Нарушения микроциркуляции у больных сахарным диабетом типа 1 с нефропатией и пути коррекции

Сосудистые осложнения сахарного диабета (СД) являются основной причиной инвалидизации и ле­тальности больных. Несмотря на то что продолжа­ется активное изучение патофизиологии сосуди­стых осложнений, механизмы, лежащие в их осно­ве, еще окончательно не определены [1]. В послед­нее время в развитии ангиопатий при СД все боль­шее значение придается изменениям в системе коагуляции крови, причем для больных СД харак­терны изменения как в сосудистом, так и в тром­боцитарном звене гемостаза, что в свою очередь приводит к нарушению микроциркуляции [2, 4]. Следует отметить, что в доступной нам литературе мы не встретили исследований, посвященных изу­чению особенностей нарушения микроциркуляции у больных СД типа 1 в зависимости от стадии диа­бетической нефропатии (ДН).

Препараты из группы агонистов имидазолино­вых рецепторов, представителем которых является моксонидин, по результатам клинических исследо­ваний, оказывают не только гипотензивное дейст­вие, но и благоприятное влияние на эндотелий со­судов, снижая уровень тромбомодулина и ингиби­тора тканевого активатора плазминогена. У паци­ентов с артериальной гипертонией моксонидин вызывает достоверное снижение концентрации но­радреналина и адреналина в плазме крови, актив­ности ренина плазмы, уровня ангиотензина II [3, 5]. В связи с вышеизложенным представляет инте­рес изучение эффективности препарата моксони­дин (физиотенз® производства "Solvay Pharma") в лечении артериальной гипертонии и коррекции нарушений микроциркуляции у больных СД типа 1 сДН.

Целью работы явились выявление нарушений микроциркуляторной гемодинамики у больных СД типа 1 в зависимости от стадии ДН, а также ее кор­рекция препаратом моксонидин с оценкой его ги­потензивного и нефропротективного эффектов.

Материалы и методы

В исследование были включены 118 больных СД типа 1 (68 женщин и 50 мужчин) в возрасте от 20 до 33 лет. Все пациенты были разделены на 3 группы согласно классификации Минздрава РФ 2000 г.: 1-ю группу составили 22 пациента без клинических признаков ДН (нормоальбуминурия) с длительно­стью заболевания СД 2,0 ± 1,1 года; во 2-ю группу вошли 46 пациентов с ДН на стадии микроальбу­минурии (экскреция альбумина с мочой 145,1 ± 17,1 мг/сут), длительность заболевания ко­торых в среднем составила 7 ± 1,3 года; 3-я группа включала в себя 50 пациентов с ДН на стадии про­теинурии (экскреция белка с мочой 990,1 ± 33,5 мг/сут) с сохраненной фильтрационной функцией почек и длительностью заболевания 12,6 ± 2,9 го­да. В группу сравнения (контрольную группу) во­шли 23 практически здоровых человека без диагно­стированного СД и каких-либо метаболических на­рушений, сопоставимых по возрасту и полу с па­циентами основной группы. Пациенты находились в компенсированном и субкомпенсированном со­стоянии по показателям углеводного обмена (НЬ А_)с = 7,8 ± 0,6%). Инсулинотерапию проводили в интенсифицированном режиме генно-инженерны­ми инсулинами короткого и пролонгированного действия компании "Novo Nordisk" в суммарной дозе 0,5—0,7 ЕД/кг массы тела в сутки.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводили детальное клиническое и лабораторное обследование. Перед назначением моксонидина и через 3, 6 мес приема препарата проводили 24-ча­совое мониторирование АД с использованием сис­темы "Кардиотехника-4000АД". Анализировали средние показатели систолического (САД) и диа­столического (ДАД) АД за дневные и ночные часы, суточный профиль АД, индекс времени гипертен­зии (ИВ САД, ИВ ДАД), вариабельность АД (В САД, В ДАД), коэффициент отношения остаточ­ного эффекта к максимальному, а также частоту сердечных сокращений. Также анализировали по­казатели углеводного обмена: гликированный ге­моглобин (система DS "Гликомат"), гликемиче­ский профиль с определением амплитуды средне­суточной гликемии и гликемического показателя. Последний рассчитывали по формуле: гликемиче­ский показатель = среднесуточная гликемия + ам­плитуда среднесуточной гликемии /2 [6]. Опреде­ляли уровни С-пептида и инсулина в крови радио- иммунологическим методом. Изучение экскреции альбумина с мочой проводили методом "Orion Di- agnostica Microalbuminuria Assay", а эффективного почечного плазмотока (ЭПП) — радионуклидным методом на гамма-камере МВ 9100. Определяли уровни адреналина, ренина, тромбоксана и проста­циклина в плазме крови радиоиммунологическим и иммуноферментным методами. Исследование липидного спектра сыворотки крови включало в себя определение уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой и низкой плотности; кроме этого, рассчитывали индекс ате- рогенности (система "LAB Systems").

