Инсулинорезистентность и нарушение толерантности к жиру у мужчин с ишемической болезнью сердца и идеальной массой тела

В 1988 r. G. Reaven была выдвинута гипотеза о существовании так называемого Х-синдрома, объ­единяющего резистентность к стимулируемому ин­сулином захвату глюкозы тканями, гиперинсули- немию, гиперлипидемию, нарушение толерантно­сти к глюкозе и артериальную гипертензию в ком­плекс метаболических нарушений, способствую­щих развитию ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, сахарного диабета типа 2 и вне­запной смерти [10]. Основополагающими фактора­ми Х-синдрома, по мнению G. Reaven, являются инсулинорезистентность и компенсаторная гипе­ринсулинемия, в связи с чем в дальнейшем этот синдром стали называть метаболическим инсули­норезистентным [1, 2, 4].

Следует подчеркнуть, что самим автором ожи­рение или определенный тип распределения жиро­вой ткани (ЖТ) не были включены в группу фак­торов, формирующих Х-синдром. Разумеется, го­раздо раньше было известно о существовании свя­зи между гиперинсулинемией, инсулинорезистент- ностью и появлением избытка жира, о том, что ожирение является независимым фактором риска развития ИБС, но обнаружение G. Reaven харак­терных для ожирения гормональных и метаболиче­ских нарушений, их клинических последствий при отсутствии явного ожирения и послужило основой для обозначения синдрома буквой X, подчеркнув патогенетическую неопределенность выявленного симптомокомплекса.

Исследования последних лет показали, что по­явление новых объективных методов диагностики нарушений распределения ЖТ при отсутствии зна­чимого ожирения, в частности изучение метаболи­ческих изменений, связанных с наличием избыточ­ного накопления висцеральной (ВЖТ) и абдоми­нальной ЖТ, могут помочь в разрешении данного противоречия [11].

Целью нашего исследования явилось выявление особенностей распределения ЖТ, гормональных и обменных нарушений, составляющих метаболиче­ский инсулинорезистентный синдром, у мужчин с ИБС при отсутствии ожирения.

Материалы и методы

Были сформированы следующие группы обсле­дуемых: 1-ю группу (сравнения) составили 42 муж­чины, не имеющие ожирения или избыточной мас­сы тела (индекс массы тела — ИМТ — менее 25,1 кг/м²); при клиническом, электро- и эхокардиогра­фическом методах исследования, велоэргометрии у них не выявлено признаков ИБС; во 2-ю группу включено 33 мужчины, страдающие ИБС. Диагноз подтверждали с помощью перечисленных выше методов и дополнительно — с помощью коронаро- ангиографии; значения ИМТ у всех обследуемых мужчин 2-й группы не превышали 25,1 кг/м², т. е. они не имели ожирения или избыточной массы те­ла; в 3-ю группу вошли 83 мужчины, имеющие ожирение различной степени выраженности и при­знаки ИБС по данным клинического и дополни­тельных, в том числе коронароангиографического, методов обследования.

Антропометрическое исследование проводили следующим образом: измеряли рост, массу тела, окружность талии, бедер, рассчитывали ИМТ по Кетле, индекс талия/бедро (ИТБ) по общеприня­тым правилам; измеряли сагиттальный диаметр ту­ловища (СДТ): в положении обследуемого лежа на спине измеряли с помощью линейки на уровне гребня подвздошной кости условный перпендику­ляр от верхнего края передней брюшной стенки до поверхности, на которой лежал обследуемый.

Результаты антропометрического исследования использовали для расчета показателей объемов и масс ЖТ и безжировой ткани в организме по фор­мулам С. Sjostrom (1997):

объем всей ЖТ (в л) = 1,36 • массу тела (в кг) / рост (в м) — 42,0; объем ВЖТ (в л) = 0,731 • СДТ (в см) - 11,5;

объем подкожной ЖТ (ПЖТ; в л) = объем всей ЖТ (в л) — объем ВЖТ (в л);

масса всей ЖТ (в кг) = объем всей ЖТ (в л) • 0,923; масса безжировой ткани (в кг) = масса тела (в кг) — масса всей ЖТ (в кг).

