О семейной адренолейкодистрофии

Адренолейкодистрофия (АЛД, болезнь Зимерлинга-Крейтцфельда, меланодермическая лейкодистрофия) - наследственное заболевание с X- сцепленным рецессивным типом наследования, относящееся к группе пероксисомных болезней и проявляющееся преимущественно поражением бе лого вещества нервной системы и коры надпочеч ников. Болезнь обусловлена дефектами гена ALD (22q28), проявляющимися недостаточностью лиг- ноцероил-КоФ-лигазы (а, возможно, и других фер ментов липидного обмена) [4, 9]. Это в свою оче редь ведет к нарушению р-окисления насыщенных длинноцепочечных жирных кислот, имеющих 24- 32 атома углерода, в пероксисомах и последующему их накоплению вместе с эфирами холестерина в клетках нервной системы и коркового вещества надпочечников в виде слоистых, триламинарных внутриклеточных включений, которые хорошо ок рашиваются в ярко-красный цвет обычными жи ровыми красителями. В связи с этим АЛД относят к суданофильным лейкодистрофиям [1, 5]. Частота этого заболевания составляет 1 случай на 20 000 ро ждений [9]. Клинически выделяют 3 варианта АЛД. Церебральная форма ("классическая" АЛД), мани фестирующая в детском возрасте (5-12 лет), явля ется самой распространенной и тяжело протекаю щей разновидностью этой патологии (45% случаев) [3]. Для нее характерна демиелинизация белого ве щества головного мозга с развитием неврологиче ской симптоматики в виде спастического парапа реза, генерализованной атаксии, нарушения зре ния, речи, глотания, эпилептических припадков, Таблица 1 Результаты гормональных исследований Больной Д., Больной Ю., 9 лет 7 1ет Гормональный показатель ис ход ные дан ные через 1 год ис ход ные дан ные че рез 1 год Норма Экскреция с мочой: 17-КС, мкмоль/сут 14 И 12 13 10,1 ± 0,06 17-ОКС, мкмоль/сут 4,0 3,5 2,5 3,75 8.3 ± 0,2 адреналин, нмоль/сут 41,2 34,7 38,0 30,8 18-38 норадреналин, нмоль/сут 76 129,15 115 76,5 46-80 ВМК, мкмоль/сут 38 - 23 - 9,3-17 мелатонин, нмоль/сут 89,6 66,7 34,8 50,7 57,9 ± 6,4 В крови: кортизол, нмоль/л 40 45 48 86 230 ± 50 тестостерон, нмоль/л 0 0,6 0,8 2,8 0,6-3,3 ПРЛ, нмоль/л 450 338 400 544 220-625 серотонин, нмоль/мл 0,04 - 0,02 - 0,58 ± 0,12 Л Г, мМЕ/л 2,94 5,91 2,56 2,38 3,3-4,7 ФСГ, мМЕ/л 4,08 2,95 6,63 4,18 2,4-2,7 ТТГ, мМЕ/л 2,8 1,8 1,4 1,7 1,2-3,4 Т3, нмоль/л 1,5 1,4 2,9 1,6 1,17-2,18 Т4, нмоль/л 107 96 123 72 62-141 Примечание. Исследования проведены в радиологиче ской лаборатории и лаборатории эндокринологии Украинского НИИ охраны здоровья детей и подростков. деменции [1, 4]. Заболевание протекает прогреди- ентно, и больные обычно умирают в первые 6- 8 лет от начала болезни [6, 9]. Адреномиелонейро- патия (АМНП) является более "мягкой" формой АЛД, встречающейся в 35% случаев [5, 9]. Возраст больных при манифестации заболевания обычно варьирует между 15-ю и 30-ю годами. В отличие от церебральной формы при АМНП в основном по ражается белое вещество спинного мозга перифе рических нервов с развитием моторных и сенсор ных расстройств [6]. Надпочечниковая недостаточ ность в большинстве случаев развивается как при церебральной форме, так и при АМНП, часто предшествуя неврологической симптоматике [2]. У 8% больных наследственная надпочечниковая не достаточность как особый вариант АЛД является единственным проявлением заболевания. В лите ратуре описаны случаи обнаружения первичной надпочечниковой недостаточности у нескольких членов семьи [7, 9]. Приводим собственное наблюдение случая АЛД у двух сибсов. Под наблюдением находились братья К. укра инского происхождения. Старший брат Ю., 8,5 лет, поступил в отделение эндокринологии Украинско го НИИ охраны здоровья детей и подростков 16.02.98 с жалобами на резкую слабость в утренние часы, тошноту, рвоту, потемнение кожных покро вов, периодически - головокружение, раздражи тельность. Из