Оценка метаболических и гормональных сдвигов у больных в группах риска по сахарному диабету

Известно, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) и гипертоническая болезнь (ГБ) являются факторами риска в отношении сахарного диабета (СД) [1, 2, 6, 7]. Однако метаболические и гормональные сдвиги, формирующиеся у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе, но со значительно увеличенным риском развития СД, т.е. с потенциальными нарушениями толерантности к глюкозе (ВОЗ, 1985), изучены недостаточно, несмотря на очевидную актуальность этого вопроса. Требуется уточнение состояния системы гемостаза, липидного обмена при доклинических на

рушениях углеводного обмена у больных ИБС и ГБ, особенностей секреции инсулина и контринсулярных гормонов, чему и посвящена настоящая работа. Безусловно, раннее выявление патологических изменений поможет предотвратить манифестирование СД, возникновение его осложнений, прогрессирование атерогенеза.

Материалы и методы

Проведено углубленное общеклиническое обследование 74 больных ИБС и ГБ (60 мужчин, 14 женщин) в возрасте 41-

67 лет, из них у 39 человек (1-я группа) выявлен повышенный уровень гликированных белков - гликированного гемоглобина (гли-НЬ), а именно, его фракции НЬА1_С и п^^ро- ванного альбумина (гли-Ал); у 35 человек (2-я группа) содержание глюарованных белков было в норме. Гли-НЬ и гли-Ал определяли колориметрическим методом. Оценивали следующие параметры лииицограммы сыворотки крови: общие липиды, триглицериды, общий, а и р-холестерин, пробу Бурштейна, р и пре-р-лиионротеиды, пре-р-холестерин, коэффициент атерогенностн. В сравниваемых группах исследовали спонтанную агрегацию тромбоцитов, состояние системы гемостаза: коагуляционный потенциал “внутреннего каскада” оценивали по показателям активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), тромбинового времени (ТВ), аутокоагуляционного теста (АКТ), уровню фибриногена крови; активность “внешнего каскада” - с помощью протромбинового времени. О внутренней активации фибринолиза судили по Хагеманзависимому лизису (ХЗФ), о внешней - по плазменному лизису, индуцированному стрептазой (ПЛИС). Вязкость крови измеряли вискозиметром, средний диаметр эритроцитов - методом прямой микрометрии. Больным проводили оральный тест толерантности к глюкозе (О'ГГГ) с нагрузкой 75 г глюкозы, пируватиый тест толерантности к глюкозе (ПТТГ), исследовали суточную и порционную пируватурию [5]. Определяли в сыворотке крови содержание инсулина, кортизола, трийодтиронина (Т₃), тироксина (Т₄) радиоиммуно.логичсским методом с использованием тест-наборов производства Белоруссии. Уровень ипсулине- мии оценивали натощак, через 45 и 120 мин после внутривенной нагрузки 50 мл 40% глюкозы, что отражает инсулин- секреторную функцию поджелудочной железы и степень нарушения углеводного обмена [4]. При проведении этой пробы подъем инсулинемии наблюдается у здоровых .лиц на 30-45-й минуте исследования с последующей нормализацией концентрации гормона через 120 мин. Эта проба проводится тогда, когда необходимо оценить чувствительность р-клеток к глюкозе непосредственно, без учета других факторов, участвующих в модуляции секреции инсулина в ответ на глюкозу [4]. Для проверки состояния углеводного обмена на этапе скрининга при выявлении наиболее угрожаемой по развитию СД патологии изучали уровень гли-НЬ (фракции НЬА]_С) у 615 человек с различными острыми и хроническими заболеваниями. в том числе у 24 практически здоровых.

Результаты и их обсуждение

Известно, что уровень гли-НЬ наиболее объективно отражает возможные нарушения углеводного обмена, в том числе скрытые [1-3]. В табл. 1 представлены результаты исследования НЬА_и в крови в группах риска.

