Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Лечение неосложненного инсулиннезависимого сахарного диабета (лекция)

https://doi.org/10.14341/probl11460

Полный текст:

Аннотация

Сахарный диабет II типа, или инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД) - распространенное эндокринное заболевание, им страдают до 5-10% населения в возрасте 60-70 лет, частота ИНЗСД быстро нарастает у лиц старше 40 лет, хотя он встречается и в более раннем возрасте. Смертность среди больных ИНЗСД примерно в 2 раза выше, чем среди лиц, не страдающих диабетом. В частности, у заболевших ИНЗСД в возрасте до 50 лет ожидаемая продолжительность жизни уменьшается на 5-10 лет. При этом продолжительность жизни у женщин меньше, чем у мужчин, но это различие стирается с возрастом. Основная причина смерти при ИНЗСД - сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания. Вместе с тем прогноз заболевания зависит не только от степени нормализации обмена веществ, но и от эффективности лечения таких часто сопутствующих ИНЗСД состояний, как гипертензия, ожирение, гиперлипидемия, а также от устранения вредных привычек, в частности курения.

Для цитирования:


Древаль А.В. Лечение неосложненного инсулиннезависимого сахарного диабета (лекция). Проблемы Эндокринологии. 1995;41(4):27-34. https://doi.org/10.14341/probl11460

For citation:


Dreval` A.V. Treatment of uncomplicated non-insulin-dependent diabetes mellitus (lecture). Problems of Endocrinology. 1995;41(4):27-34. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11460

Сахарный диабет II типа, или инсулинйезависимый сахарный диабет (ИНСД) - распространенное эндокринное заболевание, им страдают до 5-10% населения в возрасте 60-70 лет, частота ИНСД быстро нарастает у лиц старше 40 лет, хотя он встречается и в более раннем возрасте. Смертность среди больных ИНСД примерно в 2 раза выше, чем среди лиц, не страдающих диабетом. В частности, у заболевших ИНСД в возрасте до 50 лет ожидаемая продолжительность жизни уменьшается на 5-10 лет. При этом продолжительность жизни у женщин меньше, чем у мужчин, но это различие стирается с возрастом. Основная причина смерти при ИНСД - сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания. Вместе с тем прогноз заболевания зависит нс только от - степени нормализации обмена веществ, ио и от эффективности лечения таких часто сопутствующих ИНСД состояний, как гипертензия, ожирение, гиперлипидемия, а также от устранения вредных привычек, в частности курения.

Патофизиология ИНСД

Для ИНСД характерно снижение чувствительности к инсулину печени и периферических тканей, а также нарушение секреции инсулина в ответ на глюкозный стимул. Секреция инсулина может быть повышенной при легкой степени сахарного диабета, но у больных с выраженными метаболическими нарушениями, при высокой гипергликемии она обычно снижена. Если принять во внимание, что на начальном этапе заболевания в патогенезе доминирует инсулинорезистен- тность инсулинзависимых тканей, которая вторично ведет к компенсаторной гиперинсулинемии, то очевидно, что явный сахарный диабет с гипергликемией натощак и посталиментарной не развивается до тех пор, пока не происходит' истощения р-клеток. Следовательно, для явного ИНСД характерно развитие секреторной инсулиновой недостаточности, которая сопровождает инсулинорезистентность - инсулинзависимых тканей. Генетически детерминированная при ИНСД инсули- иорезистеитность усиливается такими факторами, как ожирение, переедание, особенно жирной пищи, а также при пониженной физической активности, и поэтому они способствуют проявлению сахарного диабета. Таким образом, инсулинорезистентность, с одной стороны, и недостаточная секреция инсулина, — с другой, патогенетически связаны с развитием заболевания, поэтому иде;а1Ы1ым средством лечения ИНСД мог быть препарат, стимулирующий секрецию инсулина и одновременно снижающий резистентность тканей к инсулину. Показано, что такое действие оказывают у больных ИНСД сульфаниламидные сахаропонижающие средства (сульфаниламиды), повышающие главным образом секрецию инсулина и в меньшей степени снижающие инсу- лицорезистенп1ост1> как печени, так и периферических тканей.. Альтернативные таблетированные сахаропонижающие средства (ТСС) - бигуаниды - снижают главным образом цнсулинорезистеитность тканей.

Цсли лечения ИНСД

С точки зрения больного, эффективное лечение сахарного диабета должно устранить его симптомы, а на фоне лечения сульфаниламидами или инсулином - не сопровождаться гипогликемическими реакциями, причем оно не должно существенно сказываться на. качестве жизни и ее продолжительности (рис. I). Цели врача несколько отличаются от требований больного и заключаются в достижении нормогликемии (поскольку в эпидемиологических исследованиях показано, что полная компенсация диабета предупреждает возникновение и прогрессирование его осложнений), предотвращении развития микро- и макроангиопатий, поддержании нормальной массы тела у каждого больного, лечении сопутствующих заболеваний, предотвращении побочных эффектов терапии. Вышеуказанные идеальные цели обычно корректируются в клинической практике в зависимости от реальных возможностей и желания больного им следовать. Это особенно касается пожилых и ряда других категорий больных.

Рис. 1. Терапевтические цели лечения сахарного диабета. В идеальном случае цели больного и врача полностью совпадают.

Критерии эффективности лечения

Во многих ретроспективных и проспективных исследованиях показано, что поддержание гликемии на нормальном уровне или близком к нормальному снижает частоту развития поздних осложнений, в частности микро- и макроангиопатий. Поддержание гликемии на уровне, близком к нормальному, означает, что концентрация глюкозы в крови в течение суток максимально приближена к нормальным значениям, т.е. колеблется, между 4,4 и 6,7 ммоль/л (80-160 мг?в). Если достигнут такой уровень компенсации диабета и одновременно с этим нормализована масса тела, тогда не наблюдается глюкозурии и нормализуется уровень холестерина и триглицеридов при условии, что у больного нет сопутствующей первичной гиперлипидемии. Современные критерии компенсации сахарного диабета, рекомендуемые в Европейском согласительном сообщении, приведены в табл. 1.

