Синдром Гетчинсона-Гилфорда (прогерия)

Синдром Гетчинсона-Гилфорда (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome), или прогерия (сенильный папизм) — исключительно редкое генетическое заболевание детей с клиническими чертами преждевременного старения.

Впервые этот синдром был описан двумя английскими врачами - хирургом, офтальмологом и дерматологом J. Hutchinson (1828-1913) в 1886 г. и Н. Gilford (1861-1941) в 1897 г. Термин “прогерия" к этому синдрому впервые применил Gilford в 1904 г.

Частота заболевания составляет 1 на 8 млн новорожденных (De Busk. 1972). К настоящему времени в мировой литературе описано около 70 пациентов с этим синдромом.

Этнология прогерии неясна.

Генетическая модель наследования неизвестна в связи с крайней редкостью встречаемости синдрома и отсутствием потомства у бальных. Однако исследования зарубежных ученых [2-4, 7] позволяют говорить о спорадической доминантной мутации как генетической основе данного синдрома. Отмечается влияние возраста отца как возможной причины новых мутаций. Так, средний возраст отцов составляет 35-37 лет.

Аутосомно-рецессивный тип наследования синдрома также обсуждается в литературе [7, 8, И]. Этот тип наследования был впервые предположен Gabr и соавт. в 1960 г. при описании двух моиозиготных сестер, а впервые сообщил о семейном случае прогерии Paterson в 1922 г., хотя описание двух больных братьев было неполным и без фотографий.

Клиническая картина прогерии представлена симптомами прогрессирующего преждевременного старения.

Дети рождаются нормальными, но к 1-му году жизни наблюдается выраженная задержка роста и массы тела. Конечный рост в среднем достигает 100 см. В первые годы жизни развивается тотальная алопеция. Кожа топкая, лоснящаяся, сухая, тугонатянутая (па кистях и стопах, наоборот, морщинистая). В нижней части живота и бедрах кожные изменения напоминают склеродермию. С возрастом появляются коричневые пигментные пятна. Потовые и сальные железы атрофируются.

Подкожный жировой слой полностью отсутствует, за исключением лобковой области. На черепе выражена подкожная венозная сеть. Нощи дистрофичные, влоть до аплазии. Зубы прорезываются с задержкой, аномально расположены, с ранним разрушением как молочных, так и постоянных зубов.

Характерен вид лица: с экзофтальмом, гонким клювовидным носом, большим мозговым и малым лицевым черепом. Голос тонкий.

Скелетные аномалии включают резорбцию ключицы с замещением фиброзной тканью, резорбцию конечных фаланг кистей (акроостеолиз), истончение длинных трубчатых костей и ребер, тугоподвижность сутавов пальцев, увеличение локтевых и коленных суставов. Часты асептические некрозы головки бедренной кости и вывих тазобедренного сустава.

Пубертат обычно не наступает, наружные гениталии ги- поплазированы.

Интеллект средний или выше среднего.

Для данного синдрома характерны распространенный атеросклероз с поражением коронарных и мезентериальных сосудов, аорты, сосудов головного мозга, с гиперлипидемией. Следует отметить, что заболевания, характерные для нормального процесса старения (катаракта, опухоли, сахарный диабет), встречаются при прогерии крайне редко.

Прогноз для жизни неблагоприятный: продолжительность жизни колеблется от 7 до 28 лет, в среднем составляя 12-13,5 года [1, 4, 5, 7, 10]. Основные причины летальных исходов - острый инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, инсульты. На аутопсии выявляются распространенный атеросклероз, гипоплазия гонад, иногда гипоплазия надпочечников и значительная гиперплазия тимуса, истончение коркового слоя костей.

Прогерия как модель преждевременного старения изучается в разных аспектах: метаболическом, гормональном, гистологическом, иммунологическом, молекулярном.

Гормональные исследования у детей [4] выявляют нормальную ночную секрецию соматотропного гормона гипофиза, но крайне низкий уровень инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в плазме крови. Это позволяет предполагать наличие у данных больных бионеактивпого пула СТГ в крови, либо периферическую резистентность к эндогенному СТГ. либо выраженный дефицит питания. Трехмесячный период высококалорийного питания не увеличивает уровень ИФР-1 в крови, но ускоряет линейный рост.

