Феохромоцитома у детей

Эпидемиологические данные

Наиболее частыми причинами артериальной ги­пертензии у детей являются врожденные наруше­ния развития почек (78%), окклюзионные измене­ния почечной артерии (12%) и коарктация аорты (2%); феохромоцитома обусловливает симптомати­ческую артериальную гипертензию только у 0,5— 2% детей [12]. По мнению большинства исследова­телей, в первую очередь при гипертонии у детей должны быть исключены почечные причины и ко­арктация аорты, при их отсутствии в обязательном порядке должна быть проведена лабораторная и то­пическая диагностика феохромоцитомы [1, 6, 14, 16, 20].

Средний возраст детей с феохромоцитомой со­ставляет, по данным литературы, 11—12 лет. Име­ются некоторые эпидемиологические различия ме­жду проявлениями опухолей у детей и взрослых. По сравнению со взрослыми среди детей отмечено преобладание лиц мужского пола (2:1) и двусто­роннего поражения (до 1/4 наблюдений). У детей злокачественное поражение встречается значи­тельно реже — около 3% [10—12]. В исследованиях последних лет предполагается, что и дети, и взрос­лые имеют одинаковую частоту злокачественного поражения при феохромоцитоме. Также в боль­шинстве исследований констатируется тенденция к более частому выявлению семейного, мультицен- трического и вненадпочечникового характера по­ражения [2, 3, 6—8, 10, 11, 16, 19, 20].

Некоторые признаки феохромоцитомы более часто встречаются у детей, чем у взрослых. Среди этих симптомов потливость, зрительные расстрой­ства, тошнота, рвота, потеря массы тела, жажда и полиурия [9]. Повышенное АД выявляется у 70— 90% детей с феохромоцитомой, чаще отмечается постоянная форма гипертонии по сравнению с па­роксизмальным течением гипертонии у взрослых [6, 9, 14,16]. По сообщению F. Khafagi и соавт. [11], у 20% детей с феохромоцитомой не выявляется симптомов гипертонии — так называемая бессим­птомная форма. Данные лабораторных методов практически не отличаются от показателей, полу­чаемых у взрослых. Лабораторно диагноз подтвер­ждается более чем у 95% пациентов [10, 14, 17, 18]. Топическая диагностика также не имеет особенно­стей по сравнению со взрослыми, однако боль­шинство авторов предпочитают МРТ из-за отсут­ствия излучения. По мнению М. Caty [6], F. Khafagi [11], мультицентрические опухоли могут выявлять­ся у 43% детей, вненадпочечниковое поражение достигает25—40%. Поданным R. Whalen [23], фео­хромоцитома в мочевом пузыре встречается в 10% наблюдений экстраадреналовых опухолей у детей.

Целью исследования явились анализ архивного материала и отдаленных результатов лечения боль­шой группы больных с феохромоцитомами, опре­деление различий течения заболевания у детей и взрослых и основных причин рецидива феохромо­цитомы в группе больных с первичным выявлени­ем опухоли до 16 лет, а также определение опти­мального объема оперативного вмешательства у больных с феохромоцитомами, которые были впервые выявлены в раннем возрасте.

Материалы и методы

В ЭНЦ РАМН с 1957 по 2002 г. было опериро­вано 520 больных с феохромоцитомами. Мужчины составили 213 (41,0%), женщины — 307 (59,0%) че­ловек. Средний возраст больных составил 39,3 ± 9,2 года, 50 (9,6%) пациентов были в возрас­те до 16 лет. Лица мужского и женского пола среди детей составили 32 (62%) и 18 (38%) человек соот­ветственно. У 68 (13,1%) пациентов выявлено дву­стороннее поражение надпочечников, из них пер­вично хотя бы одна опухоль выявлена в возрасте до 16 лет в 16 (32%) наблюдениях. Вненадпочечнико- вая локализация опухолей установлена у 36 (6,9%) больных. У 18 пациентов феохромоцитома выявле­на в рамках синдрома множественных эндокрин­ных неоплазий типа 2 (МЭН-2), у 10 — при болез­ни Хиппеля—Линдау, у 8 — при болезни Реклинг­хаузена. Всего сочетание феохромоцитомы с на­следственными синдромами отмечено в 36 (6,9%) наблюдениях. Катамнез исследован у 260 больных. Срок наблюдения за этими больными варьировал от 4 до 25 лет и в среднем составил 8,4 ± 1,9 года. Рецидивы симптоматики, связанные с опухолевой продукцией катехоламинов, выявлены у 49 (18,8%) пациентов, истинный рецидив (опухоль в области первичной операции или метастазирование) — у 16 (6,15%). Значимость различий между полученными показателями проанализирована с применением двустороннего варианта точного критерия Фишера и х-квадрат.

