Профилактика и лечение диабетической макроангиопатии (лекция)

Одним из основных осложнений, ведущих к высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом, является атеросклеротическое поражение сосудов (диабетическая макроангиопатия). При этом на частоту атеросклероза среди больных сахарным диабетом существенно влияют так называемые факторы риска атеросклероза¹. В частности, частота атеросклероза как среди населения в целом, так и среди больных сахарным диабетом возрастает с повышением уровня холестерина (ХС) в крови, артериального давления, у курящих и при ожирении. Однако у больных сахарным диабетом смертность, например, от ишемической болезни сердца (ИБС) возрастает в 3 раза на фоне любого из известных факторов ее риска. Но и без факторов риска частота атеросклеротического поражения сосудов у больных сахарным диабетом намного выше, чем у не страдающих диабетом, т.е. сахарный диабет сам по себе является фактором риска атеросклероза. Способствуют развитию атеросклероза такие специфические для сахарного диабета нарушения, как гиперинсулинемия, гипергликемия, изменения со стороны свертывающей системы крови, особенно фибриногена, повышение активности тромбоцитов и диабетическая нефропатия.

Особенности патогенеза атеросклероза при сахарном диабете

Повышенный уровень липидов в плазме и высокое артериальное давление — два основных фактора, вызывающих атеросклеротическое поражение. При этом первостепенное значение придается соотношению ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также общему ХС плазмы: атеросклероз редко развивается у лиц, имеющих уровень общего ХС ниже 4 ммоль/л. В этой связи предложены оптимальные уровни липидов и липопротеинов, достижение которых составляет одну из ведущих целей профилактики атеросклероза при сахарном диабете:

Общий ХС плазмы < 5,2 ммоль/л ХС ЛПНП < 3,5 ммоль/л Общие триглицериды (ТГ) плазмы <2,3 ммоль/л ХС ЛПВП > 0,9 ммоль/л

Атеросклероз проявляется изменениями во внутреннем слое артерий, где локально накапливаются липиды, другие компоненты крови и развивается фиброзная ткань. Вследствие прямого влияния гиперхолестеринемии на моноциты и эндотелиальные клетки стимулируется прилипание циркулирующих моноцитов к эндотелию артерий, что составляет

Фактором риска называют клинический или биохимический признак, наличие которого значительно повышает вероятность развития определенной болезни. пусковой механизм развития атеросклероза. Модифицированные эндотелиальными клетками в перекисном окислении ЛПНП захватываются моноцитами, превращаясь в пенистые клетки. Очевидно, что этот процесс блокируется антиоксидантами. Скопление макрофагов в стенке сосудов ведет к разрушению эндотелия, что сопровождается адгезией и агрегацией тромбоцитов с образованием белых тромбов, высвобождением прокоагулянтов, синтезом и высвобождением различных метаболитов арахидоновой кислоты. Один из них, тромбоксан, является активным сосудосуживающим стимулятором агрегации тромбоцитов. В месте повреждения происходит взаимодействие тромбоцитов, циркулирующих липопротеинов, иммунных комплексов и других субстратов. У больных сахарным диабетом в месте повреждения накапливаются также гликированные белки плазмы и сосудистой стенки. Высвобождаемый в участке повреждения моноцитами, тромбоцитами и эпителиальными клетками фактор роста стимулирует клеточную пролиферацию гладкомышечных клеток и продукцию соединительной ткани. В результате липидная полоска превращается в пролиферирующую атеросклеротическую бляшку, состоящую из покрышки (включающей гладкомышечные клетки и фиброзную ткань под слоем эндотелия) и ядра, содержащего желтоватые жиры.

Частицы ЛПВП способны забирать свободный ХС из других липопротеинов и различных тканей, препятствуя развитию атеросклероза. В целом поток ХС внутрь сосудистой стенки и из нее определяется соотношением частиц ЛПНП и ЛПВП, а потому чем выше уровень ЛПВП, тем риск развития атеросклероза ниже.

