Содержание 3-гидроксимасляной кислоты, свободного инсулина и глюкагона у больных панкреатическим диабетом

Известно, что у больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) имеется нарушение выделения инсулина. При прекращении лечения инсулином или при воздействии стресса у них может быстро развиться диабетический кетоацидоз. Причиной этого является уменьшение содержания свободного инсулина в крови.

У больных панкреатическим диабетом (ПД) (по классификации ВОЗ: диабет, связанный с заболеванием поджелудочной железы) также имеется эндогенное нарушение выделения инсулина 13]. Однако у них диабетический кетоацидоз проявляется реже |4]. Из 92 пациентов с хроническим панкреатитом и ПД у 11 (12%) больных в анамнезе хотя бы раз была положительная реакция на кетоновые тела, а кетоацидоз был только у 3 пациентов.

При изучении выделения С-пептида с мочой выяснилось, что его содержание не определялось или было очень незначительным как у больных- ПД, так и больных ИЗСД [3]. Следовательно, происхождение кетоацидоза нельзя связывать лишь со способностью поджелудочной железы к выделению инсулина.

Мы изучали механизмы возникновения кетоацидоза у больных ПД и ИЗСД. В качестве показателя определяли активность 3-гидроксимасля- ной кислоты (3-ГМК) в крови [2]. Одновременно измеряли содержание свободного инсулина и глюкагона.

Материалы и методы

Обследованы 25 больных Г1Д и диабетом, в том числе 16

• с калькулезным хроническим панкреатитом (с кальцинозом поджелудочной железы; 14 — находились на инсулиноте- рапии, 2 — на диетотерапии), 6 больных диабетом без каль- кулезного хронического панкреатита (в соответствии с критериями хронического панкреатита Японского общества по изучению поджелудочной железы), все больные находились на инсулинотерапии, 3 больных диабетом, возникшим после резекции поджелудочной железы, получали инсулин.

Кроме того, обследовано 20 бальных ИЗСД и 52 больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНЗСД), в том числе 18 находились на лечении лишь диетой (ИНЗСД-Д), 8

• получали пероральные сахаропонижающие (ПСС) средства (ИНЗСД-ПСС), 26 - инсулин (ИНЗСД-И).

У больных брали кровь натощак и определяли содержание сахара (“Диагурка”), свободных жирных кислот — СЖК (“Яторон”), молочной кислоты, НВА| и НВА_1с, 3-ГМК (“Санва”). Антитела к инсулину и свободный инсулин определяли по методу Накагава, глюкагон — при помощи ра- диоиммунологического анализа.

Результаты и их обсуждение

Как видно из таблицы, содержание сахара в крови натощак у больных ИНЗСД-Д было значительно ниже (127,2 мг%) по сравнению с другими группами, у больных ИНЗСД-ПСС,

Изучаемые показатели у больных ИНЗСД, ИЗСД и ИД

Примечание. В скобках — число больных. Достоверность различий: одна звездочка — р < 0,001, две звездочки — р < 0,05.

ИНЗСД-И и ПД оно не различалось (179,8, 175,3, 180 мг% соответственно).

У больных ИЗСД содержание сахара в крови натощак было значительно выше (259,3 мг%) по сравнению с другими группами.

Концентрация СЖК у больных ИЗСД (0,79 ммоль/л) была значительно выше, чем у больных ИНЗСД-Д и ПД. У больных ПД она составляла 0,52 ммоль/л, что аналогично ее значению у больных ИНЗСД.

Содержание молочной кислоты в крови во всех группах существенно не различалось. У больных ПД оно составляло 11,6 мг%, у больных ИЗСД - 11,8 мг%.

Содержание НВА, коррелировало с концентрацией сахара в крови натощак. Самый хоро-

Соотношение концентрации 3-ГМК с величиной Г/И у пациентов с ПД (темный кружок; п = 25) и ИЗСД (светлый кружок; п = 20).

ший контроль (8,4%) был у больных ИНЗСД-Д, самый плохой (12,3%) — у больных ИЗСД. Уровень контроля был аналогичен у больных ПД таковому у больных ИНЗСД-ПСС и ИНЗСД-И.

Не выявлено значительной разницы между группами по уровню антител к инсулину. У больных ИНЗСД-Д, получающих инсулин, он составлял 17,7%, у больных ИЗСД — 18,2%, у больных ПД - 22,9%.

Концентрация свободного инсулина была самой низкой у больных ИЗСД — 9.4 мкЕД/мл. что существенно ниже по сравнению с больными ПД (13,0 мкЕД/мл). У больных ИНЗСД-Д. ИНЗСД-ПСС и ИНЗСД-И она составляла 13,0, 13,3 и 12,8 мкЕД/мл соответственно и нс отличалась от концентрации у больных ПД.

Концентрация глюкагона была самой низкой (76,2 пг/мл) у больных ПД. Выявлена существенная разница между концентрацией гормона у больных ИНЗСД-Д (125,1 пг/мл) и ИНЗСД- ПСС (112,4 пг/мл). У 7 (28%) больных ПД концентрация глюкагона была ниже 50 пг/мл. В группе больных ИЗСД был всего 1 (5%) больной с подобным показателем. Можно предполагать, что при ПД, кроме нарушения функции бета- клетки, имеет место нарушение функции и альфа-клетки.

Как видно на рисунке, глюкагон и инсулин оказывают противоположное влияние на содержание сахара и кетоновых тел. Мы проанализировали отношение глюкагон/инсулин (Г/И). У 3 групп больных ИНЗСД отношение Г/И было равно 9,1-9,7, у больных ИЗСД оно было выше (12,3), а у больных ПД было ниже (6,5).