Результаты и их обсуждение

Из 50 пациентов детского возраста до наступле­ния 16 лет были повторно госпитализированы и оперированы 10 больных. Всего 26 больных, из тех, кому впервые был поставлен диагноз феохромоци­томы в детском возрасте, были госпитализированы в ЭНЦ РАМН неоднократно. Средний возраст пер­вично оперированных больных составил 12,1 ±3,1 года.

Были изучены эпидемиологические показатели в группе детей по сравнению с группой больных в возрасте старше 16 лет. Данные приведены в таб-

Особенности феохромоцитомы в детском и взрослом возрасте

Примечание. * — достоверные различия в процентных соотношениях (р < 0,01).

лице. В детском возрасте среди больных с феохро­моцитомой 2/3 составили мальчики. Среди взрос­лых мужчины с феохромоцитомой представлены лишь в 1/3 всех наблюдений. При двустороннем поражении надпочечников в процентном соотно­шении преобладают пациенты детского возраста (различие статистически значимо; р < 0,01). В старшей возрастной группе из 470 больных у 52 (11,1%) отмечено поражение мозгового слоя обоих надпочечников, в то время как среди детей двусто­ронняя локализация отмечена у 16 (32%) из 50 больных. Обращает на себя внимание тот факт, что в группе с двусторонним поражением надпочечни­ков преобладают мальчики — 14 (87,5%) из 16 че­ловек.

У всех 16 детей с двусторонней локализацией феохромоцитомы хотя бы в одном надпочечнике выявлялось мультицентрическое поражение. У 10 из 16 пациентов двустороннее поражение было синхронным, у 6 больных опухоли выявлялись по­этапно. В контралатеральном надпочечнике фео­хромоцитомы выявлены в сроки от 3 до 15 лет (среднее значение 5,15 ± 2,8 года). У 1 из 6 боль­ных через 7 лет после операции на правом надпо­чечнике выявлены опухоль левого надпочечника и рецидив в месте первичной операции. Из 16 боль­ных с двусторонним поражением у 4 отмечены ме­тахронные опухоли вненадпочечниковой локали­зации.

Вненадпочечниковая локализация выявлена у 9 (18%) из 50 больных, у взрослых было отмечено 27 (5,7%) вненадпочечниковых хромаффином, разли­чие статистически значимо (р < 0,01). Из 9 боль­ных с экстраадреналовым поражением у 5 выявле­на опухоль парааортальной зоны в области бифур­кации аорты у места отхождения нижней брыжееч­ной артерии (опухоль Цукеркандля). У 4 больных опухоль локализовалась в области паравертебраль­ных поддиафрагмальных ганглиев.

У всех больных с синдромом МЭН-2, обследо­ванных и пролеченных в ЭНЦ РАМН (21 больной из 16 семей), феохромоцитома была выявлена в возрасте старше 16 лет (15 наблюдений). С нашей точки зрения, это свидетельствует о более поздних сроких фенотипического проявления феохромоци­томы при синдроме МЭН-2.

Нами не получено статистически значимых раз­личий по показателям злокачественного пораже­ния между детьми и взрослыми, кторые составили 56,0 и 63,6% соответственно. По данным литерату­ры отмечается, что среди детей частота злокачест­венного поражения незначительна, менее 3% [8, 11, 16, 23]. В этих исследованиях за основу прини­маются клинико-морфологические критерии на­личия метастазов и местного распространения опу­холевых элементов. При рассмотрении этих пока­зателей в нашей группе больных детского возраста у 2 (4%) больных выявлены метастазы: у 1 в печени и у 1 больного при повторном обследовании в воз­расте 18 лет выявлен метастаз в кости таза.