Для достижения поставленных целей лечения ИНСД врач и больной должны тесно взаимодействовать. Особенно настойчиво следует стремиться к достижению хороших- показателей компенсации диабета у тех категорий больных ИНСД,

  • кому предстоит долгая жизнь с сахарным диабетом, т.е. у относительно молодых и недавно заболевших лиц,
  • кто в силу достаточно сохраненного общего состояния здоровья способен следовать терапевтическим, диетическим и другим специфическим и диктуемым болезнью требованиям.

У пожилых лиц, страдающих кроме сахарного диабета многими сопутствующими заболеваниями, и особенно у лиц с бедственным социальным статусом, приходится отклоняться от указанных строгих критериев компенсации, допуская более высокие показатели гликемии. У больных с ограниченным интеллектом или физическое состояние которых не позволяет рассчитывать на тщательное соблюдение образа жизни, которого ’требуют болезнь и назначаемая терапия; можно считать вполне допустимой гликемию в пределах 6,5-11,0 ммоль/л (120-200 мг%). У тяжелобольных с множественными сопутствующими заболеваниями, нуждающихся в постоянном постороннем уходе, уровень гликемии, поддерживаемый в пределах 8-16 ммоль/л (150-300 мг%), можно рассматривать как адекватный ситуации.

Основное побочное действие сахаропонижающих средств связано с из передозировкой. Гипогликемия, особенно у пожилых больных, стимулируя симпатико-адреналовую систему, провоцирует гипертонический криз, приступ стенокардии, развитие инсульта или инфаркта, что может привести к фатальным последствиям. У больных, которые не в состоянии вовремя обнаружить и устранить симптомы гипогликемии, необходимо поддерживать гликемию на достаточно высоком уровне. Гипогликемия у пожилых может быть обусловлена недостаточным питанием, что следует иметь в виду при подборе адекватной сахаропонижающей терапии.

Неблагоприятные экзогенные факторы, эндогенный стресс, интеркуррентная инфекция и несоблюдение диеты, взаимно отягощая друг друга, могут привести к развитию метаболической констелляции, включающей гипергликемию, полцурию, дегидратацию и гипернатриемию, т.е. к гиперосмолярной коме.

Вышеуказанные метаболические осложнения сахарного диабета и сахаропонижающей терапии можно предотвратить лишь при регулярной врачебной оценке общего состояния больного и адекватности проводимой терапии с обязательным самоконтролем гликемии и глюкозурии в домашних условиях.

Важным элементом эффективного лечения ИНСД является обучение больных принципам лечения и контроля заболевания в домашних условиях и, при необходимости, самостоятельной оперативной коррекции назначенной врачом терапии. Но, к сожалению, далеко не всегда после курса обучения больные ИНСД меняют привычное, но нерациональное питание и начинают регулярно самостоятельно исследовать гликемию и ппокозурию в домашних условиях.

Терапия ИНСД

С учетом патогенеза сахарного диабета стратегия его лечения включает следующие направления:

  • восстановление нарушенной функции р-клеток, что достигается за счет:

Таблица 1

Критерии компенсации сахарного диабета (Европейское согласительное сообщение)

Параметр

Степень компенсации

хорошая

| приемлемая |

плохая

Гликемия:

натощак: мг%

80-120

<140

>140

ммоль/л

4,4-6,7

<7,8

>7,8

посталимептарная :

мг%

80-160

<180

>180

ммоль/л

4,4-8,8

<10

>10

HbAic

<ср. 4- 2 с. о. <ср. + 4 с. о. > ср. + 4 с. о.

Глюкозурия, г%

0

<0,5

>0,5

Холестерин общий:

мг%

<200

<250

>250

ммоль/л

<5,2

<6,5

>6,5

Холестерин ЛПВП:

мг%

>40

>35

<35

ммоль/л

>1,1

>0,9

<0,9

Триглицериды:

мг%

<150

<200

>200

ммоль/л

<1,7

<2,2

>2,2

Индекс , массы тела, кг на 1 м2 поверхности тела (индекс Кетле):

у мужчин

<25

<27

>27

у женщин

<24

<26

>26

Примечание. Представленные показатели не всегда достижимы, а у некоторых больных и не должны быть целью лечения; значения гликозилированного гемоглобина (НЬА) пока не стандартизованы, поэтому даны средняя (ср.) и стандартные отклонения (с. о.) от средней; у молодых больных желательны более низкие показатели триглицеридов.

стимуляции секреции инсулина р-клетками, например сульфаниламидами, снижения гипергликемии;

  • снижение резистентности инсулинзависимых тканей к циркулирующему инсулину под влиянием:

ТСС (например, сульфаниламидов или метформина), снижения гипергликемии;

  • ограничение приема моносахаридов, что позволяет: снизить гипергликемию после приема пищи, частично восстановить дисфункцию р-клсток и повысить чувствительность инсулинзависимых тканей к инсулину.

Традиционная тактика лечения ИНСД представлена на рис. 2. В начальной стадии болезни чрезвычайно важно обучить больных лечению и контролю заболевания в домашних условиях, подобрать оптимальную диетотерапию и по возможности расширить физическую активность. Если это лечение не компенсирует нарушенный обмен веществ, назначаются ТСС, сульфаниламиды или бигуаниды, а в случае их неэффективности - комбинация сульфаниламидов с бигуанидами или ТСС с инсулином. При полном истощении остаточной секреции инсулина переходят на ионотерапию инсулином.