С целью определения нарушений накопления и распределения абдоминальной ЖТ всем обследуе­мым проводили компьютерную томографию — КТ (томограф ”Sitec-2000i”, ’’General Electric”). Выпол­няли сканирование, позволяющее получить изо­бражения поперечных срезов туловища толщиной 10 мм на двух уровнях — между II и III, IV и V по­ясничными позвонками (уровни Ь_п__ш и L_IV__V). Площади ЖТ, измеренные на указанных уровнях, наиболее точно отражают объемы абдоминальной ЖТ. Измерение площадей общей абдоминальной ЖТ (ОАЖТ), ВЖТ и ПЖТ проводили по методике, предложенной L. Sjostrom (1986). Денситометриче- ские показатели ЖТ соответствовали диапазону от —30 до -190 ед. по условной шкале Хаунсфилда.

У всех обследованных определяли содержание глюкозы в плазме венозной крови при выполнении стандартного теста толерантности к глюкозе (ОПТ). Концентрацию глюкозы в сыворотке из­меряли глюкозооксидазным методом (наборы "Glucose E-D", "Olvex Diagnosticum").

Параллельно с определением содержания глю­козы при выполнении СТТГ определяли концен­трацию иммунореактивного инсулина (ПРИ) мето­дом радиоиммунологического анализа с помощью наборов антисывороток "рио-Инс-ПГ" в соответст­вии с инструкцией.

Рассчитывали индекс глюкоза/инсулин, опреде­ляемый как отношение концентрации глюкозы в сы­воротке (в мг%) к концентрации ИРИ (в мкЕд/мл) в состоянии обследуемого натощак.

Таблица 1

Результаты антропометрических измерений, антропометрические индексы в обследованных группах (М ± т)

Показатель

1-я группа (сравнения) (л = 42)

2-я группа (ИБС, ИМТ < 25,1 кг/м²) (л = 33)

3-я группа (ИБС, ИМТ > 25,1 кг/м²) (л = 83)

Масса тела, кг 68,85 ± 0,89 69,24 ±1,10

Рост, см ИМТ, кг/м² Окружность талии, см

Окружность бедер, см

ИТБ, усл. ед. СДТ, см

100,83 ± 0,58

0,84 ± 0,01

17,88 ± 0,26

87,77 ± 1,01***’°°°

107,34 ± 0,58***’°°°

1,000

98,73 ± 0,76*

0,89 ± 0,01*** 0,96 ± 0,005***’

19,28 ± 0,41** 23,54 ± 0,28***’°°°

Примечание. * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001 по сравнению с 1-й группой; ⁰⁰⁰ — р < 0,001 по срав­нению со 2-й группой.

Всем обследованным проводили определение содержания основных липидов в сыворотке веноз­ной крови в состоянии натощак. Концентрации общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) исследовали энзиматическим колориметрическим методом с помощью наборов ’’Cholesterol E-D", ’’Triglycerides E-D" ("Olvex Diagnosticum", Россия), "HDL-Cholesterol" ("Human Gesellschaft", ФРГ).

Рассчитывали уровень ХС липопротеидов низ­кой плотности (ХС ЛПНП) и величину коэффици­ента атерогенности (КА) по следующим формулам:

ХС ЛПНП (в ммоль/л) = ХС (в ммоль/л) — ХС ЛПВП (в ммоль/л) — ТГ (в ммоль/л) • 0,45 (W. Friedwald);

КА (в усл. ед.) = (ХС (в ммоль/л) - ХС ЛПВП (в ммоль/л)/ ХС ЛПВП (в ммоль/л) (А. Н. Климов).

С целью изучения функциональной активности липид-транспортной системы применяли пищевую жировую нагрузку (ПЖН). Использовали модифи­цированную методику проведения стандартной од­норазовой жировой нагрузки, предложенную J. Patsch и соавт. (1983). Кровь для исследования основных показателей липидного спектра (ХС, ТГ, ХС ЛПВП) брали из локтевой вены утром натощак и через 3, 9 и 24 ч после приема жира.

Математическую обработку результатов иссле­дования проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica for Windows Release 4.3, StatSoft Inc. Данные представлены в виде средних арифме­тических значений и ошибки среднего (М ± т). Достоверность различий оценивали двухвыбороч­ным критерием Колмогорова—Смирнова. Прово­дили корреляционный анализ по Спирмену. Для всех видов анализа статистически значимыми счи­тали значения при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

При наличии у больных ИБС 2-й группы прак­тически идеальной массы тела выявлялось избы­точное накопление абдоминальной ЖТ согласно данным антропометрического (табл. 1) и томогра­фического (табл. 2) исследований. Величины пло­щадей ВЖТц.щ и ВЖТ_1У__У в группе больных ИБС, не имеющих ожирения, достоверно превышали уровни, зарегистрированные в группе здоровых мужчин без ожирения, при отсутствии достовер­ных различий в величинах площадей ПЖТ на обо­их уровнях, т. е. накопление абдоминальной ЖТ было обусловлено аккумуляцией жира преимуще­ственно в висцеральных (оментальных и мезенте­риальных) депо внутри брюшной полости.