Истинный рецидив феохромоцитомы отмечен в нашем исследовании у 6 (12%) из 50 детей. У взрос­лых этот показатель составил 2,1% (/? < 0,01). У 2 больных отмечено метастатическое поражение в сроки 1 и 4 года после операции. В одном наблю­дении метастаз выявлен при односторонней опухо­ли надпочечника, в другом — при злокачественной параганглиоме. У 4 больных истинный рецидив феохромоцитомы отмечен в месте первичной опе­рации. У этих больных первичные опухоли имели доброкачественный мультицентрический характер. Рецидив отмечен в сроки 8, 11, 12 и 16 лет после операции. Необходимо отметить, что рецидив опу­холи на месте первичной операции у всех 4 боль­ных был выявлен при мультицентрическом пора­жении надпочечника на фоне двусторонней лока­лизации феохромоцитомы. Таким образом, истин­ный рецидив составил 25% при двустороннем по­ражении у детей (!). У всех больных с подобным ти­пом рецидива во время первичной операции была предпринята органосохраняющая тактика. Для ил­люстрации вышесказанного приводим наблюде­ние.

Больной Б., 11 лет, поступил в ЭНЦ РАМН 15.02.01 с жалобами на интенсивные головные бо­ли постоянного характера, тошноту, общую сла­бость, постоянную потливость, ортостатическое головокружение. При измерении АД в течение по­следнего года отмечается его постоянное повыше­ние до 180—190/110—120 мм рт. ст.

Анамнез заболевания в течение 2 лет, когда впервые отметил головные боли, слабость. В тече­ние года проводили неврологическое обследова­ние, ставили диагноз гипертензионно-гидроце- фального синдрома. АД не измеряли. В феврале 2000 г. отмечено высокое АД, получал гипотензив­ную терапию (энап, беталок) без значительного эффекта. В декабре 2000 г. при дообследовании при УЗИ и КТ выявлены опухоль правого надпочечни­ка диаметром 2,5 см, опухоль левого надпочечника диаметром 4 см. При исследовании уровня катехо­ламинов суточной мочи уровень адреналина соста­вил 245 мкг/сут (норма 2—20 мкг/сут), норадрена­лина — 6340 мкг/сут (норма 10—60 мкг/сут), ВМК — 44,4 мг/сут (норма 0—7 мг/сут). Для оператив­ного лечения направлен в ЭНЦ РАМН.

Семейный анамнез не отягощен.

Общий анализ крови, мочи, биохимическое ис­следование без отклонений от нормы.

Гормональное исследование крови: свТ₄ — 12,2 пмоль/л (норма 9,0—20,0 пмоль/л), ТТГ — 1,2 мЕд/ л (норма 0,3—3,8 мЕд/л), ПТГ — 54,0 пг/мл (норма 8,0—76,0 пг/мл). Уровень базального кальцитони­на 5 пмоль/л (норма до 10 пмоль/л).

При ЭКГ на фоне синусовой тахикардии до 130 в минуту отмечаются диффузные изменения мио­карда гипертрофированного левого желудочка.

В ЭНЦ РАМН в течение 10 дней получал сле­дующее лечение: кардура 6 мг/сут (начиная с дозы 2 мг), беталок 75 мг/сут. На фоне проводимого ле­чения отмечено улучшение самочувствия: исчезли потливость, ощущение внутренней дрожи, нивели­рованы ортостатические реакции. АД стабилизиро­валось в пределах 140/80 мм рт. ст. Больному 26.02.01 выполнена двусторонняя одномоментная адреналэктомия с опухолями. Доступ — попере­менный боковой: справа — торакофренотомия, слева — люмботомия.

Во время второго этапа, левосторонней люмбо- томии, при ревизии обнаружена опухоль надпочеч­ника диаметром 4 см, на ней распластан надпочеч­ник, к которому подходит центральная вена. По объяснимым мотивам, учитывая техническую воз­можность, решено оставить участок коры надпо­чечника на сосудистой ножке. При выполнении ге­мостаза рядом с резидуальной тканью коры надпо­чечника обнаружено желтого цвета округлое обра­зование диаметром 1—2 мм, напоминающее уча­сток коркового слоя. Ответ срочного гистологиче­ского исследования — феохромоцитома (!). Объем оперативного лечения расширен до тотальной ад­реналэктомии.