Диетотерапия и физические упражнения

Диетотерапия является базисом лечения ИНСД и ее принципы были подробно изложены ранее. Отмстим лишь, что строгое соблюдение диеты (особенно при ожирении) и повышение физической активности больного могут существенно снизить потребность в сахаропонижающих препаратах при ИНСД. Физические упражнения, уменьшая инсулинорезис- тентность, способствуют снижению гиперинсулинемии и улучшают толерантность к углеводам. Кроме того, липидный профиль становится менее атерогенным — снижается содержание общего холестерина и триглицеридов в плазме, повышается уровень холестерина, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Но, к сожалению, ряд больных, обычно пожилого возраста, не в состоянии существенно расширить объем физических нагрузок вследствие заболевания суставов,

Рис. 2. Обычная последовательность назначения сахаропонижающих средств при ИНСД.

ишемической болезни сердца, выраженного поражения глаз или почек.

Значение снижения массы тела у тучных больных ИНСД нельзя переоценить, поскольку наличие ожирения ставит перед эндокринологом ряд трудноразрешимых терапевтических проблем. Во-первых, ожирение препятствует достижению пормогликсмии диетическими средствами. Во-вторых, установлена четкая прямая связь между ожирением и инсу- линорезистептностыо, ведущей вначале к гиперинсулинемии, а затем и к развитию явного сахарного диабета. В свою очередь инсулипорезистентность и гиперинсулинемия способствуют развитию гинертелзиии и дислипидемии, что увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых болезней. В этой связи выделен так называемый “синдром X”, который включает сочетание нпсулиlюрсзнстсlm^оетн, гипертензии, повышенного уровня липопротеинов очень низкой плотности и пониженного содержания ЛПВП и при нем наблюдается повышенная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В-третьих, лечение тучных больных сульфаниламидами или инсулином в еще большей степени повышает гиперинсу- линемию, что способствует прибавке в массе тела и нарастанию инсулипорезистентlIости. Все эти факторы врач вынужден учитывать при выборе оптимального лечения тучных больных ИНСД.

Снижения гипергликемии при ИНСД можно достичь, понижая скорость и степень всасывания углеводов из топкой кишки. Это направление в- лечении ИНСД интенсивно и успешно развивается в последнее время; к препаратам такого типа относятся гуар(гумми) и акарбоза.

Гуар (гумми)

Гуар представляет собой так называемый бескрахмальный полисахарид. Благодаря гельобразующему свойству он значительно увеличивает вязкость жидкой пищи, замедляя тем самым всасывание нутриентов из желудочно-кишечного тракта. Гуар следует рассматривать как вспомогательное средство в диетотерапии сахарного диабета, которое не исключает одновременного лечения сульфаниламидами, бигуанидами или инсулином.

Гуар выпускается в гранулах и добавляется в пищу как гель- образующий наполнитель, не всасывающийся в желудочко-кишечном тракте, который, увеличивая объем химуса, замедляет опорожнение желудка. Он также вызывает утолщение диффузионного слоя углеводов около ворсинок мукозы тонкой кишки. Оба эти эффекта ведут к замедлению всасывания принятых углеводов, что снижает постгатиментарный пик гликемии. Помимо гликемии, гуар также снижает уровень холестерина в крови.

Вместе с тем гуар оказывает слабое сахаропонижающее действие. В большинстве случаев не следует ожидать снижения гликемии более чем на 10-20%. Поскольку препарат имеет высокую водопоглощающую емкость, его следует принимать с достаточным количеством жидкости, иначе могут образовываться плотные пищевые комки, доставляющие больному значительное беспокойство. Рекомендуется включать гуар в 1-3 приема пищи в течение дня.

Акарбоза

Как известно, дисахариды и олигосахариды на всасываются. Вначале они расщепляются кишечными а-гликозидазами до моносахаридов и последние абсорбируются в тонкой кишке. Отсюда очевидно, что ингибиторы интестинальных а-глико- зидаз должны снижать уровень посталиментарной гликемии. Акарбоза - псевдотетрасахарид микробного происхождения - и является таким конкурентным и обратимым ингибитором интестинальных а-гликозидаз: замедляя образование из углеводов моносахаридов в тонкой кишке, она снижает скорость поступления глюкозы в кровь. Однако следует подчеркнуть, что акарбоза не блокирует утилизацию гдюкозы, а таткже других моносахаридов и не снижает энергоемкость питания. На фоне лечения акарбозой сложные углеводы поступают в повышенных количествах в толстую кишку и расщепляются там микрофю- рой до утилизируемых организмом энергоемких субстратов,.

Акарбоза назначается как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими сахаропонижающими средствами. При этом наиболее существенно она снижает посталиментарную гликемию. Кроме того, при регулярном ее применении у больных ИНСД наблюдается снижение гликемии натощак, содержания глнкознлироваппого гемоглобина, триглицеридов и гиперинсулинемии. Однако акарбоза заметно снижает уровень гликемии лишь тогда, когда углеводы в диете представлены главным образом в виде сложных сахаров, например крахмала, и лечение ею практически неэффективно при обильном потреблении простых сахаров, в частности сахарозы, фруктозы или глюкозы.

Замедление акарбозой процессов переваривания углеводов ведет к их повышенному поступлению в дистальные отделы тонкой кишки и в толстую кишку, что может вызвать такие побочные явления, как метеоризм, боли в животе, понос. Эти симптомы возникают в той или иной мере у половины больных и развиваются вследствие ферментативного разрушения углеводов кишечными бактериями, что ведет к повышению в просвете кишечника содержания короткоцепочных жирных кислот, углекислого газа и водорода. Частота побочных эффектов снижается, если дозу акарбозы увеличивают до полной постепенно.

