Глимепирид (амарил) - клиническая фармакология и комплаенс при сахарном диабете

Распространенность сахарного диабета (СД) типа 2 в мире нарастает год от года. На пороге нового тысячеле тия можно констатировать, что это заболевание носит характер пандемии, поскольку только в США ежегодно диагностируется до 600 тыс. новых случаев [5]. Не лучше обстоят дела и в других регионах. В исследовании, про веденном в 12 азиатских странах, показано, что основ ную массу больных диабетом составляют пациенты с СД типа 2, среди которых велика распространенность неф ропатии, артериальной гипертензии и ИБС [14]. Затраты на лечение больных СД типа 2 составляют многие мил лиарды долларов, что существенным образом сказывает ся на национальных бюджетах [4, 15]. Проблема заклю чается не только в этих колоссальных расходах, а еще и в том, что у многих больных не удается добиться желае мой компенсации, и не только по медицинским причи нам. Дело в том, что значительная часть больных не вы полняют врачебные рекомендации, что приводит к не удовлетворительным результатам компенсации болезни и увеличению в дальнейшем затрат на лечение осложне ний СД [12]. Поэтому столь остро в последние годы сто ит проблема так называемой комплаентности. Определяя комплаенс (англ. - compliance) как ком плекс мероприятий, направленных на безусловное и осоз нанное выполнение больным врачебных рекомендаций [1], мы отдаем себе отчет в том, что проблема комплаент ности имеет 2 составляющие - врачебную компоненту и компоненту больного. Именно врач, назначая сахарпони- жающий препарат, берет на себя ответственность за аде кватность лечения. В этом решении он исходит из многих факторов, среди которых не последнее место занимают эффективность, безопасность и стоимость лекарства. В его обязанности также входит информирование больного о характере назначений, о возможных неудобствах, свя занных с терапией. Тем не менее практика показывает, что больные очень часто оказываются в тельно программы лечения. Так, только немногим более 15% больных знают о том, как действует назначае мое им лекарство, 38% не имеют представления о том, как по отно шению к приему пищи его прини мать, почти 90% не знают о том, что пероральные сахарпонижающие средства могут вызвать гипоглике мические реакции. Все это приводит к отсутствию у больного чувства от ветственности за свое лечение, а сле довательно, здоровье, о чем красно речиво свидетельствует тот факт, что до 20% больных в течение недели за бывают принимать лекарства [3]. Плохой гликемический контроль приводит к значительно более быст рому прогрессированию заболева ния и его осложнений [29]. неведении относи- Рецептор сульфонилмочевины | растворение Поэтому для повышения комплаентности врач дол жен обсудить с больным как минимум следующие вопро сы: суть заболевания и обоснование необходимости на значения конкретного лекарственного средства; схему применения препарата, включая дозу, кратность, подбор в соответствии с режимом дня и питания больного; вре мя появления эффекта препарата; преимущества полно ценного приема лекарства (повышение качества жизни, профилактика тяжелых осложнений); нежелательные ле карственные реакции и действия больного в случае их появления; существенные взаимодействия (с другими лекарствами, с пищей); стоимостные аспекты лечения; рекомендации по хранению препарата. За, казалось бы, житейской формулировкой и просто той этих вопросов стоит существенная проблема - какой пероральный сахарпонижающий препарат будет наибо лее полно соответствовать критериям комплаенса, чтобы больной мог полноценно лечиться. Среди препаратов сульфонилмочевины наибольшей комплаентностью об ладает, безусловно, глимепирид (амарил) [22]. Препараты сульфонилмочевины появились в клини ческой практике с середины 50-х годов прошлого века после того, как французскими врачами во время второй мировой войны был отмечен гипогликемизирующий эф фект сульфаниламидов, применявшихся у раненых в ка честве противомикробных средств. Эти пероральные са харпонижающие средства довольно быстро стали попу лярными. Однако первое разочарование пришлось на 70-е годы, когда впервые было доказано, что они могут повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний [23]. В препаратах 3-й генерации, к которым относится глиме пирид (амарил), недостатки производных сульфонилмо чевины предыдущих поколений (толбутамид, глибенкла мид) в целом преодолены. Как и все препараты этого класса, глимепирид (ама рил) вызывает высвобождение инсулина из бета-клеток Модель рецептора глибенкламид