Прогерия считается состоянием, связанным с ннсулиноре- зистентностыо умеренной степени. В 1983 г.[9] впервые была описана девочка, у которой в 2-легнсм возрасте уровень инсулина в крови натощак составлял 20-40 мкг/дл. В 4 года через 3 мес после удаления кисты яичника развилась гипергликемия натощак (до 250 мкг/дл) с высоким уровнем инсулина (более 2200 мкЕД/мл) и С-пептида (32,4 нг/мл) в крови. Уровень гемоглобина А₁ достигал 10%. Связывание инсулина с рецепторами эритроциов было в пределах нормальных значений.

Иммунологический аспект в патогенезе прогерии впервые был выдвинут Walford в 1970 г. В 1973-1976 г. Singal и Goldstein выявили отсутствие либо резкое снижение экспрессии HLA культурой фибробластов кожи у детей с прогерией. Вместе с тем другие исследователи, анализируя экспрессию HLA у детей с прогерией и их здоровых родственников [2], нс выявили ни количественного, ни качественного дефицита в экспрессии HLA в фибробластах кожи. Различие в частоте встречаемости ряда HLA-антнгенов у больных прогерией и здоровых людей не дает право в настоящее время говорить о специфической ассоциации HLA и прогерии в связи с малым числом исследуемого материала.

Цитогенетический анализ выявил инвертированную вставку хромосомы 1 в 70% клеток биоптата кожи у 8-летиего мальчика с прогерией. Это первая описанная аномалия в изучаемой группе из 10 детей [4].

Биохимическими исследованиями показано, что одним из биомаркеров старения является мочевая экскреция гиалуроновой кислоты. В норме у детей и подростков содержание ее составляет менее 1% от уровня общих гликозаминогликанов и увеличивается с возрастом до 5-6%. У детей с прогерией выявлено значительное повышение (до 10-20%) экскреции гиалуроновой кислоты с мочой по сравнению со здоровыми людьми [4]. Данное повышение не наблюдается ни при одном генетическом заболевании, кроме синдрома Вернера, или “прогерии взрослых” [4]. Считается, что гиалуроновая кислота является ключевым фактором антиангиогенеза в процессе созревания и старения.

Изучение культуры фибробластов кожи от пациентов с прогерией выявляет значительное снижение клеточного роста вследствие подавления митотической активности. С другой стороны, отмечается нормальное распределение типов коллагена в коже, характерное для детей, а именно, преобладание коллагена 3-го типа над коллагеном 1-го типа [8].

Имеются данные, что в основе прогерии лежит дефицит метаболизма витамина Е [7].

Ряд исследователей связывают прогерию с генетически обусловленной ошибкой в синтезе внутриклеточных белков. Так, показано, что эритроциты больных детей содержат повышенную термолабильную фракцию ферментов: глюкозо-6- фосфатдегидрогепазу и б-фосфоглюконатдегидрогепазу |6]. Другие работы не подтверждают эту концепцию [3].

Данные олене или детей с прогерией крайне малочисленны.

Имеются сообщения об успешном использовании рекомбинантного гормона роста, в результате чего было достигнуто увеличение скорости роста [4].

Патогенетически оправданными считаются терапия витамином Е для восполнения его дефицита (Лугез и МШап, 15974) и усиленное белковое питание.

Значительный интерес представляет единственное в литературе сообщение об аортокоронарном шунтировании и транслюминальной ангиопластике у 14-летней девочки с прогерией [5]. В 7-летнем возрасте она перенесла 2 эпизода трапзиторпой правосторонней гемиплегии. Ангиография выявила полную окклюзию внутренней сонной артерии слева. Первые Приступы стенокардии появились у нее в 7-летнем возрасте, а в 11 лет девочка перенесла инфаркт миокарда. В 14 лет, на фоне' 20-30 эпизодов стенокардии в сутки, корона- роангио(рафия выявила 60-100% атеросклероз коронарных артерий. Через 2 нед после операции аортокоронарного шунтирования приступы стенокардии пообносились. При коро- пароаигиографии отмечалась 90% обструкция дистального анастомоза. В связи с этим у девочки произведена транслюминальная балонная катетеризация места стеноза, с положительным эффектом.