Из табл. 1 видно, что риск развития СД оказался наибольшим у больных ИБС и ГБ, что и побудило нас углубленно изучать у них возможные метаболические и гормональные сдвиги при доклинических нарушениях углеводного обмена. Результаты определения гли-НЬ и гли-Ал у больных в сравниваемых группах показаны на рис. 1. Все больные имели нормальный уровень гликемии натощак (4,70 ± 0,13 и 4,34 ± 0,12 ммоль/л; р > 0,05) и стойкую аглюкозурию. Важно определение одновременно двух гли-белков, так как последние отражают состояние углеводного обмена за разное время: гли-НЬ — за последние 3 мес, гли-Ал - за 2-3 нед. В 98% случаев при повышенном уровне гли-Ал также был повышен уровень гли-НЬ. Коэффициент корреляции между ними составил +0,39 (р < 0,05).

ОТТГ был проведен у 54 больных (у 28 из 1-й группы и у 26 из 2-й). В среднем показатели гликемии натощак и через 2 ч после нагрузки глюкозой не превышали норм, рекомендованных ВОЗ (1981): в 1-й группе они составили соответственно 4,40 ± 0,17 и 5,25 ± 0,27 ммоль/л, во 2-й

Таблиц а 1

Содержание HbAj_c у 165 обследованных лиц при скрининге

Больные:

группе - 4,41 ± 0,14 и 5,01 ± 0,34 ммоль/л (при норме натощак 3,5-5,5 ммоль/л, через 2 ч менее 7,8 ммоль/л). Однако мы рааценили как пааоло- гический ход кривых у 9 человек из 1-й группы и у 4 человек из 2-й группы (всего у 13 человек), поскольку у 6 из них кривые оставались плоскими, что указывало либо на гиперинсулинизм, либо на повышение чувствительности к инсулину (гликемия натощак 4,66 ± 0,32 ммоль/л, через 1 ч 4,52 ± 0,47 ммоль/л, через 2 ч 5,66 ± 0,41 ммоль/л), у 1 блльалго зарегистрирована гипогликемия (4,73-5,22-2,61 ммоль/л), у 6 наблюдался рост уровня глюкозы в ходе теста (натощак 4,16 ± ± 0,24 ммоль/л, через 1 ч 6,96 ± 1,12 ммоль/л, через 2 ч 7,42 ± 0,61 ммоль/л). Проспективное наблюдение за больными глказтьл, что через 13 года у 5 человек развился манифестный СД.

Состояние пируватного обмена изучено у 39 больных ИБС и ГБ. Нормальный уровень (90124 мкмоль/л) пируватемии натощак был у 5 человек, у остальных он был повышен (241,69 ± ± 24,8 мкмоль/л, в контроле — 108,2 ± 0,9 мкмоль/л; р < 0,001). Через 1 ч после нагрузки глюкозой содержание пирувата возросло (316,16 ± 22,7 мкмоль/л, в группе здоровых 162,7 ± 1,38 мкмоль/л; р < < 0,001). Через 2 ч после нагрузки сохранялась высокая пируватемия (284,5 ±2^S>,3 мкмоль/л, в контроле 109,2 ± 1,17 мкмоль/л; р < 0,001). Уровень пируватемии в ходе всего теста был особенно высоким у больных 1-й группы (рис. 2). Суточная пируватурия значительно превышала

Гли-НВ (НВЯ_1с)      Гли -Ял

°/о                         ммоль/л

Рис. 1. Уровень гли-НЬ и гли-Ал у больных ИСБ и ГБ в 1-й и во 2-й группах.

1 + 2 —у больных обеих групп, 1 - 1-я группа, 2 - 2-я группа. N - норма. ПВК - пировиноградная кислота.

Рис. 2. Пируватный тест у больных ИБС и ГБ.

