Preview

Молекулярно-патогенетические аспекты диагностики рака щитовидной железы

https://doi.org/10.14341/probl11495

Полный текст:

Аннотация

Рак щитовидной железы составляет 1 — 1,5% всех злокачественных новообразований. В последние годы отмечается тенденция к росту распространенности этого заболевания. С одной стороны, частота выявления рака щитовидной железы связана с внедрением в практику ряда современных методов обследования больных и с повышенной онкологической настороженностью врачей. С другой стороны, имеются данные о возрастании заболеваемости раком щитовидной железы, связанной с неблагоприятной экологической ситуацией. Примером тому является возрастание частоты поражения щитовидной железы у людей, подвергшихся радиационному воздействию после аварии на Чернобыльской АЭС. Имеются данные о том, что в Японии рак щитовидной железы выявляется в 10 раз чаще среди населения, которое подверглось ядерной бомбардировке, чем среди остальных жителей страны. К экзогенным факторам риска относится и наружное рентгеновское облучение, проводимое ранее в медицинских целях по поводу различных доброкачественных и неопухолевых заболеваний головы и шеи. Существует мнение, что экзогенные факторы способны в большей или меньшей степени оказывать влияние на щитовидную железу и вызывать в ней ряд молекулярных изменений, приводящих к развитию рака. Целью этого обзора являлось обобщение накопленных к настоящему времени сведений о молекулярных аспектах рака щитовидной железы.

Для цитирования:


Трошина Е.А., Герасимов Г.А., Александрова Г.Ф. Молекулярно-патогенетические аспекты диагностики рака щитовидной железы. Проблемы Эндокринологии. 1995;41(6):42-47. https://doi.org/10.14341/probl11495

For citation:


Troshina Y.A., Gerasimov G.A., Alexandrova G.F. Molecular pathogenetic aspects in the diagnosis of thyroid cancer. Problems of Endocrinology. 1995;41(6):42-47. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11495

Рак щитовидной железы составляет 1 — 1,5% всех злокачественных новообразований [19, 44]. В последние годы отмечается тенденция к росту распространенности этого заболевания. С одной стороны, частота выявления рака щитовидной железы связана с внедрением в практику ряда современных методов обследования больных и с повышенной онкологической настороженностью врачей. С другой стороны, имеются данные о возрастании заболеваемости раком щитовидной железы, связанной с неблагоприятной экологической ситуацией [1—3, 11, 48]. Примером тому является возрастание частоты поражения щитовидной железы у людей, подвергшихся радиационному воздействию после аварии на Чернобыльской АЭС [16]. Имеются данные о том, что в Японии рак щитовидной железы выявляется в 10 раз чаще среди населения, которое подверглось ядерной бомбардировке, чем среди остальных жителей страны [43, 58]. Отмечается, что эффект лучевого воздействия более выражен у детей и подростков, у которых щитовидная железа является более восприимчивой к облучению [5]. К экзогенным факторам риска относится и наружное рентгеновское облучение, проводимое ранее в медицинских целях по поводу различных доброкачественных и неопухолевых заболеваний головы и шеи [6, 7, 16]. На развитие рака щитовидной железы влияют и такие факторы, как уровень потребления йода, пол, возраст, наличие предшествующих заболеваний щитовидной железы [4, 21, 22]. Так, хроническая тяжелая йодная недостаточность приводит к значительной тиреоидной гиперплазии и узлообразованию [5, 13]. Причем в этой ситуации частота возникновения рака щитовидной железы не возрастает, но у больных из регионов с недостатком йода, как правило, выявляется фолликулярный и анапластический рак, тогда как у лиц из регионов с достаточным обеспечением йодом чаще встречается папиллярный рак щитовидной железы, имеющий более благоприятный прогноз [13, 34, 45, 48]. Таким образом, наличие или отсутствие йодного дефицита не влияет на частоту возникновения рака щитовидной железы, но может определять его гистологический тип. Кроме того, есть данные и о том, что длительная повышенная продукция тиреотропного гормона (ТТГ) в условиях йодного дефицита, влияя на щитовидную железу, может приводить к возникновению анапластического рака и усиливать скорость его инвазии [40, 41]. Показано, что при йодной профилактике наглядно изменяется соотношение между фолликулярным и папиллярным раком в сторону последнего, и частота папиллярного рака становится в 6 раз больше, чем частота фолликулярного рака [5].