Состояние микроциркуляции оценивали с по­мощью оригинальной установки компьютерной цифровой обработки микроциркуляторных изо­бражений (С. Б. Жуплатов, 1994 г.), в основу кото­рой положена методика бульбарной биомикроско­пии по Knizelly (1968 г.). С помощью оригинально­го пакета программ видеоизображение переводили в цифровое и обрабатывали с помощью математи­ческого аппарата с расчетом индексов в условных единицах. Определяли состояние периваскулярно­го пространства, сосудов и интраваскулярного кро­вотока с последующим расчетом конъюнктиваль­ных индексов: ПКИ, — "периваскулярный" конъ­юнктивальный индекс, отражает общую плотность сосудистого русла, состояние проницаемости и ломкости микрососудов, степень липоидоза скле­ры, геморрагии и сидероз; СКИ₂ — "сосудистый" конъюнктивальный индекс, отражает изменение тонуса и структуры микрососудов; ИКИ₃ — "интра­васкулярный" конъюнктивальный индекс, дает об­щее представление об интраваскулярном кровото­ке и реологических свойствах крови; ОКИ — об­щий конъюнктивальный индекс — интеграцион­ный показатель нарушения микроциркуляции.

У 36 пациентов с ДН на стадии протеинурии и артериальной гипертонией II степени (по класси­фикации ВОЗ/МОГ 1999 г.) коррекцию АД прово­дили препаратом моксонидин в дозе 0,4 мг одно­кратно утром. Препарат назначали после приема плацебо в течение 14 дней с рекомендациями по общему режиму, диете и физической активности. Курс лечения составил 24 нед. Всех больных, вклю­ченных в исследование, госпитализировали в эн­докринологическое отделение при Городском эн­докринологическом центре для первоначального обследования, в дальнейшем они находились под амбулаторным наблюдением сотрудников диабето­логического центра в течение 6 мес исследования. Обследуемые пациенты прошли программу обуче­ния по курсу "Школа больных сахарным диабе­том", обеспечивались на период исследования глю­кометрами и были мотивированы на прием препа­рата и соблюдение режима питания и физической активности.

Для обработки результатов исследования ис­пользовали метод вариационного анализа с опре­делением /-критерия Стьюдента с помощью про­граммы Excel 7.0. Данные представлены в виде М+т.

Результаты и их обсуждение

При биомикроскопическом исследовании конъюнктивы здоровых лиц (контрольная группа) на розовом фоне артериолы и венулы располагают­ся параллельно либо отмечается их незначительная извитость при соотношении 1:2. Сосуды одинако­вого калибра с непрерывным кровотоком без при­знаков агрегации. В среднем конъюнктивальные индексы составили: ПКИ, — 0,08 ± 0,02, СКИ₂ — 1,6 ±0,1, ИКИ₃ - 0,37 ±0,05, ОКИ - 2,12. У больных СД типа 1 без клинических признаков ДН были отмечены нарушения микроциркуляции, вы­ражающиеся в преимущественном нарастании пе­риваскулярного индекса: ПКИ] — 1,25 ± 0,14 (р < 0,01); сосудистый и внутрисосудистый индек­сы также оказались у данной группы пациентов значительно выше, чем в контрольной группе: СКИ₂ - 3,83 ± 0,31 (р < 0,01), ИКИ₃ - 0,96 ± 0,2 (р < 0,01). У больных СД с ДН на стадии микро­альбуминурии нарушения микроциркуляции при­обрели еще более выраженный характер преиму­щественно за счет сосудистого и внутрисосудисто­го компонентов (р < 0,001). Выявлялись наруше­ния тонуса микрососудов, их извитость, неравно­мерность калибра венул и артериол, наличие еди­ничных аневризм и зон запустевания. Нарушение реологических свойств крови выражалось в замед­лении скорости кровотока и появлении "сладж"- феномена. У больных с ДН на стадии протеинурии

отмечалось дальнейшее достоверное возрастание всех конъюнктивальных индексов. Микроскопиче­ская картина дополнялась усилением периваску­лярных изменений в виде появления более распро­страненного отека, геморрагиями различной вели­чины, усугублением неравномерности калибра со­судов, появлением артериоловенулярных анасто­мозов. Внутрисосудистые изменения также про­грессировали: усиливался ”сладж”-феномен на уровне всех сосудов микроциркуляторного русла (рис. 1).

В табл. 1 приведены коэффициенты соотноше­ния нарушений микроциркуляции у больных СД типа 1 с ДН по данным сравнения биомикроско- пической картины лиц контрольной группы и больных СД типа 1.

У 36 пациентов с протеинурией было выявлено повышение среднесуточных значений САД и ДАД, соответствующее II степени артериальной гиперто­нии по классификации ВОЗ/МОГ 1999 г. У боль­шинства данных пациентов (69,44%) также выяв­лено нарушение суточного профиля АД в виде не­достаточного снижения АД в ночное время. В ходе 24-недельной терапии моксонидином наблюдалось снижение САД на 12,47% (р < 0,01), ДАД на 11,36% (р < 0,05). Отмечена достоверная положи­тельная динамика показателей суточного профиля АД (табл. 2). При 24-часовом мониторировании АД было отмечено, что достоверное снижение АД на­блюдается через 2 ч после приема препарата, а ко­эффициент отношения остаточного эффекта к максимальному составил 75 ± 1,2%.