Хотя роль ТГ в развитии атеросклеротического поражения сосудов пока остается спорной, однако у больных сахарным диабетом показана прямая связь между уровнем ТГ в плазме и развитием диабетической макроангиопатии. По крайней мере уровень ТГ может рассматриваться как показатель нарушения липидного обмена, требующий терапевтической коррекции.

У больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) нарушения со стороны липидов и липопротеинов существенно коррелируют с уровнем инсулиновой недостаточности: когда гликемия приближается к норме параметры липидного обмена также нормализуются. Однако при декомпенсации сахарного диабета уровень ГГ крови повышается за счет как стимулированной их продукции, так и сниженного клиренса липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). В этом случае уровень ЛПНП также повышается за счет как повышенного образования из ЛПОНП, так и сниженного клиренса ЛПНП, поскольку гликирование липопротеина В в ЛПНП нарушает связывание ЛПНП с рецепторами клеток. Кроме того, инсулиновая недостаточность нарушает экспрессию клеточных рецепторов к ЛПНП. Вместе с тем содержание ЛПВП у больных ИЗСД обычно нормальное или даже слегка повышенное.

Дислипидемия чаще наблюдается при инсулиннсзависи- мом сахарном диабете (ИНСД) и обусловлена инсулиноре- зистентностью тканей, что ведет к повышению уровня сво-

Таблица 1

Классификация первичных ГЛП и их причины

Примечание. Здесь и в табл. 2: 4-, Т — понижен, нормален, повышен соответственно; ХМ — хиломикроны.

бодных жирных кислот в крови, а это в свою очередь повышает продукцию ТГ в составе ЛПВП и ЛПОНП. Выявленная взаимосвязь инсулинорезистентности и гипертриглицеридемии отражает и нарушение антилиполитического действия инсулина. Компенсация обмена даже на фоце интенсивной инсулинотерапии нормализует липидный обмен у больных ИНСД. Кроме гипертриглицеридемии, особенно характерен для ИНСД и низкий уровень ЛПВП, обусловленный пониженным катаболизмом хиломикронов, ЛПОНП и ЛПНП. Важную роль в развитии атеросклероза играет уровень липе- мии после еды. который существенно повышен при диабете.

Поскольку среди множества факторов, неблагоприятно влияющих на прогрессирование атеросклероза при сахарном диабете, нарушения со стороны липидов и липопротеинов поддаются терапевтической коррекции, то преимущественно этому вопросу и посвящена следующая глава.

Скрининг нарушений липидного обмена

Нарушения липидного обмена столь характерны для сахарного диабета, что исследование липидов крови желательно включать в плановое ежегодное обследование каждого больного диабетом, особенно инсулиннезависимого типа. В общеклинической сети достаточно исследовать значения ГГ, общего ХС и ХС ЛПВП натощак. Уровень ХС ЛПВП, являясь важным диагностическим показателем, используется также для вычисления содержания ХС в ЛПНП по формуле Фридвалвда (когда уровень ТГ не превышает 4.5 ммоль/л):

ХС ЛПНП = Общий ХС - (ХС ЛПВП + ТГ/2,19).

Когда уровень липидов не выходит за пределы границ, указанных в табл. 1, то достаточно ежегодного регулярного контроля за этими показателями. В противном случае исключаются возможные причины вторичной гиперлипопроте- инемии (ГЛП), не связанной с сахарным диабетом, и первичная ГЛП (см. табл. 1, 2). Алгоритм диагностики и лечения ГЛП при сахарном диабете представлен на схеме.

Принципы лечения гиперлипидемии

Лечение дислипидемии у больных сахарным диабетом должно быть частью терапевтической стратегии, направленной на устранение факторов риска атеросклероза, в частности ИБС. Она включает борьбу с курением, снижение массы тела при ожирении, лечение артериальной гипертензии и адекватное возможностям больного расширение физической активности. Факторы риска явно ухудшают проявления метаболической гиперлипидемии, вызванной инсулиновой недостаточностью. Ожирение предрасполагает к развитию дислипидемии, в частности гипертриглицеридемии и низкому уровню ЛПВП. Следует также заметить, что некоторые лекарственные препараты, используемые в лечении артериальной гипертензии, особенно неселективные p-блокаторы и тиазидовые мочегонные, могут сами по себе неблагоприятно влиять на уровень липидов и липопротеинов. На фоне курения уровень ЛПВП снижается. Однако максимальные терапевтические усилия при сахарном диабете должны быть направлены на компенсацию инсулиновой недостаточности, поскольку при успешной сахаропонижающей терапии существенно улучшаются, а часто и нормализуются показатели липидного обмена.