Существует мнение, что экзогенные факторы способны в большей или меньшей степени оказывать влияние на щитовидную железу и вызывать в ней ряд молекулярных изменений, приводящих к развитию рака. Целью этого обзора являлось обобщение накопленных к настоящему времени сведений о молекулярных аспектах рака щитовидной железы.

Опухоли из фолликулярных клеток щитовидной железы представляют собой уникальную модель для изучения эпителиальной клеточной трансформации и позволяют исследовать весь широкий спектр неопластического фенотипа: нспрогрессирующие макрофолликулярные аденомы, микрофолликулярные аденомы, хорошо дифференцированные фолликулярный и папиллярный рак, анапластический рак и др. [46, 67]. Причем эти новообразования не являются стадиями единого процесса, которые последовательно возникают одна за другой, а могут быть связаны с наличием в тиреоидных фолликулах клеток с высоким ростовым потенциалом, формирующих локально-доминантные очаги, что и является прелюдией к формированию узлов [12, 48, 49]. Подобные локально-доминантные очаги могут, иметь папиллярную структуру и оставаться бессимптомными в течение всей жизни человека. Факторы, вызывающие их рост и трансформацию, до конца не выяснены, но есть предположение о том, что это может быть йодный дефицит, радиационное облучение и др. [5, 17, 59]. Спорным до настоящего времени остается вопрос и о возможности перерождения доброкачественных новообразований щитовидной железы в рак, что подтверждается диаметрально противоположными данными литературы [2, 14, 21, 24, 27, 31].

Формирование рака — многоступенчатый комплексный процесс. Исходя из этого, обсуждение тиреоидного канцерогенеза предполагает ряд вопросов.

  1. Какие цитологические изменения играют роль в трансформации нормального тиреоидного эпителия в раковый?
  • Как эти изменения могут быть объяснены для рака с различной морфологической картиной?
  • Какова роль ТТГ и ряда ростовых факторов в тиреоидном канцерогенезе?
  1. Что представляют собой онкогены, включенные в тиреоидный канцерогенез, и какова их роль при различных типах рака щитовидной железы?
  • Почему происходит срыв или ослабление супрессорной активности генов-супрессоров роста опухоли?

Мы предприняли попытку суммировать те имеющиеся сведения, которые позволяют в большей или меньшей степени приблизиться к ответам на эти вопросы.

Факторы, влияющие на ростовую активность тиреоидных клеток. ТТГ индуцирует рост тиреоидных клеток в концентрации более высокой, нежели это требуется для нормального функционирования щитовидной железы [32, 48]. ТТГ опосредует эту ростовую стимуляцию через аденилатциклазный путь. Синергистами ТТГ в индуцировании роста тиреоидной ткани являются инсулин и инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-1). ТТГ оказывает влияние на усиление инсулининдуцированного аутофосфорилирования как инсулиновых, так и ИФР-1-рецепторов тиреоцитов [32, 47]. Помимо адснилатциклазно- го пути, ТТГ воздействует на фосфорилазный С путь, активируя его. Активация фосфорилазы С приводит к образованию диацилглицерина и инозитол-1,4,5-трифосфата. В свою очередь ди- ацилглицерин активирует протеинкиназу С и инозитолтрифосфат, приводя в конечном итоге к повышению концентрации интрацеллюлярного кальция и клеточной пролиферации [48]. Йодный дефицит усиливает воздействие ТТГ на фосфорилазный путь [30, 32]. Следует отметить, что концентрация ТТГ, необходимая для активации фосфорилазы С, должна быть значительно выше, чем уровень ТТГ, приводящий к активированию аденилатциклазного пути [30]. Этот факт в некоторой мере может объяснить наличие узлового зоба на фоне нормального уровня ТТГ. Предположено, что циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) стимулирует диацилглицерин- синтстазу в щитовидной железе, создавая таким образом субстрат для протсинкиназы С и активируя этот путь при нормальной концентрации ТТГ [48].

Факторы роста, итерлейкины, йодид. При анализе ткани щитовидной железы, полученной в результате операции у больных с узловым зобом, было выявлено, что в узлах ИФР-1 присутствует в больших количествах, чем в окружающей ткани. Содержание ИФР-1 в ткани рака щитовидной железы всегда выше, чем в нормальной ткани [59, 60], Получены данные о том, что эпителиальные клетки аденом щитовидной железы человека содержат и секретируют ИФР-1, и эта аутокринная продукция может играть ключевую роль в возникновении и развитии этих опухолей [60].