Во 2-й группе доля ВЖТ от площади ОАЖТ на томографическом срезе составила 58,86 ± 2,31% для уровня Ь_П__1П и 47,60 ± 1,93% для уровня L_IV__V. Оба показателя превышали (р < 0,05) аналогичные величины 1-й группы (52,82 ± 1,73 и 40,70 ± 1,77% соответственно).

При обследовании больных ИБС мужчин с из­быточной массой тела или ожирением было выяв­лено увеличение количества абдоминальной ЖТ как в висцеральных, так и в подкожных жировых депо, что приводило к достоверному уменьшению относительной величины, характеризующей уча­стие висцеральной аккумуляции жира в развитии абдоминального ожирения.

Имеются свидетельства о том, что величина пло­щади ВЖТ на уровне Ljy-y, составляющая 130 см², является критической, и превышение ее характе­ризует наличие выраженного висцерального ожи­рения (ВО), ассоциированного со значительным

Таблица 2

Результаты определения величин площадей абдоминальной ЖТ с помощью КТ в обследованных группах (М ± т)

При ме ча ние. Здесь и в табл. 3, 4: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001 по сравнению с 1-й группой; ° — р < 0,05; — р < 0,01; ⁰⁰⁰ — р < 0,001 по сравнению со 2-й группой.

увеличением риска развития угрожающих жизни сердечно-сосудистых заболеваний. Среди обследо­ванных нами мужчин значения площади ВЖТ бо­лее 130 см² были выявлены у 83,13% больных ИБС 3-й группы, у 18,18% — 2-й группы и только у 4,76% здоровых мужчин 1-й группы. Низкие, ’'безопасные” уровни площади ВЖТ (менее 100 см²) регистрировались у 90,48% обследованных 1-й группы и только у половины (54,55%) — 2-й груп­пы при отсутствии достоверной разницы в величи­нах массы тела и ИМТ в данных группах. Значения площади ВЖТ менее 100 см² определялись лишь у 2,41% больных ИБС и ожирением. Пограничные уровни площади ВЖТ (100—129,9 см²) выявлялись у 4,76% обследованных 1-й группы, 27,27% — 2-й группы и 14,46% — 3-й группы.

Полученные результаты представляются важны­ми по двум причинам: во-первых, получено свиде­тельство того, что даже при отсутствии ожирения имеются ассоциированные с ИБС нарушения жи­рового обмена, в частности избыточное накопле­ние ВЖТ; во-вторых, выделение группы больных с "изолированным” ВО позволит считать, что выяв­ленные в такой ситуации гормонально-метаболи­ческие нарушения связаны именно с накоплением ВЖТ, а не с избытком ЖТ в организме в целом.

Объем ВЖТ в организме человека относительно невелик и составляет всего 0,5—8,5 л у мужчин и 0,9—5,5 л у женщин при ожирении, или 6—20% от всего объема ЖТ [8]. В нашем исследовании объем ВЖТ в группе здоровых мужчин составил 1,69 ± 0,16 л, в группе больных ИБС без ожирения — 2,67 ± 0,27 л (р < 0,01 по сравнению с 1-й груп­пой), а у больных ИБС с ожирением — 5,71 ± 0,21 л (р < 0,001 по сравнению с 1-й и 2-й группами).

Значимость ВО как фактора для развития мета­болического инсулинорезистентного синдрома обусловлена, во-первых, особенностями анатоми­ческого строения и топографии ВЖТ и, во-вторых, особенностями гормональной рецепции адипоци­тов данной локализации.

Для висцеральных жировых депо у мужчин ха­рактерна "многоклеточность”. Увеличенное коли­чество адипоцитов на единицу массы закономерно предполагает более высокий уровень иннервации и кровоснабжения. Любые изменения секреции и действия регулирующих гормонов будут иметь бо­лее значимые последствия в отношении метабо­лизма ЖТ именно при висцеральной ее локализа­ции [5].

В доступной нам литературе мы не нашли дан­ных, свидетельствующих об относительном увели­чении объема ВЖТ у больных ИБС мужчин с иде­альной массой тела по сравнению с больными, имеющими ожирение. Схожие результаты были получены японскими исследователями при изме­рении площади ВЖТ у мужчин, страдающих ИБС, но имеющих значения ИМТ от 18,7 до 26,3 [8].