Акарбоза выпускается в виде таблеток с дозировкой 50 и 100 мг, принимается во время еды. Период полуъыведения около 3 ч, но достаточная эффективность препарата может сохраняться и до 9 ч. Лечение начинают с низкой дозы (нс более 5 мг), принимаемой во время завтрака, а при хорошей переносимости - обеда и ужина. Доза постепенно повышается под конролем гликемии, пока не будет достигнут опт' и- мальный сахаропонижающий эффект, не вызывающий при этом побочных симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная однократная доза составляет 200 мг и принимается до 3 раз в день.

Когда одна диетотерапия оказалась безуспешной при ИНСД, акарбоза может рассматриваться как препарат выбора, поскольку в отличие от сульфаниламидных сахаропонижающих препаратов она не увеличивает гиперинсулинс- мию и снижает потребность в эндогенном инсулине.

Акарбоза снижает посталиментарную гликемию примерно на 20-30%, или на 2,2 ммоль/л (40 мг%), а содержание гликозилированного гемоглобина на 1%, что ' позволяет прогнозировать - эффект лечения акарбозой, когда она назначается в виде сахаропонижающей мототерапии ИНСД. Хотя акарбоза сама по себе и не вызывает гипогликемии, по у больных, получающих акарбозу, устранять гипогликемию нужно приемом глюкозы, а не сахарозы, так как переваривание последней акарбозой нарушается.

Эффективность лечения акарбозой определяется сочетанием следующих условий:

  • nоеталиментарпая гипергликемия не устраняется традиционными лекарствами или модификацией диеты;
  • больной диабетом склонен соблюдать диетические рекомендации;
  • диета больного содержит достаточное количество сложных углеводов (крахмала более 100 г, а простых углеводов менее 40% от всех углеводов в диете);
  • доза акарбозы подбирается индивидуально;
  • больные обучены самоконтролю диабета в домашних условиях.

Принципы лечения ТСС

Одна диетотерапия, без ТСС, часто не устраняет симптомы сахарного диабета и не снижает существенно гипергликемию у больных ИНСД, нередко вследствие недостаточно строгого соблюдения больным диетических рекомендаций врача. Когда в течение 3 мес не удастся достичь удовлетворительных результатов лечения диетой, целесообразно назна-

Таблица 2

Фармакокинетика и фармакодинамика распространенных сахаропонижающих сульфаниламидов

Препарат

Средняя суточная доза (пределы), мг

Всасывание в кишечнике

Б иол оги че ское де й сгвие

Элиминация, %

начало, мин

пик, ч

продолжительность, ч

в печени

в почках

с калом

Толбутамид

1600 (600-2000)

Быстро

60

2-3

6-10

30

90

6-S

Хлорпропамид

200 (100-600)

»

-

-

>24

80

>76

9

Глибепкламид

10 (2,6-20)

»

-

2-6

16-24

100

50

60

Гликвидон

60 (16-180)

»

60-90

2-3

8

100

0

100

Глипизид

10 (2,6-20)

»

30

1

8-10

90

60-90

16

Гликлазид

160 (40-240)

Медленно

-

2

6-12

90

60-70

10-20

чить ТСС. Но если симптомы сахарного диабета достаточно выражены на момент диагностирования болезни и уровень гликемии находится в пределах 13-17 ммоль/л, то лечение ТСС нс следует откладывать более чем на 6-8 нед. При развернутой клинической картине декомпенсации диабета, сопровождающейся, например, быстрой потерей массы тела, или при уровне гликемии более 17 ммоль/л и отсутствии кетоза кроме диетотерапии целесообразно сразу назначить ТСС. Хотя ипсулипотерапия обычно не является первым средством лечения после неэффективной диетотерапии, острые тяжелые метаболические нарушения, приведшие к госпитализации больного, следует устранять исключительно инсулином. При этом желательно короткие курсы инсулинотерапии проводить человеческими препаратами инсулина, к которым не вырабатываются антитела.

Сульфаниламиды

Сульфаниламиды (препараты сульфанилмочевипы) являются производными молекулы мочевины, в которой атом азота замещается различными химическими группами, что определяет фармакокинетические и фармакодинамические различия этих препаратов. Они стали применяться влечении сахарного диабета с середины 60-х годов. Первые четыре вида этих препаратов — толбутамид, ацетогексамид, толазамид, хлорпропамид — получили название препаратов первой генерации. Позже были предложены более активные сульфаниламиды с общим названием “препараты второй генерации”. Из последних наиболее распространены глибепкламид, глипи- зид, гликлазид и гликвидон (табл. 2). В настоящее время в Европе около 40% больных диабетом получают сульфаниламиды. причем чаще всего гликлазид или глибепкламид.

Выделяют следующие механизмы сахаропонижающего действия сульфаниламидов:

  • повышают чувствительность р-клеток к стимуляции глюкозой секреции уже синтезированного инсулина (главный эффект!);
  • подавляют секретно глюкагона;
  • снижают элиминацию инсулина печенью;
  • в печени усиливают опосредованный инсулином синтез гликогена и подавляют гликогенолиз и глюконеогенез;
  • способствуют поступлению глюкозы в мышцы;
  • в жировой ткани влияют па связывание инсулина, транспорт глюкозы и ее утилизацию, стимулируя липогенез.

Дадим краткую характеристику наиболее распространенных сульфаниламидов (см. табл. 2).

Толбу та мид (Tolbutamide), сип. бутамид, орабет; таблетки по 0,25 и 0,5 г - наименее активный среди сульфаниламидов и обладает самой короткой (6-10 ч) продолжительностью действия, в связи с чем может назначаться 2-3 раза в день. Хотя это один из первых препаратов сульфанилмочевипы, он до сих пор применяется достаточно широко, так как дает мало побочных эффектов.