Определенную роль в ростовом контроле щитовидной железы играет и эпидермальный фактор роста (ЭФР). Показано, что специфическое связывание этого фактора фракцией цитоплазматических мембран из тиреоидной ткани, окружающей "узлы", в наибольшей степени (67%) наблюдается при недифференцированных раках щитовидной железы [43]. Обнаружены два класса рецепторов ЭФР: с высоким и низким сродством. Число рецепторов первого класса при раке щитовидной железы повышается [9, 61].

Фактор роста фибробластов также участвует в регуляции роста тиреоидной ткани и может оказывать действие через аденилатциклазный путь, увеличивая концентрацию ионизированного кальция в тиреоцитах [18, 48].

Тиреоциты способны вырабатывать цитокины, которые представлены интерлейкином - 1 (ИЛ-1), росттрансформирующим фактором [3 (РТФ-р) и интсрлейкином-8 (ИЛ-8). Эти цитокины способны усиливать синергизм тирсоци- тов с прочими ростовыми факторами [26].

Обсуждается и роль йодида в регулировании тиреоидного роста. Считается, что йодид через ряд интермсдиаторов может снижать уровень аденилатииклазы и внутриклеточного кальция в тиреоидных клетках, снижая тем самым их чувствительность к ТТГ-сигналам [20, 53]. Йодный дефицит, напротив, усугубляет влияние ТТГ на щитовидную железу [8].

Таким образом, в ростовом контроле щитовидной железы принимает участие целый ряд факторов, действие которых может осуществляться по трем путям:

  • рецептор — аденилатциклаза — протеинки- наза;
  • рецептор — тирозинкиназа;
  • рецептор — фосфорилаза С [48],

Возникновение неконтролируемого клеточного роста с множественной трансформацией приводит к малигнизации. К этому может привести повышенный синтез факторов роста и (или) усиление чувствительности их рецепторов [57]. В этой связи наиболее изучены ЭФР и его рецепторы. Так, ЭФР и ЭФР-рецептор определяются иммуногистохимически в раковых тиреоидных опухолях и отсутствуют в нормальной ткани щитовидной железы и в ткани се доброкачественных новообразований [43].

На основании этого можно предположить, что роль автономной регуляции роста щитовидной железы достаточно значима и может быть определяющей в сочетании с наличием интра- тиреоидного йодного дефицита. Показано, что концентрация стабильного интратиреоидного йода различна при разных видах опухолей щитовидной железы и снижается до минимальных значений (50—70 мкг/г) в случаях рака [12, 53|.

Антигены системы HLA при новообразованиях щитовидной железы

Существование таких заболеваний, как болезнь Ковдена (гамартомы), синдром Гарднера (аденоматозный полипоз), синдром Сиппла (медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома) и других патологических состояний, сочетающихся с раком щитовидной железы и носящих семейный характер, позволяет обсуждать наличие их генетических маркеров. При изучении генетически гомогенной популяции было выявлено 3,8% больных раком щитовидной железы папиллярного строения, имеющих семейный анамнез. В случае папиллярного рака определялись антигены HLA Bw62, DR5, В15, В22 [15, 48]. При изучении фолликулярного рака были выявлены антигены DRw6 [15, 48].

Онкогены, участвующие в тиреоидном канцерогенезе

  1. ras. К аК было показано выше, ростовой контроль тиреоидных клеток осуществляется по трем путям. В одном из них основную роль играет тирозинкиназа. При изучении механизмов, посредством которых тирозинкиназа стимулирует специфические внутриклеточные взаимодействия, было установлено, что существуют особые протеины, содержащие 8Н2-область — ras-npo- тоонкогены. Выявлены три группы ras-протоонкогенов: H-ras, Ki-ras, N-ras [10, 45, 56], каждая из которых локализована в определенном хромосомном участке. Все три группы данных протоонкогенов могут мутировать [45, 48, 56, 62]. Считается, что только ras-мутаций недостаточно для раковой тронсФормоции, и они играют роль только во взаимосвязи с ростовыми факторами [36, 52]. Мутации ras-протоонкогенов очень вариабельны, что зависит от йодной обеспеченности, наличия воздействий канцерогенные мимических веществ, радиации [24, 48, 50]. Примечательно, что опухоли щитовидной железы, индуцированные химическими канцерогенами у крыс, имеют активацию мутаций H-ras, тогда как мутации Ki-ras-кротоонкогенов активируются только при радиационно стимулированных опухолях [45, 61].