Приводим описание собственного клинического случая.

Боль пая Н., 3 лет 9 мес., поступила в детское отделение ЭНЦ РАМН с жалобами на отставание в росте и массе, сниженный аппетит, облысение, резкую головную боль.

Из анамнеза жизни: девочка от ,1.-й беременности, протекавшей с токсикозом первой половины, с угрозой выкидыша на 5-6-й неделе. Роды на 38-й неделе, в головном предлежании'. Закричала сразу, асфиксии не наблюдалось. Оценка состояния по шкале Апгар 8 баллов. Масса тела при рождении 3100 г, длина - 54 см. После рождения отмечалась кефалоге- матома обеих теменных областей. К груди приложена на 2-е сутки жизни, сосала активно. Из родильного дома выписана в срок.

Раннее развитие: держит голову с 1 мес жизни, сидит с 6 .мес жизни, ходит с 1 года 2 мес, зубы появились в 1 год 1 мес, говорит с 1,5 лет. Грудное вскармливание - до 1 года 8 мес.

Перенесенные заболевания: дисплазия тазобедренный суставов (в 1 мес жизни), двусторонний врожденный вывих бедер (диагностирован в 6 мес жизни), стоматит, легкая форма (в 3 года).

Аллергологический анамнез не отягощен.

Наследственность по низкорослости не отягощена. Мать 24 лет, рост 165 см, родственники. со стороны матери: бабушка - рост 157 см, дедушка - 180 см, тетя - 168 см. Отец 26 лет, рост 176 см; родственники со стороны отца: бабушка - рост 157 см, дедушка - 170 см. Отягощена наследственность по сахарному диабету II типа, который имеется у бабушки со стороны отца и у прабабушки со стороны матери. Отягощена наследственность по бронхиальной астме, тяжелая форма которой имеется у прадедушки, со стороны матери и у двоюродной прабабушки со стороны матери.

Анамнез заболевания: с 2-месячного возраста замечены уплотнение кожных покровов и подкожной жировой клетчатки, лоснящаяся кожа на бедрах, животе, ягодицах, цианоз носогубного треугольника. В 3-месячном возрасте диагностирована легкая форма склеродермии. При исследовании биоптата кожи выявлен гиперкератоз эпителия и умеренный склероз дермы. Консультирована дерматологом: диагноз склеродермии был снят, больше данных, свидетельствующих о склеродерме. Получала лечение преднизолоновой мазыо в течение 3 мес с умеренным эффектом - блеск и плотность кожных покровов уменьшились. В возрасте 1 года появилась венозная сеть на голове. Отмечалась гипотрофия П-Ш степени. Невропатолог диагностировал перинатальную энцефалопатию, компенсированную гидроцефалию. В 1 год 7 мес девочка была впервые консультирована эндокринологом: диагностирована задержка физического развития смешанного генеза. Масса тела 7800 г, костный возраст соответствовал паспортному. В 1 год 10 мес начали выпадать полосы на голове. В 1 год 11 мес впервые консультирована генетиком, поставлен диагноз: “Синдром Гетчинсона—Гилфорда”. Девочка была обследована в стационаре по месту жительства: рост 73 см, масса 7900 г. На ЭКГ: метаболические изменения миокарда

Больная Н.

желудочков, нагрузка на левый желудочек. Фонокардиография выявила систолический шум в четвертом межреберье у левого края грудины, не связанный с тонами, средней амплитуды, занимающий 1/3-2/3 систолы, веретенообразный по форме. В 3-летнем возрасте у ребенка появилась головная боль. При ультразвуковом иследовании печени обнаружено повышение эхогенности паренхимы по всему срезу за счет плотных мелких эхо-сигналов. На ЭКГ сохранялись гипоксические изменения в миокарде. На ФКГ патологический шум зарегистрирован не был. В биохимическом анализе крови отмечалось повышение уровня ACT до 48,5 Е/л. В 3-летнем возрасте девочка получала лечение тиреоидином (1 мес), ди- акарбом - 0,08 г/сут (3 курса по 5 дней), аспаркамом - 1 таблетка в сутки, ферментами (панкреатин, эссенциалс, карсил).