Диетотерапия дислипидемии

Краеугольным камнем лечения дислипидемии при сахарном диабете является диетотерапия. Тучным больным следует назначать гипокалорийную диету под контролем или при консультативной помощи диетолога. Целесообразно при этом избрать программу постепенного, а не быстрого снижения массы тела, так как в последнем случае значительное ограничение калорийности в диете ведет к снижению массы не только жировой, но и мышечной (тощей) тканей, что нежелательно, особенно у больных сахарным диабетом. В гипо- калорийной диете ограничивают, главным образом, жиры, особенно насыщенные. Гипокалорийн:»я диета должна сочетаться с расширением объема физических нагрузок, что ведет к большему снижению массы тела при менее строгих ограничениях в диете, а также благоприятно сказывается на уровне липидов и липопротеинов. При выборе объема и вида физических нагрузок следует учитывать ограничения, диктуемые сопутствующими заболеваниями и осложнениями сахарного диабета.

Остановимся на основных принципах формирования ги- полипидемических диет, разработанных Американской ассоциацией сердца (табл. 3—5). Во всех этих диетах соотношение между ненасыщенными, мононенасыщенными и поли- ненасыщенными жирными кислотами составляет 1 : 1 : 1. Лицам с умеренной гиперхолестеринемией, а также всем больным сахарным диабетом, особенно ИНСД, рекомендуется придерживаться диеты № 1 (см. табл. 3). Если гиполипи- демический эффект этой диеты выражен слабо или помимо ГЛП имеются и другие факторы риска атеросклероза, то назначается диета № 2 (см. табл. 4). При неэффективности диеты № 2 и больным с тяжелой гиперхолестеринемией назначается диета № 3 (см. табл. 5). Умеренной, средней и тяжелой степеням гиперхолестеринемии соответствуют кон-

Таблица 2

Основные причины и лабораторные признаки вторичных ГЛ

Примечание. ХПН — хроническая почечная недостаточность.

Алгоритм диагностики и лечения ГЛП при сахарном диабете

центрации сывороточного холестерина (по Гранди): 5,2—6,5, 6,5—7,8 и более 7,8 ммоль/л соответственно. На фоне гипо- липидемической диеты можно ожидать снижения концентрации сывороточного холестерина на 0,5—1,5 ммоль/л, примерно в течение 3 мес. Только при отсутствии эффекта по крайней мере в течение полугода диетотерапия дополняется назначением гиполипидемических лекарственных средств. Ислючение составляют лишь больные с семейной гиперхолестеринемией или тяжелой степенью гиперхолестеринемии (более 7,8 ммоль/л): в обоих случаях' лекарственная терапия назначается с момента установления диагноза.

Жир морских рыб

Особое место в лечении и профилактике атеросклероза занимает жир морских рыб, действующее начало которого связано с длинноцепочными омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) — эйкозопентаеновой и доко- зогсксаеновой. Омега-3 ПНЖК получают, в частности, из макрели, которая питается фитопланктоном и зоопланктоном, содержащими эйкозопентаеновую кислоту. Заметим, что в отличие от "рыбьего жира", ранее широко использовавшегося в лечении и профилактике рахита, жир морских рыб для лечения дислипидемий получают не из печени, а из тушек рыб, и поэтому эти два типа "рыбьего жира" представляют собой совершенно различные по механизму действия вещества и ни в коем случае не взаимозаменяемы.