Наличие мутаций ras-протоонкогенов определяется при помощи цепной реакции полимеризации-амплификации и олигонуклеотидной пробы. Частота встречаемости мутаций ras-протоонкогенов составляет 33% при аденомах щитовидной железы, 50% при микрофолликулярных опухолях, 60% при недифференцированных раках [45]. Мутации начинаются на ранних стадиях ту- морогенеза [33, 50]. В дифференцированных раках происходит замена глутамина на аргинин .в позиции 61 при N-ras или Ki-ras, но этот тип мутации нехарактерен для недифференцированных опухолей [54, 56]. При тиреоидных аденомах микрофолликулярного строения часто наблюдается замена глутамина на аргинин в положении 61 при N-ras [42, 48]. При недифференцированных раках часты замены глутамина на тирозин в кодоне 12 при H-ras или Ki-ras. Следует отметить, что мутации ras-протоонкогенов часто наблюдаются в микрофолликулярных аденомах и практически отсутствуют в макрофолликуляр- ных. При раке щитовидной железы мутации ras- протоонкогенов выявляются в 80% случаев при фолликулярном типе и в 20% случаев при папиллярном [25, 37].

  1. С-тус, C-fos, C-jun. C-myc-ядерные протеины представляют собой транскрипторные факторы. Они образуют димеры с фрагментом шах- протеина, в результате чего активизируются и принимают участие в процессе транскрипции. Различные нарушения в С-тус обнаруживаются при разных опухолях и, в частности, при раке щитовидной железы [28]. Так 5’-делсции в С- шус характерны для новообразований щитовидной железы [50]. Протоонкогены C-fos, C-jun являются генами быстрого реагирования в регуляции экспрессии специфических генов-мишеней [48, 50]. Частота выявления C-fos, C-jun составляет 60% при раке щитовидной железы и 90% при доброкачественных опухолях [48].
  2. PTC/RET. PTC/RET-онкоген — результат слияния области протоонкогена ret с функционально неизвестной областью при помощи тирозинкиназы. Слияние представляет собой хромосомную перестройку — перекрест двух областей [27]. Наиболее часто подобный перекрест происходит в локусе D10S170 хромосомы 10. Активация протоонкогрно PTC/RET выявляется в 25% случаев папиллярного рака [35, 36, 61].
  3. TRK-T. TRK-Tj играет интрахромосомную роль, связывая область тирозинкиназы с TRK- протоонкогеном в 5'-рргионр TRP-грно хромосомы Ig 23—g24 [35]. TRK-Tj -протоонкоген имеет поверхностный рецептор для ростового фактора нервов. Механизм TRK-Tj-активации не изучен [48]. Однако TRK-Tj-протоонкоген обнаруживается в 50% папиллярных раков щитовидной железы [48].
  4. Met. Met-протоонкоген — гетеродимер массой -190 кД, состоящий из двух связанных дисульфидными мостиками субъединиц аир. Активация met-протоонкогенов обнаруживается в 70% случаев при папиллярном раке щитовидной железы и в 25% при фолликулярном, а при анапластических раках не определяется [51].
  5. Gsa. Gsa-протеины — подвид протеинов, который включает в себя ras-подобные белки. Gsa-протеины — гетеродимеры, состоящие из субъединиц а, р, у, каждая из которых закодирована как отдельный ген [55, 57]. Мутации Gsa имеют место в 25% случаев при фолликулярном раке щитовидной железы и могут преобладать над ras-мутациями в условиях йодного дефицита [48].

Гены-супрессоры опухолевой прогрессии

  1. Rb (ген рлтинобластоты). Rb распс^з^с^жсн на хромосоме 13ql4 и имеет массу 110 кД. Этот ядерный белок функционирует как ростовой супрессор и фосфорилируется во время специфических фаз клеточного цикла, служа субстратом для 6DС2(р34)-ппотеинкиназы, которая регулирует эукариотический клеточный цикл [29, 31]. Rb может также связываться с двумя клеточными транскрипторными факторами: Е2 и С-

Тип опухоли

Частота, %

Вид мутации

Экзогенный фактор

ras

Аденомы

80

Точечные мутации H-ras

Дефицит йода

Фолликулярный рак

50

То                                 же

То же

-

Аденомы

17

» >>

Достаточно йода

Фолликулярный рак

10

» »

То же

Анапластический рак

60

Точечные мутации?