Можно думать о том, что у больных ПД содержание свободного инсулина в крови высокое, а значение глюкагона низкое по сравнению с больными ИЗСД, что нашло выражение в низкой величине отношения Г/И.

Концентрация 3-ГМК в крови составляла у больных ИНЗСД-Д 39,3 мкмоль/л, у больных ИНЗСД-ПСС — 68,9 мкмоль/л, у больных ИНЗСД-И — 77,0 мкмоль/л. Как видно, значительной разницы между 3 группами нет. У больных ПД содержание 3-ГМК (92,1 мкмоль/л) было почти такое же, как и у больных ИНЗСД. А у больных ИЗСД оно было значительно выше (431,1 мкмоль/л) в сравнении с показателями в указанных выше группах.

У больных ИЗСД содержание сахара в крови натощак было значительно выше по сравнению с таковым в других 4 группах, поэтому мы рассмотрели отношение 3-ГМК/сахар в крови. .

Во всех группах, кроме больных ИЗСД, отношение 3-ГМК/сахар в крови было в среднем меньше 1. В группе больных ПД только у 1 (5,3%) пациента, а в группе больных ИЗСД у 7 (35%) отношение 3-ГМК/сахар в крови было выше 3.

В группе больных ИЗСД среди больных с кетоацидозом у 7 человек значения отношения 3- ГМК/сахар в крови были выше 3. Причем самое высокое значение составляло 20,1. С другой стороны, у больного ПД с содержанием сахара в крови 707 мг% уровень 3-ГМК равнялся 1623 мкмоль/л, а отношение 3-ГМК/сахар в крови составляло только 2,3.

Значительная корреляция концентрации 3- ГМК выявлена с отношением Г/И (г = 0,510, р < 0,01) и содержанием СЖК (г = 0,651, р < 0,01). Можно предположить, что СЖК имеют значение в качестве субстрата для образования кетоновых тел; величина Г/И отражает соотношение процессов кетогснеза.

В обмене кетоновых тел можно предположить наличие следующих этапов [6]: 1) увеличение количества СЖК в печени (увеличение количества так называемого субстрата кетоновых тел) [7|; 2) уменьшение содержания ацил-КоА, эстсрифи- цирующегося в качестве нейтрального жира или фосфорного липида [ 8 ]; 3) увеличение содержания карнитина или увеличение уровня ацил-КоА с увеличением активации карнитин-ацилтран- сферазы I; 4) нарушение цикла трикарбоновых кислот или уменьшение употребления ацетил- КоА в результате синтеза жирной кислоты [10].

У больных ИЗСД при прекращении введения экзогенного инсулина наблюдается постепенное увеличение содержания сахара в крови, тогда как концентрация 3-ГМК быстро увеличивается до 3000 мкмоль/л [11]. Инсулин оказывает выраженное действие на ингибирование липолиза и имеет важное значение в качестве показателя для контроля диабета [2|.

Наши результаты показывают значительное увеличение концентрации 3-ГМК наряду е увеличением содержания сахара в крови натощак у больных ИЗСД.

Мы также изучили отношение 3-ГМК/сахар в крови. Показано, что отношение 3-ГМК/сахар в крови может быть использовано в качестве показателя для дифференцирования ПД и ИЗСД, т.е. если отношение 3-ГМК/сахар в крови выше 3, то можно предположить наличие ИЗСД (отношение 3-ГМК/сахар в крови больше 3 отмечается у 1/3 больных ИЗСД).

Показано наличие отрицательной корреляции концентрации 3-ГМК с содержанием свободного инсулина и отношения 3-ГМК/сахар в крови с содержанием свободного инсулина. На основании этого можно думать, что концентрация свободного инсулина в крови — один из факторов, определяющих содержание кетоновых тел. На самом деле, многие авторы подчеркивают, что снижение концентрации свободного инсулина тесно связано с увеличением количества кетоновых тел у больных ИЗСД. Можно предположить, что глюкагон является другим фактором, способствующим увеличению количества кетоновых тел в крови [12-141. Глюкагон влияет на процессы гликогенолиза и кетогснеза в печени [15-18].

Наши результаты показывают, что отношение Г/И имеет важное значение в качестве показателя увеличения количества 3-ГМК, т.е. показателя диабетического кетоацидоза.

1. Matsui и соавт. 119] показали, что у крыс е аллоксановым диабетом концентрация 3-ГМК и СЖК в крови значительно выше, чем у крыс с трифениловым диабетом. Это можно объяснить тем, что у крыс с аллоксановым диабетом было повышено количество глюкагона (отношение Г/И высокое) наряду е недостаточностью инсулина, тогда как у крыс с трифениловым диабетом содержание глюкагона повышено не было (отношение Г/И низкое).

Основываясь на приведенных фактах, можно предположить, что если отношение Г/И повышается (ИЗСД) за счет уменьшения количества инсулина, то снижается ингибирование липолиза и увеличивается количество СЖК в крови. Избыток СЖК абсорбируется в печени. В результате повышения содержания глюкагона уменьшается концентрация малонил-КоА, усиливается активация карнитин-ацилтрансферазы I, ацил-КоА поступает внутрь митохондрий, происходит бета-окисление кетоновых тел. Образующиеся при этом 3-ГМК и ацетоуксусная кислота поступают в кровь, что является причиной кетоацидоза.

Выводы

1. В качестве теста для дифференциальной диагностики ПД от ИЗСД может быть использовано определение отношения 3-ГМК/сахар в крови.
2. Дляояъясъенне мяханизма форк^о^р^с^ваниа кетоновых тел целесообразно определять в качестве одного из показателей отношение Г/И.