норму (12,0-18,6 мг), ее средний уровень составил 26,27 ± 3,0 мг (в контроле 15,4 ± 0,05 мг; р < 0,05). Порционная пируватурия у всех больных также превышала верхние границы нормы. Амплитуды колебаний утренней, дневной, вечерней, ночной пируватурии были высокими. Все это свидетельствует о нарушении циркадного ритма интеграции гликолиза и глюконеогенеза (патология цикла Кори). Выявлена положительная корреляция между пируватемией натощак и содержанием- гли-Ал (р = +0,32; р < 0,05), что свидетельствует

Таблица 2

Липидный спектр сыворотки крови у обследованных больных

о связи патологии пируватного обмена с процессами гликирования.

Таким образом, у больных ИБС и ГБ нарушены все три фазы обмена пирувата: 1) дефицит инсулина вызывает повышение уровня пирувата натощак; 2) нарушение пируватдегидрогеназной системы митохондрий вызывает повышение уровня пирувата в печеночную фазу регуляции углеводного обмена; 3) нарушение выделения или действия на уровне рецепторного аппарата инсулина является причиной гиперпируватсмии в период преобладания действия инсулина (период сытости). Следует учесть, что пируватдегид- рогеназная система также регулируется инсулином [5].

Нс выявлено значительных различий в содержании липидных фракций в сравниваемых группах (табл. 2), существенное повышение содержания атерогенных липидов наблюдалось у больных обеих групп. IV тип дислипидемии встречался чаще (52%) в 1-й группе (во 2-й группе - 44%). Положительная корреляция между уровнем гли- НЬ и содержанием липопротеидов обнаружена у больных 1-й группы. По-видимому, скрытые нарушения углеводного обмена ускоряют атерогс- нез.

В табл. 3 представлены результаты исследования коагулограммы у больных ИБС и ГБ. Спонтанная агрегация тромбоцитов у больных значительно превышала норму, особенно у пациентов 1-й группы. Существенно увеличена вязкость крови у больных 1-й группы, т.е. уже при скрытых нарушениях углеводного обмена отмечено формирование синдрома гипервязкости, характерного для СД [2, 3]. Обнаружена положительная корреляция показателей гемокоагуляции с уровнем гли-белков. Важное значение в изменении реологических свойств крови отводят изменениям эритроцитов. У больных ИБС и ГБ средний диаметр эритроцитов составил 7,44 ± 0,05 мкм (у 40), что не выходит за пределы нормы, однако у 35% больных средний диаметр клеток был более 7,5 мкм. Найдена положительная корреляция между уровнем гли-НЬ и средним диаметром эритроцитов (р = +0,38; р < 0,05), что свидетельствует о нарушении функциональной способности эритроцитов уже на этапе скрытых нарушений углеводного обмена.

Таблица 3

Показатели коагулограммы у ■ обследованных больных ИБС и ГБ и корреляционная связь с уровнем гли-белков

П риме ч а ние. Нормальные величины получены при обследовании кошрольной группы (доноры, и = 30). Звездочка — р < 0,05.

При проведении глюкозоинсулинового теста установлено, что средний уровень инсулина крови (118,02 ± 20,22 пкмоль/л) натощак не выходил за границы нормы (19,23-160,25 пкмоль/л). Спустя 45 мин после нагрузки глюкозой выделение инсулина оказалось значительно сниженным по сравнению с нормой (в целом 209,2 ± ± 24,2 пкмоль/л; р < 0,05; в 1-й группе - 196,7 ± ± 21,2 пкмоль/л, во 2-й группе - 223,4 ± ± 42,6 пкмоль/л). Через 120 мин сохранялось сниженное выделение инсулина (в целом 91,4 ± ± 14,7 пкмоль/л, в 1-й группе — 75,2 ± 8,9 пкмоль/л, во 2-й группе — 109,7 ± 25,9 пкмоль/л, при норме 166,0 ± 9,0 пкмоль/л; р < 0,05). Как видно, в группе лиц с более высоким уровнем гли-белков секреция инсулина была ниже.