?

Тиреоидные опухоли

60

Точечные мутации Ki-ras

Радиация

PTC/RET

Папиллярный рак

25

Перестройка

?

IRK

» »

10

?

met

Фолликулярный рак

2?

Увеличение экспрессии

?

Папиллярный рак

74

То                                 же

Низкодифференцированный рак

75

» »

Точечные мутации или

p-53

Дифференцированные раки

25

делеции

?

Анапластический рак

86

Rb

Дифференцированные раки

54.5

Делеции или мутации

?

Анапластический рак

60

Примечание. Тиреоидные опухоли — папиллярный, фолликулярный, анапластический рак и аденомы; дифференцированные раки — папиллярный и фолликулярный рак.

продуктом, выполняя роль ростового супрессора путем снижения активности ядерных белков [31]. Принимая во внимание этот механизм, можно считать, что снижение уровня Rb и (или) его исчезновение ведут к развитию опухолей и вносят в ДНК-код ряд изменений. Зависимость между снижением уровня Rb и наличием рака щитовидной железы определяется при помощи специфических реакций с использованием стрептавидин-биотин-пероксидазы, в результате которых определяется уровень иммунореактивного Rb (iRb) [31]. Выявление экспрессии iRb с помощью иммуногистохимических реакций применяется на самых ранних стадиях туморогене- за. Ошибки метода могут быть связаны с тем, что iRb — нестабильный белок [23]. Повышенное количество iRb определяется при аденомах щитовидной железы, однако в случаях фолликулярного рака отмечается значительное снижение его уровня [39].

Инактивация iRb происходит в результате делений или точечных мутаций 13—17 эксонов [48]. Мутантный Rb обнаруживается в 55% случаев при тиреоидном раке, но никогда не выявляется при доброкачественных опухолях [38]. В 12% злокачественных опухолей щитовидной железы определяются мутации как Rb, так и р-53 [68].

  • р-53. Ген р-53 — нуклеарный фосфопроте- ин, закодированный на хромосоме 17р13 и имеющий ] 1 эксонов [26, 29, 58]. р-53 играет одну из ведущих ролей в регуляторном контроле нормальной клеточной пролиферации. Мутации р-53 особенно часто встречаются при опухолях щитовидной железы, остром лейкозе, раке желудка и кишечника [58, 65]. Около 98% мутаций р-53 связано с участками между кодонами 126— 306, зафиксированным на эксонах 5—8 [26, 64]. В нормальной тиреоидной ткани и при фолликулярных аденомах щитовидной железы мутаций р-53 практически не выявляется, тогда как все анапластические раки характеризуются мутациями р-53 в кодоне 273 (замена глутамина на аргинин). При дифференцированных папиллярных раках мутации очень редки и выражаются заменой глутамина на аргинин в кодоне 173 [29. 48].

Для определения мутаций р-53 используют реакцию цепной полимеризации-амплификации и олигонуклеотидную пробу. Нормальные тиреоидные клетки при воздействии на них ионизирующей радиации, УФ-облучения и других факторов отвечают увеличением экспрессии р-53 и, таким образом, не происходит патологической клеточной пролиферации |62, 63, 66]. Напротив, клетки, несущие мутантный р-53, при воздействии определенных влияний отвечают усиленным делением и способны к аккумуляции генетических дефектов, характерных для туморогене- за |62].

Мутации р-53 чаще всего обнаруживаются на поздних стадиях рака щитовидной железы, а сочетание их с активацией ras- и Gsa-протоонко- генов свидетельствует о повышенной агрессивности рака [48].

Частота встречаемости мутаций р-53 различна в разных географических зонах и может быть связана с наличием или отсутствием йодного дефицита [32, 49]. Так, в регионах с йодным дефицитом мутации р-53 распространены в большей степени [67, 68].