- Предложено несколько возможных объяснений анти- атеросклеротического действия жира морских рыб. Омега-3 ПНЖК снижают уровень ТГ в плазме и ХС ЛПОНП. но вместе с тем не всегда оказывают устойчивое положительное влияние на ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. Омега-3 ПНЖК подавляют взаимодействие тромбоцитов с эндотелиальными клетками или проявляют прямое протективное действие на сосудистую стенку.                                                                                           -

Эйкозопентаеновая кислота является как субстратом, .так и ингибитором циклоксигеназного пути обмена, в котором метаболизируется арахидоновая кислота до простагландинов и тромбоксана А2. Поэтому она снижает продукцию тромбоксана А2, способствующего агрегации тромбоцитов, и усиливает продукцию сосудорасширяющего простагландина. В результате гемодинамический баланс смещается в сторону вазодилатации и сниженной агрегации тромбоцитов. Взаимодействие этих эффектов снижает вязкость крови, сосудосуживающее действие катехоламинов и ангиотензина, а также повышает активность эндотелиального фактора релаксации, чем можно объяснить антигипертензивный эффект рыбьего жира.

Омега-3 ПНЖК влючаются также в состав фосфолипидов мембран, изменяя функционирование рецепторов, механизмов трансмембранного транспорта и ферментов, связанных с мембраной.

Назначение рыбьего жира больным ИЗСД по 15—20 г/сут в течение 6 нед сопровождается повышением уровня ХС ЛПНП (вероятно, вследствие ускорения конверсии ХС

Таблица 3

Гиполипидемичсская диета Ns 1

Параметры

диеты

Жиры

ХС

Белковые

продукты

Жировые продукты

Углеводные продукты

Ограничения в диете

Менее 30% общей калорийности

Менее 300 мг в день

Потребление мяса не более 200 г в день, исключая с жировыми прослойками и потроха

Допустимы только постные сорта телятины, говядины, свинины или молочной баранины

Предпочтительно потребление рыбы и мяса домашней птицы (курятина, индюшатина), причем без кожи

Допустимо потребление лососевых и других сортов жирной рыбы, но не рыбьей икры

Потребление яиц не более двух в неделю, включая и те. что используются для приготовления блюд

Употреблять 1% молоко, избегая цельного

Йогурт, сыр и творог с пониженным содержанием жира

Исключаются “твердые” жиры (сливочное масло), плавленные сырки, кокосовое, пальмовое масло, шоколад

Используются только растительные масла, оливковое масло или мягкие маргарины

Хлеб, продукты из злаков, картофеля, риса и сдобного теста, приготовленные без яичных желтков

Избегать употребления кондитерских изделий, в приготовлении которых используются твердые жиры и желтки, и обильных десертов

ЛПОНП в ХС ЛПНП), ХС ЛПВП и снижением уровня ХС ЛПОНП, ТГ, продукции тромбоксана тромбоцитами, а также снижением артериального давления и нормализацией сосудистой проницательности у больных альбуминурией. При этом уровень гликированного гемоглобина, скорость клубочковой фильтрации и степень альбуминурии не изменяются под действием рыбного жира.

У больных ИНСД прием рыбного жира в дозе 8—18 г/сут сопровождается снижением уровня ТГ и ХС в плазме. Однако было обнаружено неблагоприятное повышение уровня апопротеина В, величина которого, как известно, положительно коррелирует с частотой развития ИБС, а также повышение продукции глюкозы печенью натощак и ухудшение утилизации глюкозы тканями. При этом наилучший гиполи- пидемический эффект рыбного жира наблюдался при сочетании ИНСД и гиперлипидемии любого генеза.

Таблица 4

Гиполипидемичсская диета № 2

Таблица 5

Гиполипидемичсская листа № 3

Таким образом, у больных ИЗСД назначение рыбного жира сопровождается целым рядом положительных эффектов, и он особенно полезен при диабетической нефропатии, оказывая коплексное положительное действие не только на липиды плазмы, но и на проницаемость сосудов, артериальную гипертензию. У больных ИНСД его применение оправдано при первичной и вторичной ГЛП, а в остальном необходимы дополнительные исследования, тем более что наибольшее число побочных эффектов рыбного жира обнаружено при ИНСД.