Базальная и стимулированная гиперинсулине­мия (ГИ) была выявлена у больных ИБС мужчин как при наличии, так и при отсутствии общего ожирения, причем абсолютные "гиперинсулине- мические” значения концентраций ИРИ в состоя­нии натощак регистрировались достаточно редко,

Таблица 3

Результаты определения уровней глюкозы, ИРИ при проведении СТТГ в обследованных группах (М ± т)

но относительно показателей группы здоровых мужчин соответствующего возраста величины ин- сулинемии в группах больных ИБС были достовер­но более высокими (табл. 3). Следует отметить, что при наличии ожирения базальная и стимулирован­ная ГИ были выражены в достоверно более высо­кой степени.

Выявлены положительные достоверные связи между величинами концентрации ИРИ на всех эта­пах проведения СТТГ и антропометрическими по­казателями, данными КТ, характеризующими как тип распределения ЖТ, так и степень выраженности общего ожирения. Наиболее значимые корреляции обнаружены со стимулированными уровнями ИРИ, особенно через 2 ч после приема глюкозы (ИРИ_{2 ч} и ОАЖТ_Ь1у__у, г =4-0,52; ИРИ_{0 ч} и ОАЖТ_Цуу, г= 4-0,33; ИРИ_{2 ч} и ВЖТ_{Цу у}, г = +0,49; ИРИ_{0 ч} и ВЖТ_{Е1у у}, г =+0,32; ИРИ_{2 ч} и ИМТ, г =+0,51; ИРИ_Оч и ИМТ, г = +0,39).

Признаки инсулинорезистентного состояния, определяемые косвенно по расчетному индексу глюкоза/инсулин, были выявлены в обеих группах больных ИБС по сравнению со здоровыми мужчи­нами соответствующего возраста. Особо следует отметить, что у больных ИБС мужчин 2-й группы, не имеющих ожирения, но обладающих избыточ­ным количеством ВЖТ, уровень индекса глюкоза/ инсулин был достоверно сниженным относительно показателя группы мужчин без ИБС и ожирения.

При проведении корреляционного анализа наи­более значимые связи были выявлены между коли­чеством пораженных сосудов, количеством гемо­динамически значимых стенозов и стимулирован­ным уровнем ИРИ на 2-м часу СТТГ (г = +0,55 и г = +0,50 соответственно).

Обнаружение увеличенного количества ВЖТ, ассоциированного с наличием базальной и стиму­лированной ГИ, косвенных признаков инсулино- резистентности у больных ИБС мужчин при отсут­ствии избытка ЖТ в организме является аргумен­том, свидетельствующим против гипотезы о неза­висимом от нарушений жирового обмена значении повышенной концентрации инсулина для процес­са атерогенеза. Фактически базальная и стимули­рованная ГИ были обнаружены на фоне наличия повышенного накопления абдоминальной ЖТ: в висцеральных депо у больных ИБС мужчин при от-

зо

сутствии избыточной массы тела, в висцеральных и подкожных депо у мужчин, страдающих ИБС и имеющих избыточную массу тела или ожирение. В указанном аспекте наши данные согласуются с ре­зультатами ряда исследований, отрицающими са­мостоятельную роль ГИ в качестве атерогенного фактора [3, 7]. Полученные в этих работах резуль­таты свидетельствовали о том, что не ГИ как тако­вая, а метаболические расстройства, связанные с нарушением действия инсулина, увеличивают риск развития ИБС в инсулинорезистентном состоянии.

С другой стороны, известны результаты доста­точного количества исследований, указывающих на то, что ГИ является независимым фактором, способствующим развитию ИБС, атеросклероти­ческих изменений в церебральных сосудах [6, 9]. Следует отметить, что ни в одной из перечислен­ных работ не проводилась оценка степени выра­женности накопления абдоминальной ЖТ и, что особенно существенно, ВЖТ. Диагностика нару­шений жирового обмена только с помощью вычис­ления ИМТ могла привести к недооценке имев­шихся изменений распределения ЖТ у обследуе­мых, в частности накопления ВЖТ. В таком случае выводы о самостоятельности ГИ как атерогенного фактора могут представляться сомнительными.