глимепирид клетки глимепирид + АТФ - зависимый К - канал глибенкламид OV Cw ’Публикуется на правах рекламы. Рис. 1. Взаимодействие глимепирида и глибенкламида с рецептором к сульфонилмоче- вине. I II поджелудочной железы за счет ингибирования АТФазы, в норме регулирующей выведение ионов калия из клет ки. В результате увеличивается поступление ионизиро ванного кальция внутрь панкреатической клетки, что и вызывает экзоцитоз инсулина. Первое отличие глимепи рида от других производных сульфонилмочевины, имею щее клиническое значение, - это то, что он связывается с особой субъединицей рецептора к сульфонилмочевине, так называемым протеином 65 кД. Другие препараты этой группы, в частности глибенкламид, вначале дейст вует на субъединицу 140 кД, после чего, пройдя этап рас творения, уже оказывают действие на домен 65 кД [13] (рис. 1). В результате действие глимепирида по высвобожде нию инсулина наступает значительно быстрее и в диапа зоне доз 1-6 мг носит дозозависимый характер [7]. Вто рое существенное отличие глимепирида (амарила) - он не только быстрее связывается с рецептором, но и зна чительно быстрее диссоциирует ("отщепляется") с ним, результатом чего является отсутствие длительной гипер- инсулинемии, что является визитной карточкой тради ционных препаратов сульфонилмочевины [28]. Гиперин- сулинемия в свою очередь рассматривается как ведущий фактор развития метаболических нарушений, приводя щих к ожирению, гиперлипидемии, ИБС, артериальной гипертензии и другим нежелательным последствиям [25, 30]. Следовательно, глимепирид (амарил) уже на основа нии своей фармакодинамики лишен большинства неже лательных метаболических эффектов препаратов суль фонилмочевины и к нему не относятся связываемые с ним вышеназванные опасения при назначении. Более того, спектр показаний к его применению расширяется за счет включения больных пожилого возраста, лиц с ар териальной гипертензией и ИБС. Возможность назначения его больным с сопутствую щей ИБС тем более обоснована, что у глимепирида (ама рила) есть третье кардинальное отличие в фармакодина мике - он, действуя на сульфаниламидные рецепторы в поджелудочной железе (SUR-1), не влияет на родствен ные рецепторы в сердце (SUR-2), что характерно для большинства других производных сульфонилмочевины [9]. Таким образом, налицо наличие своеобразного "пан- креатокардинального лифта " рецепторов, служащего точкой приложения разных пероральных сахарпонижаю- щих средств. "Сердечные" рецепторы к сульфонилмоче вине, как полагают, играют существенную роль в реали зации вазоспастических реакций, что может приводить к клинически значимой ишемии миокарда. В нормальном физиологическом состоянии калиевые каналы в сердце закрыты, а при ишемии открываются. Следовательно, опасность препятствия открытию этих каналов (основ ной механизм действия сульфонилмочевины) создает уг розу прогрессирования ишемии миокарда. Следует заме тить, что этот процесс развивается в условиях, когда большинство препаратов, но не глимепирид (амарил), способствуют высвобождению общего и тканевого рени на [19]. Повышение содержания ренина знаменует собой увеличение образования ангиотензина I и стимуляцию факторов конвертации его в ангиотензин II с последую щим взаимодействием последнего со специфическими ангиотензиновыми рецепторами в артериолах. Как след ствие описываемого процесса - повышение тонуса со судов, как периферических, так и коронарных. Принци пиально важным клиническим выводом из вышесказан ного является то, что глимепирид (амарил), не влияя на "сердечные" каналы, не препятствует дилатации сосудов в ответ на ишемию и не повышает угрозы возникновения острых коронарных синдромов в отличие от глибенкла- мида [2]. Особенностью фармакодинамики глимепирида (ама рила) следует считать наличие у него таких внепанкреа- тических эффектов, как повышение чувствительности клеток тканей к инсулину и увеличение транспорта глю козы, что в условиях инсулинорезистентности играет важную роль в оптимизации углеводного обмена и делает это препарат одним из средств выбора в лечении СД типа 2 [17]. Таким образом, уже перечисление достоинств только фармакодинамики глимепирида (амарила), дающего бы стрый эффект без длительной гиперинсулинемии, что позволяет использовать препарат без риска метаболиче ских и сердечно-сосудистых осложнений, доказывает возможность большего комплаенса по сравнению с дру гими сульфанильными производными при его примене нии. Картину соответствия вышеназванным условиям комплаенса дополняет фармакокинетический профиль глимепирида (амарила). Глимепирид (амарил) действует в течение 24 ч, обеспечивая эффективный гликемиче ский контроль в различных возрастных группах, причем "ускользания" его эффекта, как правило, не наблюдается [8]. Поэтому принципиально важным его отличием от традиционных производных сульфонилмочевины явля ется возможность назначения его 1 раз в день. При этом всасывание препарата полное, а его биодоступность со ставляет почти 100%, что означает отсутствие пресистем ной элиминации и расширяет возможность применения его у больных с патологией печени. Исключительно важ ным условием для высокого комплаенса можно считать то, что всасывание препарата не зависит от того, до или во время еды его применяют. Как известно, всасывание всех других сахарпонижающих средств может испыты вать значительные колебания в присутствии пищи, что затрудняет внедрение их в лечебный процесс без нару шения привычного для больного образа питания и сни жает следование полученным от врача рекомендациям [26]. Период полуэлиминации глимепирида (амарила) со ставляет 9 ч, метаболиты выводятся с мочой (60%) и с фекалиями (40%). Эти метаболиты не являются актив ными в фармакологическом отношении, и глимепирид (амарил) может быть использован у больных с сущест венными нарушениями функций почек, в то время как многие другие широко распространенные препараты этой группы применять при низких значениях клиренса креатинина нельзя [21]. Кроме того, при заболеваниях печени и почек разрушение и выведение активных мета болитов практически всех производных сульфонилмоче вины замедляется, что приводит к возрастанию числа ги погликемий и снижает и без того невысокое качество жизни пациентов. Очевидное преимущество глимепири да (амарила) в этом отношении перед другими средства ми позволяет считать его лидером и у этих категорий больных СД типа 2 [20]. Период полуэлиминации и эф фективность глимепирида (амарила) не меняются также при физической нагрузке, что обеспечивает стабильное по сравнению с глибенкламидом оптимизированное со держание глюкозы в крови. Достоинства фармакодинамики и фармакокинетики реализуются в хороших клинических результатах. К на стоящему времени имеются данные о значительном ко личестве двойных слепых рандомизированных исследо ваний у более чем 5000 больных, убедительно свидетель ствующих не только о надежном контроле гликемии и нормализации уровня НЬ А1С, но и о повышении качества жизни больных, что, строго говоря, и является истинной целью системы комплаенса [24]. В одном из последних исследований было показано, что глимепирид (амарил) способен обеспечить компен сацию более чем в 80% случаев [10], в том числе и в слу чае безуспешной терапии глибенкламидом, глипизидом, хлорпропамидом и толбутамидом. Терапия глимепири- дом (амарилом) в течение 10 нед приводила к значитель ному снижению уровня гликемии натощак и после еды (рис. 2). Эффективная суточная доза у 3/4 пациентов состави ла 4 мг глимепирида (амарила) и менее. Если начинать лечение с более низкой дозы (1 мг), чем с тех, которые использовались в данном исследовании (2, 3, 4 мг), и по степенно ее повышать до минимальной эффективной, можно добиться оптимального контроля глюкозы крови с хорошей переносимостью препарата. Таким образом, оптимальный диапазон дозировок глимепирида (амари ла) составляет 1-4 мг. В этом исследовании также было показано, что под влиянием терапии глимепиридом (амарилом) уменьшается содержание атерогенных фрак ций липопротеидов, что не согласуется с расхожим мне нием о том, что из произвольных сульфонилмочевины только гликлазид способен позитивно влиять на липид ный обмен [18]. Основным критерием компенсации СД принято счи тать уровень НЬ А]с. Известно, что достигнутый в начале лечения хороший эффект компенсации может "усколь зать" либо вследствие снижения эффекта препарата, ли бо из-за того, что больному трудно соблюдать компла- ентность, связанную с необходимостью частого приме нения лекарства и выполнения суровых требований в от ношении диеты. С этой точки зрения глимепирид (ама рил) выделяется стабильностью компенсаторного дейст вия, которое не снижается в течение по крайней мере 1 года от начала терапии [27] (рис. 3). Глимепирид улучшает комплаенс и в случае, если воз никает необходимость в переводе больного СД типа 2 на инсулин. В тех случаях, когда большинство производных сульфонилмочевины либо не применяются совместно с инсулином, либо их эффект оказывается неубедитель ным, глимепирид достоверно (в среднем на 30%) снижа ет потребность в инсулине, что способствует уменьше нию доз