Хлорпропамид (Chlorpropamidum), сип. диабенез; таблетки по 0,1 и 0,25 г - имеет наибольшую продолжительность действия - более 24 ч и принимается поэтому 1 раз в день, утром. Его прием сопровождается наибольшей частотой побочных эффектов, самым серьезным из них является длительная и трудно устраняемая гипогликемия. Наблюдались также развитие выраженной гипонатриемии и антабусоподобные реакции. В настоящее время он используется относительно редко и в Европейском согласительном сообщении рекомендутся по возможности избегать его назначения.

Ели бон кла мид (Glibenclamidum), сип. манииил. бе- ганаз, даоиил, эуглюкоп; таблетки по 5 мг - один из наиболее часто используемых в Европе сульфаниламидов. Продолжительность действия до 24 ч. Назначается, как правило. 2 раза в день.

Глипизид (Glipizide), сип. диабенез, мипидиаб; таблетки по 5 мг. Подобно глибепкламиду этот препарат в 100 раз активнее толбутамида, длительность действия достигает 10 ч. поэтому он обычно назначается 2 раза вдень.

Гликлазид (Gliclazidc), сип. диабетон, предиан; таблетки по 80 мг - один из новейших сульфаниламидов второй генерации со средней продолжительностью действия 6-12 ч, т.е. его фармакокинетические параметры находятся где-то между параметрами глибенкламида и глипизида. Обычно назначается 2 раза в день, но подобно глибепкламиду часто эффективен и при приеме 1 раз в день.

Глик видон (Gliquidone), сип. глюренорм; таблетки по 30 и 60 мг. Препарат быстро всасывается, начало действия через 60 мин, средняя продолжительность действия 8 ч, пик 2-3 ч, период полувыведепия 1,5 ч. Метаболизируется печенью полностью до неактивной формы, поэтому может применяться при почечной недостаточности. Его прием практически не сопровождается развитием тяжелой гипогликемии, и поэтому он особенно показан пожилым больным.

Побочные эффекты. Тяжелые гипогликемии встречаются нечасто при лечении сульфаниламидами, главным образом у больных, получающих хлорпропамид или глибепкламид. Особенно высок риск развития гипогликемии у пожилых больных с почечной недостаточностью или па фоне острого интеркуррентного заболевания, когда сокращается прием пищи, причем у пожилых гипогликемия может проявляться в основном психическими или неврологическими симптомами, затрудняющими ее распознавание. В связи с этим в Европейском согласительном сообщении не рекомендуется назначать длительно действующие сульфаниламиды пожилым больным.

Ранее полученные данные о том, что толбутамид может способствовать развитию инфаркта миокарда, в работах последних лет не подтвердились, а наоборот, показано их карди- опротективное действие у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. Очень редко в первые недели лечения сульфаниламидами развиваются диспепсия, кожная гиперчувствитель- пость или реакция системы кроветворения.

Взаимодействие сульфаниламидов с другими лекарствами. Сахаропонижающее действие сульфаниламидов усиливают препараты, конкурентно вытесняющие их из связи с циркулирующими белками плазмы, снижающие их метаболизм в печени или экскрецию с мочой или же оказывающие самостоятельное сахаропонижающее действие. Основные группы таких препаратов представлены в табл. 3.

Поскольку алкоголь подавляет глюконеогенез в печени, что его прием может вызвать гипогликемию у больного, получающего сульфаниламиды. Резерпин, клонидин и карди- онеселективпыс 0-блокаторы также способствуют развитию гипогликемии, подавляя в организме контринсулиновые механизмы регуляции и, кроме того, могут маскировать ранние симптомы гипогликемии. Снижают действие сульфаниламидов мочегонные, глюкокортикоиды, симпатомиметики и никотиновая кислота.

Бигу аниды

Около 25% больных ИНСД получают лечение бигуаиида- ми, которые являются производными гуанидина. Сахаропо-

Таблица 3 Препараты, усиливающие сахаропонижающее действие сульфаниламидов

Механизм действия

Препараты

Вытесняют сульфаниламид из связи с циркулирующими' белками плазмы

Снижают обмен сульфаниламидов в печени

Снижают экскрецию сульфаниламидов с мочой

Снижают гликемию, повышают чувствительность к инсулину

Фенилбугазол, салицилаты, сульфаниламиды, клофибрат

Ингибиторы моноаминокси- дазы, фенилбутазон

Аллопуринол, пробенецид, фенилбутазон, салицилаты, сульфан илам иды

Инсулин, салицилаты, р-блока- торы, ингибиторы моноами- ноксидазы, алкоголь

шикающее действие реализуется через следующие механизмы:

  • усиление поглощения глюкозы скелетными мышцами (главный эффект!);
  • замедление скорости всасывания глюкозы из кишечника. что улучшает биологический эффект эндогенного инсулина;
  • подавление глюконеогенеза в печени, что снижает продукцию глюкозы печенью, особенно в ночные часы.

Бигуаииды стимулируют продукцию лактата в мышцах и/или органах брюшной полости и поэтому у многих бальных, получающих бигуаниды, повышен уровень лактата. Однако молочнокислый ацидоз развивается лишь у больных со сниженной элиминацией бигуанидов и лактата или при повышенной продукции лактата, в частности у больных с пониженной функцией почек (они противопоказаны при повышенном уровне креатинина в сыворотке), с болезнями печени, алкоголизмом и с сердечно-легочной недостаточностью. Молочнокислый ацидоз особенно часто наблюдался на фоне приема фенформина и бу<формина, которые поэтому были сняты с производства. В настощее время только метформин используется в клинической практике, но его применение ограничено длинным списком противопоказаний.