Хромосомные изменения при раке щитовидной железы

При различных типах опухолей щитовидной железы выявляются различные хромосомные изменения. Фолликулярные раки имеют комплексные клональные кариотипы со структурными изменениями в хромосоме 3. Структурные аберрации короткого плеча хромосомы 3 и снижение гетерозиготности в каждом информативном локусе этой хромосомы характерны для фолликулярного рака и не наблюдаются при папиллярном раке и аденомах щитовидной железы.

При папиллярном раке могут выявляться характерные только для них изменения: трисо- мия-5, снижение I в хромосоме 1 lg23, структур-

Возможная последовательность молекулярно-генетических изменений в процессе клеточной трансформации тиреоидного эпителия

Экзогенные факторы

Ростовые факторы

| Радиация}-

| Дефицит йода}

Г енетические факторы (Bw62, DR5, В15,

В22, DR7. DR], DRw6

Мутации trk, ras

Поликлональная гиперплазия

Снижение экспрессии р-53, Rb

Папиллярная область в ткани щитовидной железы

Мутации ras, llg23

Ростовые факторы

Мутации Rb, р-53

Папиллярный рак

Фолликулярная аденома

Мутации р-53, Rb

Мутации ras, C-myc, met

| Фолликулярный рак |

Исчезновение супрессорных влияний р-53, Rb

| Анапластический рак |

ные и численные изменения в хромосоме 7 или 10, трисомия хромосомы 7 и др. [37].

Таким образом, в патогенезе тиреоидных новообразований участвуют различные молекулярные факторы. Анализ накопленных к настоящему времени данных по проблеме патогенеза рака щитовидной железы позволяет представить процесс развития опухолей как результат экзогенных и эндогенных взаимодействий. Связь протоонкогенов, генов-супрессоров роста и экзогенных влияний представлена в таблице [48].

Основная цель изучения новообразований щитовидной железы состоит в исследовании этиологической основы канцерогенеза. В этой связи широко изучаются влияния факторов внешней среды на щитовидную железу и получены данные о взаимосвязи йодного дефицита и ионизирующей радиации с молекулярными изменениями в ткани щитовидной железы. Возникновение рака щитовидной железы — многоэтапный процесс, и подробные исследования каждого из этапов дают новые сведения, необходимые для его профилактики и лечения.

В тиреоидном канцерогенезе принимают участие факторы, влияющие на ростовую активность клеток щитовидной железы (ТТГ, ИФР, ИЛ, фактор роста фибробластов, ЭФР роста и др.), действие которых может осуществляться по трем ферментным путям; протоонкогены (ras, PTC/RET, met, C-myc), которые подвержены мутациям при определенных условиях; гены- супрессоры роста опухоли (р-53, Rb), супрессорные влияния которых в ряде случаев снижаются или исчезают; антигены системы HLA (Bw62, DR5, Bl5, В22, DR7, DR1, DRw6); прочие хромосомные изменения.

Преобладание тех или иных молекулярных процессов определяется морфологическим типом опухоли и степенью ее дифференцировки.

На схеме представлена возможная последовательность молекулярно-генетических изменений в процессе клеточной трансформации тиреоидного эпителия.

Список литературы

1. Агеев М. С. // Вопросы экологической эндокринологии на Севере. — Л., 1989. — С. 32—34.

2. Бочановский В. А., Анохин Б. М. // Пробл. эндокринол. — 1986. — № 3. — С. 11—13.

3. Бронштейн М. Э., Макаров А. Д., Артемова А. М. и др. // Пробл. эндокринол. — 1994. — № 2. — С. 36—39.

4. Бухман А. И., Федосеева Г. И., Пушина Т. В. и др. // Пробл. эндокринол. — 1993. — № 6. — С. 27—29.

5. Ван Миддлсворт Л. // Пробл. эндокринол. — 1992. — № 5. — С. 56— 59.

6. Внотченко С. Л., Океанова Г. А., Бронштейн М. Э. и др. // Пробл. эндокринол. — 1993. — № 6. — С. 30—33.

7. Дедов И. И., Цыб А. Ф., Матвеенко М. П. и др. // Пробл. эндокринол. — С. 10—13.

8. Дедов И. И., Марова Е. И., Герасимов Г. А. и др. // Пробл. эндокринол. — 1994. — № 2. — С. 4—8.

9. Демидов В. П., Агранат В. 3., Ольшанский В. О. // Вопр. онкол. — 1983. — № 11. — С. 27—32.