Операция и послеоперационный период проте­кали без осложнений. Заместительная терапия над­почечниковой недостаточности — по 50 мг солю- кортефа 6 раз в сутки с постепенным переводом на кортинефф по 1/2 таблетки утром и кортеф по 10 мг 2 раза.

При гистологическом исследовании опухоли обоих надпочечников представлены мультицен- трическими феохромоцитомами смешанного строения. В удовлетворительном состоянии паци­ент выписан по месту жительства.

Приведенное наблюдение наглядно демонстри­рует опасность органосохраняющих операций у больных с двусторонним мультицентрическим по­ражением надпочечников.

У детей с семейными синдромами, которые мо­гут проявляться феохромоцитомой, неизбежно раз­витие двусторонних опухолей, и при их проявле­нии показано одномоментное их удаление [3, 6]. Основным обсуждаемым вопросом является неиз­бежная инвалидизация пациентов, связанная с дву­сторонней адреналэктомией и пожизненной замес­тительной стероидной терапией. Из-за серьезных осложнений, таких как приступы острой надпочеч­никовой недостаточности, остеопороз, снижение либидо, некоторые клиницисты рекомендовали экономные операции для детей с двусторонними опухолями или при специфическом риске (т. е. ди­агностированном семейном варианте феохромоци­томы) метахронных контралатеральных опухолей [3, 15, 22]. Учитывая пожизненный риск рецидива и более высокую частоту проявления семейных форм феохромоцитом у детей, по мнению этих ав­торов, органосохраняющие операции могут быть предприняты в педиатрической практике, когда это является технически выполнимым. Предлага­ется рассматривать возможность экономной опера­ции у каждого больного с двусторонними опухоля­ми или опухолью одной железы. Необходимо уточ­нить, что в приведенных исследованиях рассматри­ваются отдаленные результаты наблюдения, полу­ченные на взрослых больных; максимальный срок наблюдения за больными с сохраненной корковой тканью не превышает 8 лет [3, 15, 21, 22].

Другие авторы отмечают необходимость долго­срочного наблюдения, потому что рецидив на мес­те операции при мультицентрическом поражении не является редкостью. Особенно характерным яв­ляется рецидив для семейных синдромов, но может также отмечаться и у пациентов со спорадическими опухолями. Частота рецидивов варьирует в зависи­мости от групп пациентов и длительности наблю­дения, однако является наибольшей у лиц, опери­рованных в детском возрасте: метахронные опухо­ли выявляются у 1/3 пациентов, иногда больше чем через 10—12 лет после первичной операции [7, 11, 16, 21]. Существен удельный вес очевидно добро­качественных опухолей, в течение длительного по­слеоперационного наблюдения проявившихся ме­тастатической болезнью [11, 16, 21, 23]. По этим причинам авторы рекомендуют пожизненное на­блюдение с ежегодным исследованием уровня ка­техоламинов [6, 8].

Какова же причина генетических нарушений, с большей частотой проявляющихся опухолями хро­маффинной ткани у детей? В связи с приведенны­ми данными о более позднем проявлении феохро­моцитом при синдромах МЭН-2 можно предполо­жить, что характер вышеуказанных изменений с большей вероятностью связан с болезнью Хиппе- ля—Линдау.

Болезнь Хиппеля—Линдау — заболевание с ау­тосомно-доминантным типом наследования. При­чиной изменений является мутация VHL-гена в хромосоме 3. Фенотипическими проявлениями за­болевания могут быть гемангиомы сетчатки, ге­мангиобластомы и нейробластомы центральной нервной системы, кисты (поликистоз) почек, кис­ты поджелудочной железы, рак почки. Феохромо­цитомы выявляются лишь у 10—20% пациентов [4, 5, 13]. Если при болезни Хиппеля—Линдау выяв­ляется феохромоцитома, то у этих пациентов край­не редко можно выявить рак почки и/или панкреа­тические кисты. Достаточно часто у пациентов, но­сителей мутации VHL-гена, имеется феохромоци­тома без иных проявлений болезни [13, 22]. Фео­хромоцитомы, встречающиеся у пациентов с бо­лезнью Хиппеля—Линдау, часто мультицентрич- ны. В отличие от синдромов МЭН-2 опухоли часто имеют вненадпочечниковую локализацию.