Метаболические и клинические эффекты (рис. 3) метформина подробно исследованы в последнее время. Связываясь с фосфолипидами мембран клетки и меняя поверхностный потенциал, метформии дает разнообразные метаболические эффекты. Главным из них при ИНСД является снижение гликемии. Это связано прежде всего с уменьшением ннсули- норезисгепгпости, что повышает утилизацию глюкозы мышечной тканыо, и, кроме того, с подавлением в некоторой степени глюконеогенеза в печени. Метформин усиливает биологические эффекты инсулина как на рецепторном, так и на пострецепторном уровне. Метформии способствует утилизации глюкозы и помимо инсулиновых механизмов, например через снижение окисления свободных жирных кислот (СЖК). В результате подавления глюконеогенеза концентрация в крови его субстратов (аланина и лактата) может незначительно повышаться. Концентрация лактата в крови увеличивается как при снижении его элиминации, так и на фоне повышенной утилизации глюкозы в кишечнике. Пониженное или замедленное всасывание глюкозы в кишечнике под действием метформина хотя и снижает гипергликемию, но в очень умеренной степени. Из побочных желудочно-кишечных эффектов метформина следует отметить нарушение всасывания витамина В12 и фолиевой кислоты, а также его ^благоприятное влияние на секрецию и моторику. Улучшение биологического действия инсулина, снижая гипергликемию без стимуляции секреции инсулина, ведет к уменьшению гипернпсулн- немнии при ИНСД; это может способствовать в свою очередь снижению уровня липидов, массы тела при ожирении и повышению фибринолиза. Понижение гиперлипидемии (особенно гипертриглицерндемни) на фоне лечения метформином объясняется его прямым влиянием на синтез липопротеинов очень низкой плотности. Предполагают, что он также влияет на гемостаз (агрегацию тромбоцитов).

Метформии (МеШотипит), син. глюкофаг, диформин; таблетки по 0,25 г. Лечение метформином показано тем больным ИНСД, у которых одна диетотерапия не привела к нормогликемии. Поскольку метформии снижает аппетит и не стимулирует шперинсулинемию, его применение наиболее оправдано у тучных больных ИНСД, облегчая им соблюдение листы и способствуя тем самым снижению массы тела. Метформин также улучшает липидный обмен, снижая уровень липопротеинов низкой плотности.

Периферические ткани (мь/шцы, жир)

Печень

Желудочно - кишечный тракт (ЖКТ)

Окисление ежк |

опосредованной инсулином

(рецепторное и пострецепторное)

Действие инсулина |

Аланин^

элиминация лактата ф

’’

Утилизация глюкозы |

Глюконеогенез |

г__ Гипергликемия |

I

дг+гиперинсулинемия |

^Гиперлипидемия I

‘—^избыточная масса \

I

► Фибринолиз f

Гемостаз (?)

Абсорбция ■■ глюкозы | ^/2! а .

Фолиеоои I кислоты т

Утилизация глюкозы |

побочные эффекты со стороны ж кг

■Лактациемия I

Рис. 3. Метаболические и клинические эффекты метформина.

Период полувыведения метформина, который полностью всасывается в кишечнике и метаболизируется в печени, составляет 1,5-3 ч, поэтому он назначается 2-3 раза в день во время или после еды. Лечение начинают с минимальных доз (0,25-0,5 г), утром, чтобы предотвратить развитие побочных реакций - диспепсических явлений, которые наблюдаются у 10% больных, но у большинства быстро проходят. В дальнейшем при необходимости дозу можно увеличить до 0,5-0,75 г на прием, назначая препарат 3 раза в день. Поддерживающая доза принимается по 0,25-0,5 г 3 раза в день. Следует подчеркнуть, что лечение бигуанидами необходимо сразу отменить, когда у больного остро развиваются заболевания почек, печени, сердечно-легочная недостаточность, а также при выраженных побочных эффектах.

Комбинированная терапия ТСС

Поскольку сульфаниламиды в основном стимулируют секрецию инсулина, а метформин улучшает главным обра'зом действие инсулина, то они могут дополнять сахаропонижающее действие друг друга. Комбинация этих препаратов не повышает риск побочных эффектов, не сопровождается неблагоприятным их взаимодействием, поэтому они с успехом комбинируются при лечении ИНСД.

Преимущества каждого из рассмотренных ТСС в зависимости от клиники ИНСД представлены в табл. 4.

Вторичная резистентность к сульфаниламидным препаратам

Несмотря на то что ведущим механизмом развития ИНСД является инсулинорезистентность тканей, секреция инсулина больных ИНСД с годами также снижается и поэтому эффективность лечения сульфаниламидами уменьшается со временем: у 5-10% больных ежегодно и у большинства - через 12- 15 лет терапии. Такая потеря чувствительности называется вторичной резистентностью к сульфаниламидам, в противоположность первичной, когда они оказываются неэффективными с самого начала лечения.

Резистентность к сульфаниламидам проявляется развитием гипергликемии натощак, посталиментарной гипергликемии, повышением уровня гликозилированного гемоглобина, нарастанием глюкозурии и прогрессирующей потерей массы тела.

Ранее принятый максимально допустимый при лечении сульфаниламидами уровень гликемии натощак 11 ммоль/л (200 мг%) на сегодня считается завышенным. С учетом индивидуальных различий уровня гликемии натощак величина 7,5-10 ммоль/л (140-180 мг%) может расцениваться как пороговая для диагностики вторичной резистентности к сульфаниламидам, хотя надежность этого критерия относительна, и лишь низкий уровень инсулина натощак, не повышающийся в ответ на введение сульфаниламидов, указывает на полную резистентность к сульфаниламидам.