анамнеза известно, что мальчик от 1-й нормальной беременности, роды в срок с мас сой тела 3200 г, длиной тела 51 см. Период ново рожденное™ протекал без осложнений. С 3-месяч ного возраста частые ОРЗ, обструктивные бронхи ты, пневмонии, неоднократно проводилась интен сивная терапия для купирования обструктивного синдрома с использованием глюкокортикоидов, бронхоскопии. При этом ребенок хорошо рос и на бирал в массе, в 9 мес был ростом 88 см с массой те ла 9 кг, что расценивалось педиатрами как пара- трофия. С 10 мес отмечались рецидивирующие, длительно протекавшие пневмонии, бронхиты с обструктивным синдромом и астматическим ком понентом; страдал холецистохолангитом, панкреа- топатией. С 5 лет отмечались эпизоды рвоты "ко фейной гущей", тогда же мать впервые отметила у мальчика некоторое потемнение кожных покровов. В возрасте 7 лет был поставлен диагноз муковис цидоза, смешанной формы, хотя показатели элек тролитов пота колебались в следующих пределах: Na 61,9-58,6 мэкв/л, С1 52,3-50,3 мэкв/л, что, как известно, относится к категории либо нормальных, либо сомнительных значений. Были также выявле ны иммунодефицитное состояние, тимомегалия. По результатам неврологического обследования выявлена внутричерепная гипертензия на фоне по вышенного АД (систолическое АД ПО мм рт. ст., диастолическое АД 70 мм рт. ст.), при ЭЭГ обна ружены дисфункция диэнцефальных структур и пароксизмальная активность; выявлена также ан гиопатия сетчатки. При поступлении состояние ребенка средней тяжести, обусловленное явлениями гипокортициз- ма - слабость, выраженная утомляемость, тошно та, боль в эпигастральной области, головная боль. Доза преднизолона 2,5 мг/сут. Больной правильно го телосложения, несколько гиперстеничен, рост 136 см (что соответствует 98-й перцентили [3]), масса тела 33 кг. Кожные покровы цвета загара, симптом "грязных локтей и коленей", на слизистой оболочке десен темная кайма, следы царапин и шрамы гиперпигментированы, наружные половые органы развиты по мужскому типу A0P0F0G1_2, ин декс маскулинизации соответствовал 10 годам. Вы явлены диффузное увеличение щитовидной желе зы I степени, эутиреоз. Костно-мышечная система без видимой патологии, мышечная сила снижена. Память и интеллект не нарушены, очаговой невро логической симптоматики не выявлено, наблюда лись признаки ликворно-гипертензионного син дрома. Жажды не отмечал, ночное недержание мо чи - с раннего детства. Систолическое АД 120 мм рт. ст., диастолическое АД 70 мм рт. ст. Были про ведены гормональные, клинико-инструменталь ные исследования. Обращал на себя внимание низ кий уровень экскреции с мочой 17-ОКС и корти зола в крови (табл. 1, нормы даны на биологиче ский возраст). На 7-й день пребывания в стацио наре на фоне незначительных катаральных явле ний и субфебрильной температуры около 8 ч отме чены резкая вялость, слабость, тошнота, рвота, го ловная боль, головокружение. Гликемия составила 3,3 ммоль/л, АД 120/80 мм рт. ст., пульс 90 ударов в минуту. После внутримышечного введения 30 мг преднизолона и выпитого сладкого чая состояние улучшилось. Доза преднизолона была повышена до 7,5 мг/сут. Однако диагноз болезни Аддисона вы зывал сомнение. При дальнейшем обследовании выявлено опережение костного возраста на 4 года, т. е. биологический возраст мальчика равен 12 го дам, что свидетельствовало об опережении физи ческого развития. Настораживало также повышен ное АД. Кроме того, в клинику к этому времени по ступил младший брат Д., 6,5 лет (рис. 1). Со слов матери, у младшего брата имелись такие же особенности развития и истории болезни, как и у старшего. Ребенок - второй в семье, от 2-й нор мальной беременности, преждевременных родов в срок 36 нед с массой тела 3400 г, длиной тела 59 см. Он также рос и развивался с опережением сверст