Сегрегационный анализ диффузного токсического зоба

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) — аутоиммунное заболевание, клинические проявления которого обусловлены биологическим эффектом тиреоидных гормонов и катехоламинов. Нередко он наблюдается в ряде поколений в одной семье [2]. Учитывая наличие семейных случаев ДТЗ, нельзя исключить роль наследственных факторов в его развитии. Определение роли наследственности как одного из этих факторов включает установление модели наследования за-

Родословная семьи О.

Светлый кружок — женщина, светлый квадрат — мужчина, темные кружок и квадрат — больные ДТЗ, стрелкой указан пробанд, зачеркнутые символы — умершие члены родословной.

болсвания. Следует выяснить, является заболевание моногенным или мультифакториальным (болезнь с наследственным предрасположением). Определение двухаллельной монолокусной модели наследования проводится с помощью сегрегационного анализа.

Целью Настоящего исследования являлось определение модели наследования ДТЗ путем исключения или подтверждения моногенной гипотезы его наследования, предполагая, что в этиологии играют определенную роль один доминантный ген (аутосомно-доминантный тип наследования) или два рецессивных аллеля (аутосомно-рецессивный тип наследования).

Материалы и методы

Обследованы члены 34 семей пробандов, у которых верифицирован ДТЗ. Анализировали только семьи с 2 сибсами и более, типом брака родителей Аа к аа, Аа х Аа. Сегрегационная частота в семьях с двумя пораженными рассматриваемым заболеванием родителей не изучалась, так как выявлена только одна такая семья с 5 детьми. Все дети в этой семье больны ДТЗ. В данной родословной он наблюдался в трех поколениях (см. рисунок). Не учитывались семьи с пораженными родственниками второй и третьей степени родства.

Для проведения сегрегационного анализа применен метод неполной регистрации Вайнберга (простая, единичная регистрация). При использовании данного метода наблюдаемая сегрегационная частота определяется как отношение больных сибсов пробандов ко всем сибсам [1, 3|:

Таблица 1

Распределение семей пробандов, больных ДТЗ, по числу детей

Таблица 2

Распределение семей пробандов, больных ДТЗ, по числу детей (.V) и числу больных детей (г) — тип брака родителей Аа х Аа

где N — число семей, в которых обнаружены больные.

1р(1 ~р)

' S-N ’

где р — наблюдаемая сегрегационная частота, р — ожидаемая сегрегационная частота.

Если Г больше удвоенного стандартного отклонения, то гипотеза об аутосомно-рецессивном или аутосомно-доминантном типе наследования отвергается.

Результаты и их обсуждение

В табл. 1 представлено распределение семей пробандов, больных ДТЗ, по числу детей и числу больных детей при типе брака родителей Аа х аа. Как показано, в большинстве семей 2 детей, в трех семьях по 3 ребенка и в двух — по 5 детей. Во всех семьях, кроме одной, состоящей из 5 детей, сибсы пробандов здоровы. '

При использовании метода единичной регистрации Вайнберга в семьях с предполагаемым аутосомно-доминантным типом наследования наблюдаемая сегрегационная частота равна:

12-11

31-11

= 0,05 .

сг = 0,048,

0,5 -0,05 _ п ₄

0,048

Различие достоверно (р < 0,05). Следовательно, гипотеза об аутосомно-доминантном типе наследования не подтверждается.

В табл. 2 представлено распределение семей пробандов, больных ДТЗ, по числу детей и числу больных детей при типе брака родителей

Таблица 3

Сегрегационные частоты и их оценка при гипотезе об аутосомно-доминантном и аутосомно-рецессивном наследовании Д'ГЗ

Аа х Аа. Как видно, большую часть составляют семьи с 2 детьми, в пяти семьях — по 3 детей, в трех — по 4 ребенка и в трех — по 5 детей, в двух — по 7 детей и в одной 6 детей. По 1 сибсу было поражено в четырех семьях. В остальных семьях сибсы пробандов здоровы.

Наблюдаемая сегрегационная частота равна:

а = 0,03.

.     0,25 -0,07        ,

^{t =}         0,03       ⁼⁶-

Различие достоверно (р < 0,05). Таким образом, гипотеза об аутосомно-рецессивном типе наследования не подтверждается.

Следовательно, проведенный анализ семей пробандов, больных ДТЗ, не позволил выявить соответствия заболевания моногенной модели, несмотря на существование семейных случаев болезни. При этом выявлены семьи, в которых болен один из родителей и его ребенок, а также семьи с пораженными сибсами и здоровыми родителями. 32% (11 семей) составили семьи с возможным аутосомно-доминантным типом наследования. В 15% семей (4 из 34) родители здоровы, больны только сибсы. В этих семьях возможно предположить аутосомно-рецессивный тип наследования болезни. Другие исследуемые семьи представлены единичными случаями заболевания. Таким образом, семьи (11 семей из 15 семейных случаев ДТЗ), в которых вероятным является аутосомно-доминантный тип наследования, выявляются почти в 3 раза чаще.

Для сегрегационного анализа использован только метод единичной регистрации Вайнберга, так как обследованы семьи не всех пробандов, проживающих в Московской области. Хотя семьи с пораженными родителями значительно преобладают над семейными случаями заболевания со здоровыми родителями пробандов, отмечаемая сегрегационная частота при типе брака родителей Аа х аа (0,05) ниже, чем при типе брака родителей Аа х Аа (0,07). Отличие от ожидаемой сегрегационной частоты также выше в семьях с предполагаемым аутосомно-доминантным типом наследования. В то же время различие между наблюдаемой и ожидаемой сегрегационной частотой статистически достоверно (табл. 3).

Выводы

• Проведенное исследование статистически значимо подтвердило предположение о том, что ДТЗ не является моногенным заболеванием. По- видимому, он имеет мультифакториальную природу.
• Учитывая значительное число семей с наличием заболевания у родителей и их детей, нельзя исключить роль главного гена в развитии ДТЗ.