В литературе описаны 64 семьи, в которых у родственников прослеживались феохромоцитомы в качестве изолированного проявления наследст­венного заболевания либо отмечалось двусторон­нее мультицентричное поражение надпочечников у 1 члена семьи. Однако впоследствии были опубли­кованы данные о генетическом обследовании чле­нов этих семей. У подавляющего большинства чле­нов этих семей выявлены мутации, характерные для болезни Хиппеля—Линдау. Отсутствие иных проявлений болезни было обусловлено их низкой фенотипической пенетрантностью [15, 24].

Н. Neumann и соавт. [15] сообщили о результа­тах исследования, в котором проведено генетиче­ское исследование в группе больных с феохромо­цитомой независимо от семейного анамнеза. В этой группе 23% обследованных имели семейную форму заболевания (болезнь Хиппеля—Линдау у 19%, МЭН-2 у 4%). Среди носителей мутаций бо­лезни Хиппеля—Линдау 38% пациентов имели феохромоцитому как единственное проявление за­болевания. На основании проведенного исследова­ния авторы рекомендовали, кроме тщательного изучения семейного анамнеза, оценки физикаль­ных симптомов, генетического исследования, про­водить у больных с феохромоцитомами исследова­ние уровня кальцитонина после стимулирующих проб, паратгормона, ионизированного кальция, офтальмоскопию, МРТ или КТ головного и спин­ного мозга, почек и поджелудочной железы. В слу­чае болезни Хиппеля—Линдау характерные мута­ции могут быть обнаружены не у всех больных, чувствительность метода составляет около 80% [6].

К сожалению, генетические исследования с це­лью выявления изменений в VHL-гене хромосомы 3 нами не проводились. Учитывая архивный харак­тер нашего исследования, семейный анамнез про­явлений болезни Хиппеля—Линдау, не связанных с феохромоцитомой, нам проследить не удалось. Если учесть данные литературы о невысокой пе­нетрантности признаков заболевания, их изолиро­ванной встречаемости, выявить семейный характер заболевания на основании анамнеза крайне слож­но, даже поставив перед собой такую цель. По этим причинам единственным надежным средством в диагностике наследственного характера заболева­ния является генетическое исследование.

Заключение

Учитывая различия эпидемиологических пока­зателей между группами взрослых пациентов и де­тей с феохромоцитомами, можно отметить, что су­ществует очевидная взаимосвязь между юным воз­растом и генетической предопределенностью воз­никновения хромаффинной опухоли. Этот вывод основывается на частой двусторонней локализации феохромоцитом, мультицентрическом характере поражения при двусторонней локализации опухо­лей. Дополнительным доводом, свидетельствую­щим о генетическом нарушении в закладке и диф­ференцировке клеток нейроэктодермы, является тот факт, что у детей нами выявлено гораздо более частое сочетание экстраадреналовой локализации хромаффином и опухолей мозгового слоя надпо­чечников.

С нашей точки зрения, патогенетической при­чиной рецидива феохромоцитом у больных с на­следственными синдромами (сходные данные об истинном рецидиве получены нами при синдромах МЭН-2) является тотальное поражение мозгового слоя надпочечников. При мультицентрической феохромоцитоме надпочечника, даже если количе­ство резидуального мозгового вещества надпочеч­ников минимально, существует высокая вероят­ность рецидива. Неизбежность оставления ткани мозгового слоя надпочечника при органосохра­няющих операциях обусловлена конгруэнтностью расположения мозгового и коркового вещества надпочечников. Принимая во внимание вышепе­речисленные доводы, мы считаем необходимым в группе больных с повышенным риском рецидива выполнение радикального объема операции — ад­реналэктомии с опухолью.

У всех детей с феохромоцитомой должна рас­сматриваться вероятность семейного синдрома.

Выполнение генетического исследования для вы­явления болезни Хиппеля—Линдау мы считаем обоснованным, так как это улучшит диагностику заболевания в пределах пораженной семьи, позво­лит осуществить скрининг сопутствующих этой па­тологии заболеваний. Генетическое обследование и клинический скрининг необходимы при отяго­щенном семейном анамнезе, выявлении феохро­моцитомы в первых двух декадах жизни, в случае множественных и/или мультицентричных опухо­лей. При генетически верифицированном диагнозе ежегодный скрининг уровня свободных метанеф- ринов может быть рекомендован с 5—10-летнего возраста.