ников. При этом постоянно болел респираторны ми заболеваниями с обструктивным синдромом, в 5 лет был поставлен диагноз муковисцидоза (элек тролиты пота Na 51 мэкв/л, хлориды 42,8 мэкв/л). В возрасте 6 лет, летом, у мальчика потемнела ко жа, он вырос за лето на 8 см, появились слабость, рвота. С осени мать самостоятельно стала давать ребенку 2,5 мг преднизолона. Через полгода Д. по ступил в клинику Украинского НИИ охраны здо ровья детей и подростков на обследование практи чески без диагноза. Данные клинического осмотра были идентичны с данными Ю. Рост ребенка со ставил 134 см, масса тела 27 кг, АД 100/60 мм рт. ст. Общие клинические анализы были в пределах нор мы, электролитный обмен не нарушен, холестерин и p-липопротеиды в норме, экскреция с мочой 17-ОКС снижена вдвое по сравнению с нормой, также снижен уровень кортизола в крови (см. табл. 1). Дифференцировка скелета кисти у млад шего ребенка также опережала паспортный возраст на 4 года, следовательно, соответствовала 10 годам. В неврологическом статусе у Д. - умеренный го ризонтальный нистагм, снижение мышечной силы. Кариотип 46, XY, аналогичный кариотип и у стар шего брата. Оба ребенка были выписаны из клини ки с диагнозом: врожденная дисфункция коры над почечников (?), обусловленная, возможно, дефи- Таблица 2 Результаты биохимических исследований Биохимический показатель Больной Д., 7 лет Больной Ю., 9 лет Норма ис ход ные дан ные через 1 год ис ход ные дан ные через 1 год Калий плазмы, ммоль/л 4,5 4,2 4,3 4,5 3.4-4,7 Натрий плазмы, ммоль/л 112 108 132 128 138-146 Фосфор, ммоль/л 1,14 1,3 1,22 1,4 0,65-1,3 Калий общий, ммоль/л 2,38 2,5 2,45 2,7 2,25-3,0 Общие липиды, г/л - 3,6 - 4,2 4-8 Холестерин, ммоль/л 3,8 6,2 4,5 4,5 3,65-6,64 Триглицериды, ммоль/л - 0,7 - 1,54 0,45-1,86 p-липопротеиды, г/л 4,4 9,6 5,6 6,4 3,5-6,4 Медь крови, ммоль/л - 15,6 - 10,6 11,0-22,0 Железо крови, ммоль/л - 4,6 - 6,0 6,6-26,0 Оксипролин мочи, мг/сут 62 - 44 11-44 Уроновые кислоты мочи, мг/сут - 3,4 - 4,6 3,5-5,5 Кальций мочи - 2,82 - 3,7 1,0-3,0 ТСХ: аминокислоты крови - Норма - Норма - аминокислоты мочи - Повы- - Повы- - шение шение пролина пролина углеводы крови - Норма - Норма - углеводы мочи - - - Уринолизис: проба Сулковича - ++ - ++ + проба Селиванова - Поло- - Поло- Отрица- житель- житель- тельная ная ная проба на пролин - - - - - Примечание. Исследования проведены в биохимиче ских лабораториях Украинского НИИ охраны здоровья детей и подростков и Харьковского центра клинической генетики и пренатальной диагностики. пораэкение надпочечнинов и нервной системы', носительство мутантного гена - надпочечниковая недостаточность', цитом 11р-гидроксил азы (гипертоническая форма [3]). Назначены терапия преднизолоном 5 мг/сут и повторное обследование. Повторно дети поступили в клинику в сентябре 1998 г. (через полгода). Состояние старшего Ю. у матери беспокойства не вызывало, мальчик вел се бя активно, хорошо учился, исчезли приступы сла бости, тошнота, рвота, несколько посветлели кож ные покровы, доза преднизолона оставалась 5 мг утром. Данные клинико-гормонального обследова ния - без динамики (см. табл. 1). При неврологи ческом обследовании выявлены признаки перифе рической полинейропатии. Младшего брата Д., 7 лет, продолжали беспоко ить головная боль, слабость. В июле 1998 г. у него появилось правостороннее расходящееся косогла зие, что трактовалось как неврит отводящего нерва. При поступлении у мальчика отмечались рассеян ность, заторможенность, наросла слабость в руках и ногах, появились анизокория, диплопия, усилил ся нистагм, отмечалось пошатывание в позе Ром берга. Клинические анализы - без особенностей. Уровень экскреции с мочой 17-ОКС снижен - 3,5 мкмоль/л. Уровень кортизола по-прежнему со ставлял 45-50 нмоль/л. Во время приступов голов ных болей АД