Следует заметить, что в России налажено промышленное производство жира морских рыб в капсулах (фирменное название "Эйконол”) и производится ряд рыбных консервов с включением в них значительной доли рыбного жира, а также выпускаются специализированные диетические продукты, приготовленные на основе жира морских рыб.

Исследования последних лет показали, что не только ПНЖК, но и некоторые насыщенные жирные кислоты положительно влияют на обмен липидов. Так, стеариновая и олеиновая кислоты снижают уровень ХС в плазме и ХС ЛПНП у здоровых лиц. Поскольку приятные вкусовые качества пищи определяются насыщенными жирными кислотами, то их включение в диету может способствовать созданию в будущем приятных на вкус гиполипидемических диет.

Таким образом, хотя в последние годы достигнут существенный прогресс в разработке оптимальных гиполипидемических диет для больных сахарным диабетом, эта проблема еще далека от полного разрешения.

Лекарственная терапия ГЛП

Когда при сахарном диабете компенсация обменных нарушений, снижение массы тела у тучных и гиполипидемичес- кая диета не нормализуют уровень липидов и липопротеинов, только тогда целесообразно назначать гиполнпиде- мические препараты, поскольку большинство из них оказывает побочное действие, особенно нежелательное у больных сахарным диабетом. Более того, лекарственная терапия ГЛП не исключает, а предусматривает соблюдение метаболической диеты.

Производные фибросвой кислоты (фибраты)

Фибраты влияют на разные стороны обмена липопротеинов. Во первых, они снижают печеночный синтез ЛПОНП и стимулируют активность липопротеиновой липазы, что в итоге повышает клиренс богатых ТГ частиц. Во-вторых, они снижают синтез ХС благодаря неспецифическому подавлению гидроксиметил-глутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы — фермента, лимитирующего скорость синтеза ХС. В результате всех этих воздействий на обмен липопротеинов снижается уровень ЛПОНП и ЛПНП, а соответственно и уровень ХС и ТГ в плазме. С другой стороны, на фоне лечения фибратами повышается содержание ХС ЛПВП, возможно, вследствие их влияния на клиренс богатых ТГ. частиц. У больных сахарным диабетом эти препараты, кроме того, способствуют улучшению показателей углеводного обмена, а также снижают уровень фибриногена — одного из факторов риска атеросклеротического поражения сосудов.

Из производных фиброевой кислоты наиболее широко используются в лечении больных диабетом безафибрат и гемфиброзил.

Безафибрат (Bezafibrate), сии. безамидин, безалин; таблетки по 200 мг. Рекомендуется принимать 3 раза в день по 200 мг. Препарат пролонгированного действия безалип-мо- но эффективен в суточной дозе 400 мг.

Гемфиброзил (Gemfibrozil), сип. тевилон; капсулы по 300 мг или таблетки, покрытые оболочкой, по 450 мг. Назначают по 300—450 мг 2 раза в день (за 30 мин до завтрака и ужина).

Фенофибрат (Phenofibrate), син. липантил; капсулы по 100 мг. Назначают по 100 мг 2 раза в день до или во время еды.

На фоне лечения фибратами можно ожидать снижения уровня общего ХС в сыворотке на 20%, а общих сывороточных ТГ — на 50%. Когда уровень ЛПВП исходно снижен, то ожидаемое его повышение может составить до 15%. Производные фибросвой кислоты эффективны у больных диабетом при смешанной гиперлипидемии — метаболической и первичной. Резистентная к лечению фибратом изолированная гипертриглицеридемия может быть связана с повышенным уровнем ЛПНП, что требует специального исследования и контроля.

Среди фибратов наиболее активен фенофибрат. Производные фиброевой кислоты обычно хорошо переносятся и дают мало побочных эффектов, которые, в частности, проявляются диспепсией, обратимой миопатией и импотенцией, а также повышают литогенность желчи.

Когда лечение фибратами не снижает уровень ХС в сыворотке, тогда они комбинируются с препаратами анионообменных смол. Не рекомендуется назначать производные фиброевой кислоты вместе с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, что может вызвать тяжелый миозит.