Несмотря па развитие вторичной резистентности к сульфаниламидам, нередко уровень инсулина у таких больных нормален или даже повышен, т.е. инсулиновые резервы поджелудочной железы в определенной степени сохранены. В этом случае лечение сульфаниламидами, сохраняемое на фоне назначения ипсулипотерапии, направлено па стимуляцию поступления сниженных резервов инсулина в портальную систему печени, что может устранить гипергликемию в ответ на прием пищи, а небольшой дефицит эндогенного инсулина между приемами пищи покрывается экзогенным пролонгированным инсулином. В этом заключается принцип комбинированной терапии вторичной резистентности к сульфаниламидным препаратам, которая позволяет добиться компенсации диабета при минимальной гиперинсулинемии. Вместе с тем предпосылкой для эффективности такого лечения является, очевидно, возможность, хотя бы в минимальной степени, стимулировать остаточную секрецию инсулина сульфаниламидами.

Вероятность положительного эффекта комбинированной терапии высока лишь в том случае, когда опа назначается на самых ранних этапах развития вторичной резистентности, т.е. при уровне гликемии натощак 7,5-9 ммоль/л (140-180 мг%). Это требование важно соблюдать у относительно молодых больных, которым предстоит долгая жизнь будучи больными

Табл и ц а 4

Сравнительная фармакодинамическая характеристика ТСС в лечении ИНСД

Клинический признак

Акарбоза

Метформин

Сульфаниламиды

Преклонный возраст

+++

Сочетанная патология

++

-

+

Ожирение

+

4- +

-

Повышена гликемия натощак

+

4-4-4-

4-4-

Повышена гликемия после еды

+++

4-

4-

Гиперинсулинсмия

4-++

4-4-4-

-

Снижена секреция инсулина

-

-

+++

Гипертриглицеридемия

+

4-

-

Примечание. + лечение предпочтительно, - лечение непредпочтительпо.

диабетом и у которых особенно актуально предотвращение развития поздних осложнений сахарного диабета.

Основные показания к ипсулипотерапии при ИНСД:

  • пеустрапяемая декомпенсация обмена, несмотря на строгое соблюдение диетотерапии и максимальную дозу ГСС;
  • тяжелое иптеркуррентное заболевание;
  • обширное хирургическое вмешательство;
  • гиперосмолярпая (пекетопемическая) кома;
  • диабетическая амиотрофия и острая болевая форма диабетической нейропатии;
  • эволюция ИНСД в склонный к кетоацидозу сахарный диабет.

Наиболее распространенная схема комбинированного лечения состоит в том, что ранее назначенное лечение сулыра- ниламидами дополняется небольшими дозами (4-0 ЕД) препаратов средней продолжительности действия (например, НПХ - нейтральный протамин Хагедорна, или смесь простого инсулина с НПХ, или готовые “миксты” - смеси препаратов короткого и пролонгированного действия) перед завтраком и доза постепенно повышается с шагом 2-4 ЕД каждые 2-4 дня. При этом доза сульфаниламида должна быть максимальной, и такое лечение может сочетаться с гипокалорий- ной диетой (1000-1200 ккал/суг) при ИНСД у тучных больных. При неэффективности режима однократного введения инсулина он вводится 2 раза в сутки с контролем гликемии в критических точках: натощак и в 17 ч. Обычно необходимая доза инсулина составляет 10-20 ЕД/сут. Когда потребность в инсулине выше, это свидетельствует о полной резистентности к сульфаниламидам, и тогда назначается монотерапия инсулином, т.е. сульфаниламидные препараты отменяются.

Монотерапия инсулином при ИНСД, т.е. не комбинируемая с сульфаниламидами, обязательно назначается при выраженной декомпенсации обмена, развившейся па фоне лечения сульфаниламидами, а также при болевой форме периферической нейропатии, амиотрофип или диабетической стопе, гангрене.

Инсулинотерапия при ИНСД

Несмотря на определение сахарного диабета II типа как инсулиппсзавнсимого, у большого числа больных с этим типом диабета в конце концов развивается абсолютная инсулиновая недостаточность, что требует назначения инсулина. Лечение инсулином в виде мототерапии показано прежде всего при первичной резистентности к сульфаниламидам, когда лечение диетой и сульфаниламидами не приводит к оптимальным показателям гликемии в течение 4 нед, а также при вторичной резистентности к сульфаниламидам на фоне истощения резервов эндогенного инсулина, когда необходимая для компенсации обмена доза инсулина, назначаемая в комбинации с сульфаниламидами, оказывается высокой (более 20 ЕД/сут).

Как минимум двукратное введение инсулина показано нс только при I, ио и при II nine сахарного диабета. Чтобы добиться адекватной компенсации обмена в течение 24 ч однократным утренним введением инсулина средней продолжительности действия, например “Лепте”, нередко требуется чрезмерно высокая его доза, что повышает риск развития гипогликемии в вечерние и ночные чамы при отклонении от строгого диетическо-

Рис. 4. Тактика сахаропонижающей терапии при ИНСД.

го режима. Однократное введение инсулина может рассматриваться лишь как вынужденная мера, когда из-за особых обстоятельств инъекцию инсулина проводит нс сам больной, а поликлиническая медицинская сестра или родственники больного, которые по тем или иным причинам нс в состоянии ее делать в вечерние часы. В указанных обстоятельствах требования к терапевтическим целям лечения диабета, очевидно, снижаются.