10. Имянитов Е. Н., Черница О. И., Никифорова И. Ф. и др. // Экспер. онкол. — 1993. — № 2. — С. 37—41.

11. Крайнова С. И., Кандрор В. И. // Пробл. эндокринол. — 1993. — № 6. — С. 46—49.

12. Макаров А. Д., Базарова Э. Н., Козлов Г. И. // Пробл. эндокринол. — С. 25-26.

13. Назаров А. Н., Герасимов Г. А. // Пробл. эндокринол. — 1992. — № 2. — С. 58-61.

14. Потапов Л. В., Фигурина Г. Д. // Клин. мед. — 1989. — № 11. — С. 94—97.

15. Расовский Б. Л., Димова М. Н., Киселева Г. П. и др. // Пробл. эндокринол. — 1993. — № 1. — С. 28—30.

16. Тронько Н. Д., Богуславский В. Н., Присяжнюк А. Е. и др. // Пробл. эндокринол. — 1994. — № 3. — С. 55—59.

17. Чегринец Г. Я. // Врач. дело. — 1992. — № 4. — С. 16—19.

18. Ashfad R. // Cancer. — 1994. — Vol. 73, N 2. — Р. 416— 423.

19. Baldet L., Manderscheid S., Glinoer D. et al. // Acta endocrinol. — 1989. — Vol. 120, N 5. — P. 547—558.

20. Barry L., Shulkin M., Brahm S. // Endocrinol. Metabol. N. Amer. — 1990. — Vol. 19, N 3. — P. 523—543.

21. Balfore A., Galofalo M., Giuffida D. et al. // J. clin. Endocrinol. — 1990. — Vol. 70, N 4. — P. 830—835.

22. Belfiore A., Larosa G. // Amer. .J. Med. — 1992. — Vol. 64, N 6. — P. 330—335.

23. Black Е., Spepard M. // Clin. Endocrinol. — 1991. — Vol. 91, N 35. — P. 519—520.

24. Bongartone I., Pierotti M., Monziki N. et al. // Oncogene. — N 4. — P. 1457—1462.

25. David S., Cooper M., Christine R. et al. // Endocrinol. Metabol. N. Amer. — 1990. — Vol. 19, N 3. — P. 577—591.

26. Dobashi Y.. Atsuhiko-S., Haruhiko M. et al. // Amer. J. surg. Pathol. — 1993. — Vol. 17, N 4. — P. 375—381.

27. Donghy R., Sozzi G., Pierotti M. et al. // Oncogene. — 1989. — N 4. — P. 521—523.

28. Fagin J.. Tang S., Matsuo B. et al. // Clin. Res. — 1991. — Vol. 39. — P. 207.

29. Fagin J.. Amitabhs K, Linchen D. // Е clin. Invest. — 1993. — Vol. 91, N 3. — P. 179—184.

30. Fearon Е., Vogelstein B. // Cell. — 1990. — Vol. .61. — P. 759—767.

31. Figge J.. Bakst G., Weisheit D. et al. // Amer. J. Pathol. — Vol. 139, N 6, — P. 1213—1219.

32. Frauman A., Moses A. // Endocrinol. Metabol. N. Amer. — Vol. 19, N 3. — P. 479—49.3.

33. Furmanchuk A. W. // Histopathology. — 1993. — Vol. 23, N 4. — P. 319—325.

34. Fusco A., Berligieri M., Fione P. et al. // Mol. Cell Biol. —N 9. — P. 3365—3370.

35. Grieco M., Santora M, Berlingieri M. // Cell Press. — 1990. — Vol. 60, N 23. — P. 557—563.

36. Hay D. // Endocrinol. Metabol. N. Amer. — 1990. — Vol. 19, N 3. — P. 54.3—576.

37. Hay D., Bergstralh Е., Goellner J. et al. // J. Endocrinol. — 1990. — Vol. 124, N 1. — P. 90.

38. Hermann M., Hay D., Bartelt D. et al. // J. clin. Invest. — 1990. — Vol. 88, N 199. — P. 1596 —1604.

39. Imamoto I., Maeda T, Izumik K. // Cancer. — 1990. — Vol. 61. — P. 1173—1179.

40. Ishizaka I, Ochiai M., Tahira T. et al. // Oncogene. — 1989. — N 4. — P. 789—794.

41. Imasaki H., Matsumoto A, Ito K. et al. // World J. Surg. — 1990. — Vol. 14. — P. 425—440.

42. Johnson T., Lloyd R., Thor A. // Amer. J. Pathol. — 1993. — Vol. 127. — P. 60—65.

