., Копылов Ю. И. // Вопр. мед. химии. - 1993. - Т. 39, № 3. - С. 6-13.

5. Панков Ю. А. // Биохимия. - 1998. - Т. 63, вып. 12. - С. 1600-1616.

6. Пушкарев В. М., Тронько Н. О., Микота А. С. //Там же. - 1989. - Т. 54, вып. 2. - С. 323-327.

7. Старкова Н. Т., Давыдов А. Л., Королева А. В. // Пробл. эндокринол. - 1998. - № 2. - С. 7-9.

8. Султанов Ф. Ф., Соболев В. И. Гормональные механизмы температурной адаптации. - Ашхабад, 1991.

9. Талако С. А. // Биохимия. - 1993. - Т. 58, вып. 1. - С. 81-97.

10. Фадеев В. В., Бузиатвили И. И., Дедов И. И. // Пробл. эндокринол. - 1998. - № 6. - С. 22-26.

11. Menniti Е. S., Oliver Н. G., Putney J. W. et al. // Trends Bio- chem. Sci. - 1993. - Vol. 18, N 2. - P. 53-56.

12. Rebecchi M., Peterson A., McLaighlin S. // Biochemistry. - 1992. - Vol. 31, N 51. - P. 12742-12747.


Об авторах

А. А. Вишневский

Институт физиологии и экспериментальной патологии высокогорья Национальной академии наук


Россия


Д. 3. Закиров

Институт физиологии и экспериментальной патологии высокогорья Национальной академии наук


Россия


В. М. Яковлев

Институт физиологии и экспериментальной патологии высокогорья Национальной академии наук




Л. Ы. Жолдубаева

Институт физиологии и экспериментальной патологии высокогорья Национальной академии наук


Россия


Г. А. Захаров

Институт физиологии и экспериментальной патологии высокогорья Национальной академии наук


Россия


Для цитирования:


Вишневский А.А., Закиров Д.3., Яковлев В.М., Жолдубаева Л.Ы., Захаров Г.А. Эндокринные и мессенджерные системы при адаптации к условиям высокогорья. Проблемы Эндокринологии. 2003;49(1):53-56. https://doi.org/10.14341/probl11447

For citation:


Vishnevsky A.A., Zakirov D.Z., Yakovlev V.M., Zholdubayeva L.Y., Zakharov G.A. Endocrine and messenger systems during adaptation to high-altitude conditions. Problems of Endocrinology. 2003;49(1):53-56. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11447

Просмотров: 129


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)