Данные обследования в ЭНЦ РАМН. Хронологический возраст 3,9 года. Рост 81,2 см. Коэффициент стандартного отклонения (SDS роста) - 4,35. Масса тела 9,5 кг. Рост сидя 48,5 см, коэффициент “верхний ссгмент/пижпий сегмент" 1,48. Окружность головы 49 см.

Отмечаются ярко выраженные черты синдрома Гетчинсона - Гилфорда: 1) крупная голова с диспропорционально большим мозговым черепом и малым лицевым. Вдавлен) гость височных костей; 2) выраженная венозная сеть на голове; 3) тотальная алопеция; 4) узкий, деформированный нос с истончением кожи на нем, цианоз носогубного треугольника; 5) истончение кожи на туловище, конечностях, морщинистость кожи на ладонях и ступнях. Склеродермоподобные изменения кожи на животе, спине и ягодицах - очаги депигментации диаметром 0,5-0,7 см, множественные, уплотненные. Депигментация сосков; 6) подкожная жировая клетчатка развита слабо, распределена равномерно; 7) гипоплазия ногтей кистей и стоп; утолщение межфаланговых суставов и концевых фаланг кистей и стоп; варусная девиация верхней трети предплечий, короткая шея (см. рисунок).

Область сердца визуально не изменена. Тоны сердца ясные, ритмичные. Часота сердечных сокращений 104 удара в минуту, АД 80/50 мм рт.ст. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Зев чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, селезенка не пальпируется. Стул регулярный. Дизурических расстройств нет. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Эндокринный статус: щитовидная железа не увеличена, симптомов нарушения функции нет. Симптомы гипокортицизма отсутствуют. Половой статус препубертатный: Ах 0, Р 0, Ма 0, Me 0.

Данные лабораторно-инструментальных исследований. Общий анализ крови: НЬ 132 г/л, эр. 4,41 ■ 10¹²/л, цв. нок. 0,9, л. 7,7 ■10⁹/л, п. 1%, с. 33%, 'э. 2%, лимф. 57%, мои. 7%; СОЭ 3 мм/ч. Биохимический анализ крови: белок 72 г/л, мочевина 4,9 ммоль/л, креатинин 33,4 мкмоль/л, билирубин 16,4 ммоль/л, триглицериды 0,45 ммоль/л, холестерин общий 4,5 ммоль/л, а-холестерин 1,18 ммоль/л, р-холестсрии 3,2 ммоль/л, апоА- 1-1,30 г/л, АЛТ 11,5 Е/л, ACT 23,2 Е/л, щелочная фосфатаза 233 Е/л, неэсгерифицированпыс жирные кислоты 0,84 ммоль/л, кальций ионизированный 1,24 ммоль/л, калий 4,2 мэкв/л, натрий 139 мэкв/л, фосфор 1,44 ммоль/л, хлориды 100 ммоль/л. Гликемический профиль: 6ч — 6,5 нмоль/л, 12 ч — 5,7 нмоль/л, 14 ч - 3,9 нмоль/л, 18 ч - 6,6 нмоль/л, 21ч- 4,6 нмоль/л. Общий анализ мочи: плотность — 1024, следы белка, лейкоцитов 8-12 в поле зрения.

Гормональное исследование крови: кортизол 321,4 нмоль/л, общий трийодтиронин 2,48 нмоль/л, общий тироксин 100,0 нмоль/л, ТТГ 2,10 мкЕД/л, пролактин 248,0 мкЕД/л, ЛГ 1,60 ЕД/л, ФСГ 5,50 ЕД/о, 17-оксипрогестерон 1,5 нг/мл. Соматотропный гормон на фоне стимуляционной пробы с клофелином: 0 мин - 1,7 нг/мл, 30 мин - 1,5 нг/мл, 60 мин - 2,3 нг/мл, 120 мин - 71,0 нг/мл, 150 мин - 29,3 нг/мл.

Гормональное исследование мочи: свободный кортизол 1115,0 нмоль/л на 1 г креатинина (креатинин 0,24 г/л). Дс- гидроэпиандростерон-сульфат — следы.

Показатели гуморального аутоиммунитета: у больного ребенка не выявлено антител пи к тиреоглобулину человека, ни к микросомальному антигену тиреоцигов, ни к поверхностным антигенам клеток аденогипофиза и клеток коры надпочечников крысы.