гормона и количества инъекций. Конечно, мно гое определяется тяжестью течения болезни и количест вом сопутствующих заболеваний, тем не менее сама воз можность комбинированной (глимепирид (амарил) + инсулин) терапии позитивно воспринимается больными и повышает уровень исполнительской дисциплины. Безусловно, комплаентность во многом определяется тем количеством нежелательных реакций, которые воз никают при применении любого препарата. Все досто инства лекарства могут быть перечеркнуты, если боль ной плохо переносит назначенное лечение. И здесь не помогут никакие доводы врача о необходимости его про должения. С этой точки зрения наиболее серьезными ре акциями со стороны сахарпонижающих средств, оказы вающими определяющее влияние на приверженность больных выбранному методу лечения, являются гипог ликемии. Неизвестно практически ни одно эффективное сахарпонижающее средство, которое бы не вызывало та ких осложнений в процессе терапии. Частота эпизодов значимой гипогликемии при лечении пероральными препаратами доходит до 10% [11]. Другое дело - частота эпизодов гипогликемии. При редко возникающих ос ложнениях такого рода больные готовы мириться с этим. С этой точки зрения следует признать, что глимепирид (амарил), по-видимому, - самый безопасный из препа ратов сульфонилмочевины. Рассматриваемый несколь кими ведущими специалистами в качестве "золотого стандарта" глибенкламид в различных лекарственных формах при детальном фармакоэпидемиологическом анализе таковым не является, поскольку в 20 раз более часто вызывает гипогликемии, чем глимепирид (амарил). При этом доза глибенкламида, в которой он чаще всего дает этот нежелательный эффект, ниже среднетерапев тической (5,8 мг в сутки), в то время как у глимепирида (амарила) она является таковой (3 мг). Повышение массы тела в процессе лечения производ ными сульфонилмочевины справедливо рассматривается как неизбежная плата за вызываемый ими гиперинсули- низм. Поскольку глимепириду (амарилу) несвойственно вызывать длительную гиперинсулинемию, логично пред положить, что он не будет влиять на массу тела. Клини ческие испытания, проведенные в Австрии, убедительно подтвердили это предположение, когда выяснилось, что через 1 год после начала терапии масса больных не толь ко не нарастала, а даже снижалась [16] (рис. 4). Это первое исследование такого рода, которое значи тельно расширяет возможности применения глимепири да (амарила) у больных с ожирением, у которых в каче стве альтернативы долгие годы применяют бигуаниды. И последнее, немаловажное значение для комплаенса имеет то, насколько возможно совместное применение рассматриваемого препарата с другими лекарствами. Этот вопрос для больных СД типа 2 приобретает ключе вое значение, поскольку у них одновременно имеется не сколько заболеваний, требующих сочетанной фармако терапии. Наиболее точным тестом, определяющим нали чие принципиальной возможности взаимодействия для препаратов, метаболизирующихся в печени, является изучение их содержания в крови при одновременном на значении с "записными" ингибиторами системы микро сомального окисления (системы цитохрома Р-450) - Н2- гистаминоблокаторами. Большинство до сих пор суще ствовавших производных сульфонилмочевины взаимо действуют с циметидином и ранитидином, в результате чего содержание сахарпонижающих средств в крови по вышается, что увеличивает риск гипогликемий, особен но у пожилых больных [6]. У глимепирида (амарила) та ких взаимодействий не отмечено, поэтому можно счи тать, что он более безопасен при полифармации. Таким образом, совокупность позитивных качеств нового производного сульфонилмочевины глимепирида (амарила) позволяет утверждать, что он соответствует ус ловиям, предъявляемым для максимального комплаенса при лечении СД типа 2. Его позитивными качествами, которые должны обеспечить максимальное следование врачебным рекомендациям, являются быстрое и стойкое глюкозонормализующее действие, одинаково выражен ное во всех возрастных категориях больных, не сопрово ждающееся гиперинсулинемией; возможность использования у больных с ожирением, ИБС, артериальной ги пертензией, в том числе получающих инсулинотерапию; эффективность при однократном приеме в день; малое число осложнений и отсутствие отрицательного взаимо действия с другими препаратами. Дополнительное упро чение позиций этого препарата в системе оказания по мощи больным СД типа 2 произойдет, надеемся, в бли жайшем будущем, на основе фармакоэкономических до казательств его преимуществ перед другими пероральны ми сахарпонижающими средствами.