Анионообменные смолы

Препараты этой группы, в частности колестипол и холестирамин, снижают на 30% уровень ХС ЛПНП. Связывая в кишечнике желчные кислоты, они тем самым разрывают их энтеропеченочную циркуляцию. В результате стимулируется синтез желчи из ХС, что сопровождается повышенной экспрессией печеночных рецепторов ЛПНП и соответственно ускорением катаболизма ЛПНП. Однако у больных сахарным диабетом эти препараты могут повышать уровень ТГ в плазме, устраняя ингибирующее действие желчных солей на синтез ТГ печенью. Это действие смол особенно неблагоприятно для больных ИНСД, у которых ведущий механизм развития ГЛП связан с повышенной продукцией ЛПОНП. Кроме того, смолы, неспецифически связывая в кишечнике таблетированные сахаропонижающие препараты, нарушают их действие. В этой связи не следует принимать одновременно с ними и в первые 4 ч после приема другие лекарственные средства. С учетом сказанного препараты смол показаны ограниченной группе больных сахарным диабетом с изолированной гиперхолестеринемией и нормальным уровнем ТГ, особенно в случаях семейной гиперхолестеринемии.

Поскольку смолы не всасываются из желудочно-кишечного тракта, они не оказывают системного токсического действия, в чем их существенное преимущество перед другими препаратами. Но вместе с тем их прием часто сопровождается диспепсическими явлениями: вздутием живота, тошнотой и запорами. Частота и интенсивность побочных эффектов уменьшаются, когда лечение начинают с малых доз препарата.

Холестирамин (Cholestyraminum), син. квестран, ипокол — является препаратом выбора у мужчин, с гиперхолестеринемией, поскольку существенен риск развития ИБС. Причем показано, что длительное и непрерывное лечение этим препаратом безопасно. Препарат выпускают в виде порошка в полиэтиленовых мешочках по 500 г. Его растворяют перед употреблением, смешивая для улучшения вкуса с фруктовым соком. Холестирамин назначают по 8—12 г в день, обычно в 2—3 приема.

Колестипол гидрохлорид по механизму действия и активности близок к холестирамину. Он назначается по 10 г 2 раза в день.

Пробукол

Препарат вызывает умеренное снижение уровня общего ХС в плазме. Он снижает уровень не только ХС ЛПНП, ио и ХС ЛПВП, в связи с чем он не относится к первым и даже вторым по значимости средствам в лечении изолированной гиперхолестеринемии. Он не влияет на уровень ТГ в плазме. Механизм его действия до конца еще не раскрыт, но очевидно, что снижение уровня ХС ЛПНП связано с повышением элиминации печенью ЛПНП, причем без влияния на рецепторы ЛПНП. Пробукол способствует выведению ХС из тканей и сухожилий и обладает антиоксидантной активностью. Итак, хотя пробукол не может рассматриваться как первое средство в лечении дислипидемии при сахарном диабете, его назначение может способствовать профилактике и лечению диабетической макроангиопатии у тех больных, у которых другие средства оказались неэффективными.

Пробукол (Probncol), син. липомал. бифенабит, фенбу- тол; таблетки по 0,25 г. Назначают по 0,25 г 2 раза в день во время завтрака и ужина. Лечебный эффект развивается обычно в течение первых 2 мес.

Никотиновая кислота и ее производные

В больших дозах никотиновая-кислота существенно снижает в плазме уровень ЛПНП и повышает уровень ЛПВП. причем это не связано с ее ролью витамина в организме. Никотиновая кислота одновременно действует на разные этапы обмена липидов и липопротеинов. Она подавляет высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани, лишая печень субстрата для синтеза ТГ. Продукция печенью ЛПОНП снижается и соответственно снижается в плазме уровень ЛПНП. Кроме того, никотиновая кислота снижает продукцию апопротеина В в печени, а также эстерифика- цию ТГ. Лечение ГЛП никотиновой кислотой особенно популярно в США и при хорошей переносимости может снизить уровень ХС ЛПНП на 40% с одновременным увеличением уровня ХС ЛПВП на 20%. Однако для достижения такого эффекта необходимо назначение высокой дозы никотиновой кислоты (3—6 г/сут), на фоне которой часто развиваются побочные реакции в виде покраснения кожи и диспепсии. Покраснение кожи связано в определенной степени с тахифилаксией и может быть предотвращено приемом аспирина, который снимает покраснение через простагландиновые механизмы и назначается перед приемом никотиновой кислоты. Кроме того, иногда нарушается функция печени, повышается уровень мочевой кислоты, наблюдается зобогенный эффект. Опа может вызывать обострение язвенной болезни.