Состояние секреции контринсулярных гормонов на стадии скрытых нарушений углеводного обмена освещено в литературе недостаточно. У обследованных нами больных как в 1-й, так и во 2-й группе выявлена гиперкортизолемия (746,3 ± 49,7 нмоль/л (л = 29), в группе здоровых 358,23 ± 9,8 ммоль/л; р < 0,001). Возможно, в генезе ги- перкортизолемии имеет значение индуцированный гипоксией метаболический стресс. Обнаружено снижение уровня Т₃ в сыворотке крови у обследованных больных 1,46 ± 0,07 нмоль/л (л = 29) при норме 1,92 ± 0,1 нмоль/л; р < 0,05. Особенно выраженное угнетение выделения Т₃ выявлено в 1-й группе (1,42 ± 0,1 нмоль/л, п = 14) по сравнению с показателями во 2-й группе (1,49 ± 0,09 нмоль/л, п = 15; р > 0,05). Уровень 7) был соответственно 112,57 ± 7,24 и 131,73 ± 7,7 нмоль/л (р > 0,05) при норме 131,65 ± 3,53 нмоль/л. Обнаружена положительная корреляция Т₃ уровня и f₄ с уровнем гли-НЬ (р = +0,44; р < 0,05) и гли-Ал (р = +0,86; р < 0,05). Дефицит гормонов щитовидной железы тормозит гликогенез в печени, вызывает снижение секреции инсулина, замедление скорости утилизации и рециклирования глюкозы в цикле Кори и глюкозоаланино- вом цикле, уменьшение активности футильных циклов.

Таким образом, угнетение секреции инсулина после нагрузки глюкозой при нормальном исходном уровне инсулинемии, снижение выделения 7), гиперкортизолемия являются важными патогенетическими звеньями возникновения механизма глюкозотоксичности у больных ИБС и ГБ на фоне нормогликемии. Учитывая, что у больных ИБС и ГБ при целенаправленном обследовании при нормогликемии, стойкой аглюкозу- рии, отсутствии субъективных признаков СД часто выявляется повышенный уровень гли-белков крови, неадекватный ход гликемической кривой, нарушение пируватного обмена, можно говорить о том, что при данной патологии высок риск манифестирования СД. Накопление гли-НЬ приводит к гипоксии из-за его повышенного сродства к кислороду в свою очередь гипоксический стресс вызывает гиперкортизолемию, реактивное сужение капилляров, что нарушает микроциркуляцию. Можно предположить, что у больных ИБС и ГБ формируется своеобразный Х-синдром |8], в который наряду с инсулярными нарушениями входят нарушения липидного обмена и гипертензия.

Выводы

• Использование различных методик оценки состояния углеводного обмена у больных, страдающих ИБС и ГБ, позволяет констатировать, что риск заболеваемости СД у лиц с данной патологией значительно превышает таковой в сравнении с общей популяцией.
• Нарушения углеводного обмена при ИБС и ГБ в первую очередь проявляются повышением уровня гли-белков крови и нарушением пируватного обмена.
• Гликирование белков крови у больных ИБС и ГБ способствует увеличению вязкости крови, спонтанной агрегации тромбоцитов, снижению фибринолиза и сопровождается параллельным увеличением концентрации липидов сыворотки крови.
• У больных ИБС и ГБ нарушена секреция инсулина после нагрузки глюкозой, снижена функция щитовидной железы с дефицитом выделения Т₃, имеется гиперсекреция кортизола; гормональная дисфункция способствует формированию механизма глюкозотоксичности при сохранении базальной нормогликемии и отсутствии клинических проявлений нарушенной глюкозо- толерантности.
• Больным, страдающим ИБС и ГБ, для профилактики манифестирования СД целесообразно предусмотреть ограничение в диете легкоусвояемых углеводов, рекомендовать замену диабетогенных препаратов (тиазидных мочегонных, производных раувольфии) препаратами, нс ухудшающими углеводный обмен.