Практически однотипные нарушения липидного состава сыворотки были обнаружены у больных ИБС как при наличии общего ожирения, сопрово­ждающегося избыточным накоплением абдоми­нальной ЖТ, так и при увеличенном содержании только ВЖТ: повышенные уровни ТГ, ХС, ХС ЛПНП, КА и сниженные — ХС ЛПВП в базальных условиях. Отличие состояло в том, что при увеличе­нии общего запаса ЖТ и выраженном абдоминаль­ном ожирении гиперхолестеринемия, гипоальфахо- лестеринемия, изменения КА регистрировались в достоверно более высокой степени. Отсутствие "ка­чественных" различий, а также различий в уровнях базальной триглицеридемии в обсуждаемых группах подтверждает концепцию особой метаболической значимости ВЖТ, когда дислипопротеидемии (ДЛП), ассоциированные с метаболическим инсу­линорезистентным синдромом, развиваются даже при очень небольшом увеличении количества ЖТ.

В целом обращает на себя внимание очень вы­сокая частота выявления ДЛП у обследованных на­ми больных: у 95,69% мужчин, страдающих ИБС, определялись те или иные изменения содержания липидов, включая и пограничные, и аномальные отклонения.

У большинства обследованных (82,76%) зареги­стрированы комбинированные варианты ДЛП, причем наиболее часто (51,72%) встречалось нару­шение спектра липопротеидов, при котором одно­временно определялись повышенные уровни ХС (и/или ХС ЛПНП), гипертриглицеридемия и гипо- альфахолестеринемия. Указанный вариант, являю­щийся одним из самых атерогенных, выявлялся у 56,63% больных ИБС с ожирением, но также и у значительной части (39,39%) пациентов, не имею­щих избыточной массы тела, но обладающих уве­личенным запасом ВЖТ.

При проведении корреляционного анализа бы­ли определены наиболее значимые положительные связи между уровнем ТГ и показателями, характе­ризующими тип распределения ЖТ и выражен­ность ожирения, а также между ТГ и базальным, стимулированным уровнями ИРИ.

В настоящее время широко обсуждается значе­ние нарушения толерантности к пищевому жиру, проявляющегося определенным характером пост- прандиальной липемии, в качестве полноправного фактора, участвующего в формировании метаболи­ческого синдрома.

Изучение липопротеидного спектра неинфор­мативно в состоянии натощак, а в постпрандиаль- ных условиях, в том числе при выполнении ПЖН, более информативно, так как отражает динамиче­ское состояние механизмов, регулирующих обмен липопротеидов, и потенциально может выявить су­ществующие метаболические нарушения, которые не удается зарегистрировать в состоянии натощак.

В нашем исследовании реакция на ПЖН у здо­ровых мужчин характеризовалась повышением уровня ТГ через 3 ч и последующим снижением к 9-му часу после приема жира до величины, близкой к исходному показателю, а также увеличением кон­центрации ХС ЛПВП через 9 ч при отсутствии из­менений в уровнях ХС, ХС ЛПНП и КА на всем протяжении исследования. Указанная ситуация свидетельствует об адекватной толерантности ос­новных показателей спектра липопротеидов к пи­щевому жиру.

Таблица 4

Результаты определения уровней липидов при проведении ПЖН в обследованных группах (М ± т)

В группах больных ИБС как при наличии избы­точного содержания ЖТ в организме в целом и аб­доминальной ЖТ, так и при увеличении количест­ва только ВЖТ обнаружено нарушение толерант­ности к экзогенному жиру, проявляющееся дли­тельной гипертриглицеридемией и отсутствием по­вышения уровня ХС ЛПВП при выполнении ПЖН (табл. 4).

Изучение динамики уровней основных показате­лей спектра липопротеидов в условиях ПЖН не про­водилось ранее при ВО, а также у больных ИБС муж­чин с учетом наличия различных вариантов наруше­ний жирового обмена и гормональных расстройств. Представляется важным отметить, что у обследован­ных нами мужчин, имевших относительно небольшое увеличение содержания ВЖТ при отсутствии ожире­ния, качественные характеристики нарушения толе­рантности к пищевому жиру были такими же, как и у тех, кто обладал большими запасами абдоминальной ЖТ и ПЖТ в организме в целом.

Выводы

1. У больных ИБС мужчин, не имевших ожире­ния, были выявлены основные признаки метабо­лического инсулинорезистентного синдрома на фоне избыточного накопления ВЖТ: базальная и стимулированная гиперинсулинемия; повышен­ные уровни ТГ, ХС, ХС ЛПНП и сниженный уро­вень ХС ЛПВП в состоянии натощак.
2. Нарушение толерантности к жиру у лиц с ИБС и идеальной массой тела на фоне избыточно­го накопления висцерального жира проявлялось длительной гипертриглицеридемией и отсутствием возрастания уровня ХС ЛПВП.