43. Kanamori A., Abe I., Yasima I. et al. // J. clin. Endocrinol. — Vol. 68, N 5. — P, 899—903.

44. Kaplan M. // Endocrinol. Metabol. N. Amer. — 1990. — Vol. 19, N 3. — P. 469—478.

45. Lemoine N., Mayall Е, Wyilie F. // Oncogene. — 1989. — N 4. — P. 159—164.

46. Lemoine N., Mayall Е., Wyllie F. // Cancer Res. — 1988. — Vol. 48. — P. 4459—4463.

47. Minuto Е, Barbeca A., Montel D. et al. // J. clin. Endocrinol. — 1989. — Vol. 68, N 3. — P. 621—626.

48. Nadir R. F., Yufei S, Minjing Z. // Endocr. Rev. — 1994. — Vol. 15. N 2. — P. 202—232.

49. Naguib A., Samaan M., Nelson C. et al. // Endocrinol. Metabol. N. Amer. — 1990. — Vol. 19, N 3. — P. 637—648.

50. Namba N, Gutman R., Matsuo K. et al. // J. clin. Endocrinol. Metab. — 1990. — Vol. 86. — P. 120—125.

51. Oiaki O., Ito K., Kobayashik K. et al. // World J. Surg. — Vol. 14 — P.223—222.

52. Olah Е., Balogh Е., Bojan F. et al. // Cancer Genet. Cytogenet. — 1990. — Vol. 44. — P. 119—129.

53. Patton T. A., Sandler M., Partain C. // J. nucl. Med. — 1985. — Vol. 26, N 5. — P. 461—462.

54. Sander J., Paul M, Sisson J. // Endocrinol. Metabol. N. Amer. — 1990. — Vol. 19, N 3.— P.12.

55. Sohonoidor B. // Ibid. — P. 495—508.

56. Suarez H., Du Villard J., Caillon B. et al. // Oncogene. — N 2. — P. 403—406.

57. Suarez H., Du Villard J., Severino M. et al. // World J. Surg. — 1990. — Vol. 14. — P. 565—570.

58. Takashi L, Toshio S., Ternmi M. et al. // Cancer Res. — Vol. 52. —. P. 1369—1371.

59. Williams D., Williams L., Wynford-Thomas D. // Mol. Cell Endocrinol. — 1989. — Vol. 61. N 1. — P. 139—143.

60. Williams Е. // Histopathology. — 1993. — Vol. 23, N 4. — P. 387—389.

61. Wright P, Lemoine N.. Mayall Е. et al. // Brit. J. Cancer. — Vol. 60. — P. 576—577.

62. Xu H.. Hu S. X. K, Hashimoto T. // Oncogene. — 1989. — N 4. — P. 807—812.

63. Yashiro T. // Jap. J. Cancer Res. — 1994. — Vol. 85, N E — P. 46—52.

64. Yokota J., Akiyama T., Fung Y. // Oncogene. — 1988. — N 4. — P. 471—475.

65. Yonis J., Mayer M., Bos J. et al. // Ibid. — 1989. — N 4. — P. 609—614.

66. Zarbl H., Sukumar S., Martin-Zanca A. et al. // Nature. — 1985. — Vol. 315. — P. 382—385.

67. Zamegar R., Muga S.. Rahija R. et al. // Proc. nat. Acad. Sci. USA. — 1990. — Vol. 87. — P. 1252—1256.

68. Zou M, Shi Y., Farid N. //. Cancer. — 1994. — Vol. 73. — P. 176—180.


Об авторах

Е. А. Трошина

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Г. А. Герасимов

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Г. Ф. Александрова

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Для цитирования:


Трошина Е.А., Герасимов Г.А., Александрова Г.Ф. Молекулярно-патогенетические аспекты диагностики рака щитовидной железы. Проблемы Эндокринологии. 1995;41(6):42-47. https://doi.org/10.14341/probl11495

For citation:


Troshina Y.A., Gerasimov G.A., Alexandrova G.F. Molecular pathogenetic aspects in the diagnosis of thyroid cancer. Problems of Endocrinology. 1995;41(6):42-47. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11495

Просмотров: 76


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)