Больных сахарным диабетом II типа целесообразно лечить готовой смссыо простого и пролонгированного инсулинов (“миксты”, “премиксы” препаратов инсулина) или комбинируя препараты инсулина короткого действия и средней продолжительности в соотношении 0,3:0,7, 0,25:0,75 или 0,2:0,8, которые вводятся 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. Комбинация простого и пролонгированного инсулинов обеспечивает, благодаря быстродействующему инсулину, снижение уровня посталиментарной гипергликемии в утренние и вечерние часы, а пролонгированный инсулин снижает гликемию в дневные и ночные часы, имитируя постоянную базальную (фоновую) секрецию инсулина между приемами пищи. При хороших показателях компенсации сахарного диабета на фоне комбинированной терапии простым и пролонгированным препаратами инсулина можно попытаться упростить терапию. назначив дважды в сутки препарат только средней продолжительности действия, и нередко при ИНСД такая терапия оказывается вполне успешной.

Руководящее правило для распределения суточной дозы инсулина: 2/3 дозы назначаются в утренние часы, а 1/3 - в вечерние. Однако распределение дозы должно быть индивидуализировано по критическим точкам гликемии: натощак и в 17 ч.

Лечение сахарного диабета не ограничивается только соблюдением диеты, назначением сахаропонижающих препаратов и определением гликемии; у больного регулярно необходимо исследовать состояние внутренних органов и систем, подверженных поражению при диабете, в частности глаз, почек, периферических сосудов, гемодинамики и следить за состоянием стоп. В последние годы неоднократно отмечалась патогенетическая роль артериальной гипертензии в развитии и прогрессировании диабетических осложнений, особенно почечной недостаточности на фоне микроальбуминурии или протеинурии.

Итак, длительное лечение ИНСД требует регулярного наблюдения внимательным и чутким семейным врачом, который бы вовремя выявлял начальные ухудшения обмена веществ и минимальные симптомы осложнений диабета, быстро принимая необходимые терапевтические меры.

Тактика лечения неосложненного ИНСД

Теперь, после того как обсуждены разные методы лечения неосложненного ИНСД, рассмотрим тактику лечения этого заболевания (рис. 4). После установления диагноза ИНСД определяются индивидуальные цели лечения терапии. Если больной тучей, то назначается гипокалорийная диета и расширяется режим физической активности; заметим, что физические упражнения полезны и больным сахарным диабетом без ожирения. Когда у тучных больных ИНСД диета не даст ожидаемого результата, диетический режим пересматривается: включаются специальные диетологические воздействия (пищевые волокна, гуарем, акарбоза, гипокалорийная диета и др.) с существенным ограничением жиров в диете; возможно стационарное лечение в специализированном диетологическом отделении. При отсутствии эффекта диетотерапии назначают бигуаниды и/или сульфаниламиды. Когда и ТСС не компенсируют обменных нарушений, то назначается инсули- потерапия, но с ней не следует торопиться при ИНСД тучных: она показана только тогда, когда исчерпаны все другие возможности лечения диабета.

Если диетотерапия оказалась неэффективной у больных ИНСД, не страдающих ожирением, назначают сульфаниламиды. Отсутствие эффекта от сульфаниламидов служит показанием к назначению ипсулипотерапии, причем лечение инсулином нс следует назначать слишком поздно.

Заметим, что у ряда больных ИНСД тучных и без ожирения нормализация обменных нарушений может наступить после короткого курса ипсулипотерапии, после которого удается эффективно возобновить монотерапию ТСС.

Список литературы

1. Балаболкин М. И., Морозова Т. П., Чичишвили М. В. // Сов. мед. — 1987. — № 7. — С. 21—22.

2. Благосклонная Я. В., Залевская А. Г. и др. // Сов. мед. — 1989. — № 4. — С. 116—119.

3. Кочергин П. М., Палей Р. М. и др. // Хим.фарм. журн. — № 12. — С. 1517—1518.

4. Мокроусов В. М. // Клин. мед. — 1984. — № 1. — С. 134— 135.

5. Спесивцева В. Г., Голубятникова В. А. и др. // Пробл. эидокринол. — 1987. — № 6. — С. 10—14.

6. Albert К. G. М. М., Gries Е А. // Diabet. Med. — 1988. — Vol. 5. — Р. 257—281.

7. Bayilley С., Nattras М. I I Bailler‘s clin. Endocr. Metab. — Vol. 2. — P. 455—476.

8. Damgraad E. M., Faber О. K. et al. // Diabet. Care. — 1987. — Vol. 10. — P. 26—32.

9. Ferner R., Chaplin S. // Clin. Pharmacokinet. — 1987. — Vol. 12. — P. 379—401.

10. Hoffman J., Spengler M. // Diabet. Care. — 1994. — Vol. 17. — P. 581—586.

11. Koivisto V. A. // Textbook of Diabetes / Eds J. C. Pickup, G. Williams. — Oxford, 1991. — P. 795—802.

12. Melander A. // Metabolism. — 1987. — Vol. 36. — Suppl. 1. — P. 12—16.

13. Niskanen L. K. Uusitupa M. L, Pyorala K. // J. hum. Hvpertens. — 1991. — Vol. 5. — P. 155—159.

14. Nuttall F. Q. // Diabetes. — 1993. — Vol. 42. — P. 503—508.

15. Pearson J., Antal E., Reahl C. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1986. — Vol. 39. — P. 318—324.

16. Rains S. G. H., Wilson G., Richmond W. et al. // Diabet. Med. — 1988. — Vol. 5. — P. 653—658.

17. Vigneri R., Goldfine I. // Diabet. Care. — 1987. — Vol. 10. — P. 118—122.


Об авторе

А. В. Древаль

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М. Ф. Владимирского


Россия


Рецензия

Для цитирования:


Древаль А.В. Лечение неосложненного инсулиннезависимого сахарного диабета (лекция). Проблемы Эндокринологии. 1995;41(4):27-34. https://doi.org/10.14341/probl11460

For citation:


Dreval` A.V. Treatment of uncomplicated non-insulin-dependent diabetes mellitus (lecture). Problems of Endocrinology. 1995;41(4):27-34. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11460

Просмотров: 6373


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)