Несмотря на высокую эффективность лечения ГЛП. никотиновая кислота не может рассматриваться как первое средство лечения у больных сахарным диабетом. Назначение никотиновой кислоты больным ИНСД ведет к явному ухудшению углеводного обмена, поскольку она тормозит остаточную секрецию инсулина. Таким образом, лечение никотиновой кислотой ограничивается использованием ее у больных с абсолютной инсулиновой недостаточностью, в частности ИЗСД, и у тех больных ИНСД. у которых произошло полное истощение эндогенных резервов инсулина ("инсулин- потребный” тип ИНСД).

Кислота никотиновая (Acidum nicotinicum), или витамин РР, син. витамин В₃, ниацин, Николаи; порошок или таблетки по 0,05 г. Дозу увеличивают постепенно: первоначально назначают по 0,25 г 1—3 раза в день, медленно повышая дозу до максимальной — 1—2 г 3 раза в день. Никотиновая кислота принимается во время или после еды.

Производное никотиновой кислоты — аципимокс, не оказывает отрицательного действия на углеводный обмен у больных ИНСД и потому может использоваться у этих больных для лечения ГЛП в суточной дозе 750—1200 мг.

Ингибиторы гидроксимстил-глутарил-коэнзим-А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы)

Это совершенно новый класс гиполипидемических средств. Первый представитель этого класса, ловастатин, применяется в клинике уже более 5 лет и недавно предложены другие типы этих препаратов — симвастатин и парваста- тии. Препараты этого класса специфически конкурентно ингибируют ГМГ-КоА редуктазу, которая является ключевым ферментом, лимитирующим скорость синтеза ХС. Когда снижается скорость синтеза ХС, то увеличивается экспрессия рецепторов ЛПНП, что повышает катаболизм ЛПНП в печени. Наблюдаются также незначительное повышение уровня ХС ЛПВП. механизм которого пока неясен, и заметное снижение уровня ТГ в плазме. Эти препараты обладают несомненной высокой эффективностью, при этом уровень ХС ЛПНП снижается обычно на 40%. Рекомендуется их принимать вечером, чтобы подавить ночное увеличение активности ГМГ-КоА редуктазы и скорости синтеза ХС. Как

Таблица 6

Нарушение функции тромбоцитов у больных сахарным диабетом

In vitro

t Адгезивность

t Агрегация

t Высвобождение тромбоксана Взаимодействие тромбоцитов с компонентами плазмы:

иммунными комплексами гликозилированными ЛПНП

In vivo

Т Период полужизни

4 Выживаемость

Т (-Тромбоглобулин

Т Факторы плазмы 4

Т Фактор роста тромбоцитов

Т Агрегаты циркулирующих тромбоцитов

правило, препараты хорошо переносятся и редко отмечаются минимально выраженные побочные эффекты в виде диспепсических расстройств, умеренного и обратимого изменения печеночных тестов, нарушения сна, головной боли и кожных высыпаний. Редкое, но наиболее серьезное осложнение лечения ингибиторами редуктазы приводит к миопатии, сопровождаемой иногда рабдомиолизом, миоглобинурией и острой почечной недостаточностью. Тяжелая миопатия развивается обычно при одновременном приеме с ингибитором редуктазы циклоспорина, еемфиброзила или никотиновой кислоты, а также у больных с нарушенной функцией печени.