После 6 мес приема моксонидина наблюдалось значительное улучшение микроциркуляции. В пер­вую очередь отмечалось уменьшение периваску­лярного отека, сокращалась площадь ишемическо- а — до лечения; б — после лечения

*-/>< 0,05; **-/>< 0,01.

го "запустения" перилимба, возрастала скорость микроциркуляторного кровотока, разрешался "сладж-синдром", уменьшалось число интраваску­лярных агрегатов. Выраженная положительная ди­намика регистрировалась при количественной оценке состояния микроциркуляции. Так, ПКИ! уменьшился с 2,49 ± 0,2 до 1,56 ± 0,1 (на 37,3%; р < 0,01), СКИ₂ - с 15,6 ± 1,1 до 10,9 ± 0,7 (на 30,1%; р < 0,01), ИКИ₃ - с 7,45 ± 0,7 до 5,42 ± 0,5 (на 27,2%; р < 0,05) (рис. 2).

Изучение состояния тромбоксан-простацикли­новой системы показало, что у больных СД с арте­риальной гипертензией уровень тромбоксана в крови составил 173,3 ± 5,2 пг/мл, что достоверно выше контрольных значений — 94,4 ± 2,2 пг/мл (р<0 ,01), а содержание простациклина (6-кето- ПГЕ_|а) — 38,2 ± 1,3 пг/мл, что ниже нормы — 57,7 ± 1,1 пг/мл (р < 0,01). Длительный прием моксонидина сопровождался снижением уровня тромбоксана в крови (136,8 ± 4,3 пг/мл; р < 0,05) и повышением содержания простациклина (48,1 ± 4,3 пг/мл; р < 0,05). Мы изучили влияние моксонидина на нейрогуморальные факторы: при однократном приеме 0,4 мг моксонидина отмечено снижение уровня адреналина на 20,7% с максиму­мом снижения концентрации через 4 ч после прие­ма препарата (р < 0,01). Отмечено и уменьшение активности ренина плазмы крови в покое на 22,1%, а при физической активности на 14% с максиму­мом между 4-м и 5-м часом после приема 0,4 мг моксонидина.

Изучено влияние моксонидина на уровень экс­креции белка с мочой (протеинурия) у обследуе­мых больных. Общая протеинурия, составляющая

Таблица 1

Соотношения нарушений микроциркуляции у больных СД типа 1 в зависимости от стадии ДН

Коэффициент соотношения 15,6**                    21,1**         30,6**          2,39*          6,21**         9,44**          2,59*          8,59**        19,75**

При ме ча ние. МА — микроальбуминурия; * — р < 0,01; ** — р < 0,001.

Таблица 2

Динамика типов суточных профилей АД при лечении моксониди­ном

Примечание. В скобках — процент. * — р < 0,05; ** — р< 0,01.

до лечения 962,2 ± 88,7 мг/сут, уменьшилась при проведении 6-месячной терапии моксонидином до 582,8 ± 85,9 мг/сут (р < 0,05), ЭПП увеличился с 401 до 522 мл/мин (р < 0,05).

Средние показатели среднесуточной гликемии и гликемический показатель после 6 мес приема моксонидина имели тенденцию к некоторому сни­жению. Так, амплитуда среднесуточной гликемии изменилась с 6,1 ± 0,5 до 4,8 ± 0,4 ммоль/л (р > 0,05), а гликемический показатель — с 12,9 ± 0,7 до 10,8 ± 0,5 ммоль/л (/? > 0,05). Отме­чена некоторая положительная динамика в показа­телях гликированного гемоглобина (с 7,8 ± 0,6 до 7,3 ±0,5%). В ходе исследования не установлено существенного влияния моксонидина на уровни иммунореактивного инсулина и С-пептида, а так­же воздействия на показатели липидного спектра крови.

Выводы

1. Наблюдающиеся у больных СД типа 1 с ДН нарушения тонуса микрососудов, их извитость, спазм, образование аневризм, зон запустевания ка­пилляров, сужение артериол и венул, несомненно, затрудняют и замедляют прохождение крови в мик- роциркуляторном русле, что неблагоприятно влия­ет на работу почек. Изменение реологических свойств крови, которое проявляется главным обра­зом в виде агрегации эритроцитов (”сладж”-фено- меном, замедлением кровотока), также оказывает отрицательное влияние на функцию почек.
2. Степень нарушений микроциркуляции зави­сит от стадии ДН.

Моксонидин, обладая выраженным гипотен­зивным влиянием, улучшает состояние микроцир­куляции, оказывает нефропротективное действие, уменьшает инсулинорезистентность и может быть использован для лечения больных СД типа 1 с ДН.