повышалось до 120/80 мм рт. ст. Обоим мальчикам были проведены компьютерная томография и ядерная магнитно-резонансная то мография головного мозга и надпочечников. У старшего Ю. выявлены признаки ликворной ги пертензии, у Д. - диффузное поражение белого ве щества головного мозга, больше задних отделов, что было расценено как лейкодистрофия. В про цессе дальнейшего наблюдения состояние Д. ухуд шалось, нарастала неврологическая симптоматика, появились атаксия, приступы кратковременной потери сознания и судорог, стали ухудшаться зре ние и слух. В январе 1999 г. после перенесенной краснухи отмечалась гипогликемическая кома, по сле чего острота зрения снизилась до 0,3-0,4, вы явлена атрофия зрительных нервов. Временно доза преднизолона повышена до 10 мг/сут. При посту плении в клинику Украинского НИИ охраны здо ровья детей и подростков в марте 1999 г. (через 1 год) выявлено прогрессирование неврологиче ской симптоматики, нарастание деменции. В связи с неясным диагнозом дети были направлены для консультации на кафедру медицинской генетики Харьковской медицинской академии последип ломного образования. При медико-генетическом консультировании семьи установлено следующее. Фенотип Д.: смуг лая кожа, "грязные" локти и колени, жесткие воло сы, ожирение, мышечная гипотония, брахицефа лия, выступающий лоб, оттопыренные деформиро ванные ушные раковины, голубые склеры, расхо дящееся косоглазие, длинная шея, крыловидные лопатки, сколиоз, гипермобильность суставов, вальгусная и саблевидная деформация голеней; в неврологическом статусе - данные в пользу лей кодистрофии, периферической полинейропатии. Аналогичные изменения выявлены у старшего сибса Ю. Проведены биохимические исследования, ре зультаты которых приведены в табл. 2. При клинико-генеалогическом исследовании по лучены данные, свидетельствующие об Х-сцеплен- ном, рецессивном наследовании патологии (рис. 2). На основании данных анамнеза (поражение надпочечников, предшествовавшее поражению нервной системы у обоих сибсов), клинической картины (лейкодистрофия, периферическая поли нейропатия, симптомы аддисонизма), прогреди ентного течения патологии, клинико-генеалогиче ского исследования, данных биохимических и гор мональных исследований, ядерной магнитно-резо нансной томографии был поставлен диагноз: пе роксисомная болезнь - АЛД с Х-сцепленным ре цессивным типом наследования. У младшего сибса была установлена церебральная форма патологии, у старшего заболевание протекало в виде АМНП. Особенностью данного случая явились пораже ние бронхолегочной и иммунной системы у обоих сибсов, предшествовавшее появлению основных признаков заболевания, вторичный дефект транс порта электролитов в эндокринных железах; опе режение физического и полового развития; послед нее, возможно, обусловлено вовлечением в патоло гический процесс гипоталамо-гипофизарной сис темы. Заслуживают внимания особенности родо словной: фенотипические признаки носительства мутантного гена у бабки по материнской линии и у ее сестры, а также изолированная надпочечнико вая недостаточность у брата матери. Для своевременного распознавания АЛД во всех случаях выявленного у мальчиков гипокортицизма целесообразно проведение детального соматогене тического и клинико-генеалогического исследова ния, компьютерной магнитно-резонансной томо графии головного мозга и надпочечников, опреде ление уровня длинноцепочечных жирных кислот. Учитывая инкурабельность АЛД, огромное значе ние приобретает правильная оценка генетического риска для сибсов, т. е. прогноз потомства [8]. Кар тирование мутантного гена позволяет надеяться в будущем на уточнение диагноза и проведение пре натальной диагностики с помощью молекулярно генетических методов исследования, а также на по явление эффективных методов лечения этого забо левания.