Эти препараты высокоэффективны при сахарном диабете, особенно ИНСД — они оказывают положительное и существенное воздействие на уровень ХС ЛПНП, апопротеина В ЛПНП и ХС ЛПОНП, хотя уровень ХС ЛПВП при этом не изменяется. Особое место ингибиторов редуктазы в лечении 'ИНСД обусловлено тем, что они снижают уровень липопротеинов промежуточной плотности или так называемых ремнантных частиц. Заметим, что ингибиторы редуктазы не влияют на уровень гликемии.

Когда гиперлипидемия сочетается с нарушенной в той или иной степени функцией почек, ингибиторы редуктазы . имеют особые преимущества. Применение фибратов у таких больных относительно противопоказано, поскольку они экскретируются почками, в то время как ингибиторы редуктазы выделяются только печенью. Применение ингибиторов редуктазы безопасно и дает хороший эффект у больных с нефротическим синдромом на фоне умеренно выраженной почечной недостаточности. Следовательно, эти препараты могут использоваться при указанных состояниях и у больных сахарным диабетом, когда риск раннего и быстро прогрессирующего развития диабетической макроангиопатии особенно велик.

Ловастатин (Доуа$1аДп), син. мевакор; таблетки по 0,1, 0,2 и 0,4 г. Назначается в суточной дозе 20—80 мг, разделенной на 1 или 2 приема в сутки.

Симвастатин назначается по 10—40 мг/сут. Суточная доза парвастатииа составляет 10—20 -мг.

Лечение тромбоцитоактивными препаратами

У больных как ИНСД, так и ИЗСД функция тромбоцитов нарушена (см.табл. 4, 6), особенно у больных диабетической макроангиопатией, и ведущую роль в этом играют , метаболические нарушения, свойственные декомпенсированному сахарному диабету.

Аспирин

Препаратом выбора в антитромбоцитарной терапии диабетической макроангиопатии является аспирин, который ингибирует функцию тромбоцитов. Аспирин вызывает необратимое ацетилирование тромбоцитарной циклооксигеназы, фермента, который катализирует превращение тромбоцитами арахидоновой кислоты эндопероксидаз в тромбоксан. Однократная доза (325 мг) аспирина или длительный прием очень малых доз аспирина (например, 20 мг/сут) подавляет синтез тромбоксана на 90%. Таким образом, ввиду низкой ' терапевтической дозы аспирин оказывается весьма привлекательным в клинике 'средством, предотвращающим развитие тромбоза.

Показано, что у больных сахарным диабетом аспирин, назначаемый по 325 мг 3 раза в день в виде постоянной терапии, предотвращает развитие инсульта и снижает частоту обострения ИБС. Но такое лечение оказалось неэффективным у больных с диабетической макроангиопатией нижних конечностей и при далеко зашедших стадиях атеросклеротического поражения сосудов.              .

Как средство первичной профилактики атеросклеротического поражения сосудов, аспирин показан лишь тем больным сахарным диабетом, у которых он сочетается с факторами риска атеросклероза, и назначается в дозе 325 мг в день однократно. В других случаях сахарного диабета эффективность и целесообразность лечения пока не доказаны, и поэтому он -не может быть рекомендован как обязательное средство лечения и профилактики макроaнгнопатин. Следует также заметить, что лечение аспирином в комбинации с дипиридамолом не имеет преимуществ перед ионотерапией аспирином.

Такие побочные эффекты терапии аспирином, как желудочно-кишечное кровотечение, лекарственный гастрит, кожные высыпания и др., наблюдаются гораздо реже на фоне дозы 325 мг/сут в сравнении с дозой 1500 мг/сут. У больных с начальной стадией пролиферативной ретинопатии даже относительно большие дозы аспирина (650—975 мг/сут) не оказывали отрицательного действия на состояние глазного дна.

В заключение этого раздела следует отметить, что при нормализации обмена у больного сахарным диабетом нормализуется и функция тромбоцитов. Следовательно, ведущим методом восстановления функции тромбоцитов является компенсация обменных нарушений, и если она достигнута, то антитромбоцитарная терапия не проводится, особенно когда кроме диабета нет других факторов риска атеросклероза.