Вместе с тем у матери ребенка обнаружены антитела к поверхностным антигенам клеток аденогипофиза крысы, а у бабушки по материнской линии - слабо положительная реакция па наличие антител к микросомальному антигену тиреоцигов при отсутствии антител к другим изучаемым антигенам.

Рентгенографическое исследование: на рентгенограмме черепа и кистей структура костей не изменена. Форма и размеры турецкого седла обычные. Сосудистый рисунок костей свода усилен. Дифференцирование скелета соответствует 12- 15 мес. Ногтевые фаланги деформированы, треугольной формы. На рентгенограмме стоп отмечается небольшое уплотнение стенок arteria dorsalis pedis.

Компьютерная томография головного мозга: на серии компьютерных томограмм изменения плотности мозговой ткани не выявлено. Желудочковая система не изменена. Хиазмальная цистерна расширена. Несколько расширена межполушарная щель. Данных, свидетельствующих об объемном процессе головного мозга, не выявлено.

ЭКГ: ЧСС 120 в минуту, ритм синусовый. Электроэнцефалограмма: на фоне умеренных диффузных изменений биоритмики с признаками диэнцефальной заинтересованности отмечаются признаки ирригации стволово-диэнцефальных структур с легким акцентом справа, в теменно-затылочной области. Эхоэнцефалограмма: эхо-пульсация неустойчиво усилена до 55%, смещения срединных структур нет, легкое расширение 111 желудочка (до 6 мм), вентрикулярный индекс умеренно выше нормы. Заключение: смещения срединных структур не выявлено. Расширение боковых желудочков.

Ультразвуковое исследование: щитовидная железа: типично расположена, контуры ровные, структура гомогенная. Правая доля 2,3x1,1хо,9 см, слева - 2,4x1,2x0,9 см, толщина перешейка 0,4 см. Объем щитовидной железы 2,55 мл. Надпочечники: нс увеличены. Органы малого таза: размеры матки и яичников соответствуют возрастной норме. Матка: 3,1x1,3x1,1 см, правый яичник: 1,6x1,2x0,8 см, левый яичник: 1,4x1,2x1,0 см. Печень: увеличена правая доля - 8,5 см, левая доля 2,6 см. Структура паренхимы гомогенная, внутри- печеночные протоки не расширены. Воротная вена не расширена. Желчный пузырь конкрементов не содержит, Почки: топография не изменена, размеры в пределах возрастной нормы. Структуры хорошо дифференцированы, без гидро- нефротических изменений и достоверных эхо-признаков дополнительных объемных включений. Паренхима гомогенна, толщина се соответствует возрастной норме.

Консультация окулиста: моторно-зрачковых нарушений не выявлено. Передний отрезок и среды без патологии. Глазное дно: диски бледно-розовые, сосуды умеренно расширены, полнокровны, извиты по всей протяженности сетчатки. Сетчатка на периферии разряжена, небольшие отеки. Заключение: повышение внутричерепного давления.

Консультация невропатолога: субкомпепсированпая гидроцефалия на фоне скудной церебральной симптоматики.

Консультация дерматолога: Alopecia totalis. Рекомендованы курсы лечения препаратами, улучшающими микроциркуляцию (трептал, троксевазип), поливитамины (Bj, В₂, В(„ В₁₅, А, Е); наружно — втирание с массажем головы геля актовегина, геля троксевазина, димексида, 01. Ricini.

Учитывая имеющиеся в литературе данные об эффективности применения гормона роста у детей с прогерией [4], для увеличения линейного роста девочке был назначен пробный 3-месячный курс лечения рекомбинантным гормоном роста человека “SAIZEN” (ARES-SERONO). Недельная доза составила 15 ЕД/м², суточная доза — 1 ЕД, подкожно, ежедневно, 7 раз в неделю.

Лечение рекомендовано проводить под контролем гликемии и суточной глюкозурии.

Помимо гормона роста, девочке назначено лечение, рекомендованное дерматологом, и полноценное белковое питание.

Таким образом, представленный материал, основанный на данных анамнеза, жалоб, результатах клинического обследования и лабораторно-инструментальных исследований, подтверждает наличие у ребенка классического синдрома Гетчинсона-Гилфорда (прогерии).