Применение антиоксидантов из группы флавоноидов в лечении диабетической ретинопатии при сахарном диабете типа 2

В последние годы возрастает интерес к изуче­нию перекисного окисления липидов (ПОЛ) при различных заболеваниях, в том числе сахарном диабете (СД). Одним из основных механизмов структурно-функциональных нарушений, лежа­щих в основе диабетической ангиопатии, является окислительный стресс. Аутоокисление глюкозы повышает образование свободных радикалов [7]. Продукты ПОЛ токсичны для клеток сосудов сет­чатки и служат одной из главных причин развития микроангиопатий |4|. Важность контроля уровня гликемии при СД типа 2 является объектом для изучения в ряде обширных исследований (Ku­mamoto, UKPDS) [5, 6]. В основе патогенеза диа­бетической ретинопатии (ДР) лежат взаимодейст­вия генетических, иммунологических и обменных нарушений, приводящих к изменению структуры сосудистой стенки. Адекватная сахароснижающая терапия является необходимым, но недостаточным условием для полной нормализации уровня ПОЛ. В настоящее время для борьбы с избыточным об­разованием свободных радикалов в клинической практике применяются антиоксиданты (АО). Акту­альным является изучение влияния АО природного происхождения из группы флавоноидов на процес­сы ПОЛ и течение микроангиопатии у больных СД типа 2.

Материалы и методы

Обследовали 40 больных СД типа 2 с длитель­ностью заболевания от 13,5 до 18 лет с ДР с уров­нем гликированного гемоглобина (HbAlc) меньше 7,5%. Из них 20 находились на инсулинотерапии, 20 принимали ПССП (диабетон, сиофор, мани- нил). Препролиферативная (ПП) ДР подтверждена офтальмоскопическим исследованием.

В зависимости от типа назначенных флавонои­дов больных разделили на две равные группы: одни из них получали диквертин по 120 мг/сут и 60 мг/ сут, другие — танакан по 120 мг/сут. Группу срав­нения составили 10 больных СД типа 2 с ПП ДР, находившиеся в состоянии компенсации углевод­ного обмена, без терапии флавоноидами. Выра­женность окислительного стресса определяли по уровню супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпе­роксидазы (ГП) и каталазы спектрофотометриче­ским методом в лаборатории перекисного окисле­ния липидов (зав. лабораторией — проф. В. 3. Лан­кин, РК.НПК. Минздрава РФ). Все обследуемые па­раметры определяли до начала терапии и через 3 мес после лечения. Отобрали группу больных с ПП ДР для оценки влияния диквертина и танакана на течение ДР, учитывая незначительную эффектив­ность многочисленных препаратов при терапии тя­желых изменений глазного дна (пролиферативная форма ДР). При обследовании пациентов исполь­зовали прямую и обратную офтальмоскопию, ис­следование с 3-зеркальной линзой Гольдмана, био­микроскопию, а также электрофизиологические (ЭФИ) методы — электроретинографию (ЭРГ) (ис­следования проводили в отделениях МНИИГБ им. Гельмгольца). Статистическую обработку результа­тов исследования проводили с использованием статистической программы "SPSS 9,0”. Результаты исследования выражали как М ± SD. Различия статистически значимы при р < 0,05. В тех случаях, когда характер распределения неизвестен, исполь­зовали непараметрические методы: критерий Вил- коксона и Манна—Уитни.

Результаты и их обсуждение

В нашей работе использовали новый отечест­венный препарат флавоноидной природы диквер­тин (ДК.В, дигидрокверцетин, таксифолин)-3, 3, 4, 5,7 — пентагидроксифлавон, который получают из измельченной древесины лиственницы даурской (Larix dahurica Т) и лиственницы сибирской (Larix cibirica L). На фоне лечения как диквертином, так

Примечание. Сравнение уровня ферментов до и после лечения: * — р < 0,01; ** — р < 0,003; *** — />> 0,05; с контрольной группой: ' — р < 0,01; " — р < 0,05; '" — />> 0,05.

Таблица 2

Динамика биопотенциалов сетчатки после лечения диквертином в дозе 60 мг/сут

и танаканом не выявлено достоверного повышения уровня ГП эритроцитов (табл. 1). Уровень СОД и каталазы в эритроцитах больных СД типа 2 досто­верно ниже такового в контрольной группе прак­тически здоровых добровольцев, аналогичных по полу и возрасту. После терапии танаканом и дик­вертином наблюдается статистически значимое по­вышение ферментов СОД и каталазы, приближаю­щееся к уровню этих ферментов в эритроцитах контрольной группы. На фоне терапии дикверти­ном отмечено достоверное снижение уровня HbAlc с 7,16 ± 0,84 до 6,57 ± 0,83% (р < 0,05). По­сле приема танакана выявлена тенденция к пони­жению уровня HbAlc с 7,06 ± 0,94 до 6,9 ± 0,9% (р < 0,1). В группе сравнения показатели HbAlc практически не изменились.

В группе пациентов, получавших диквертин в суточной дозе 120 мг в течение 3 мес, выявлена ПП ДР в 37 глазах, в 3 глазах пролиферативная ДР с нео­васкуляризацией. В 25 глазах отмечена васкулярная ПП ДР, в 12 — экссудативно-геморрагическая. На фоне проведенной терапии диквертином в 33 гла­зах не выявлено офтальмоскопических изменений по сравнению с исходным состоянием. В 7 глазах отмечена положительная динамика. При этом в 4 глазах уменьшилась экссудативная активность, в 2 глазах уменьшился центральный отек сетчатки, в 1 глазу наступила резорбция петехиальных гемор­рагий. Ни у одного больного не выявлено прогрес­сирования процесса. Таким образом, в 82,5% слу­чаев отмечена стабилизация ДР, а в 17,5% — поло­жительная динамика.

Известно [1—3], что по динамике данных ЭФИ можно судить о благоприятном или неблагоприят­ном течении ДР. При проведении ЭФИ (табл. 2) до курса лечения выявлены изменения функциональ­ной активности сетчатки, типичные для ретиналь­ного электрогенеза при ПП ДР, а именно: резкое угнетение a-волны ЭРГ и ритмической ЭРГ (РЭРГ) и значительно более умеренные изменения Ь-вол- ны и макулярных ответов сетчатки. На фоне прие­ма диквертина 120 мг/сут отмечена стабилизация функциональной активности наружных слоев сет­чатки. Амплитуды волн низкочастотной РЭРГ, а также Ь-волны практически не изменились. В то же время макулярные ответы и амплитуда a-волны не­сколько снизились, соответственно на 12,5 и на 7%, что, вероятно, указывает на некоторое сниже­ние функциональной активности наружных и внутренних слоев сетчатки (табл. 3).

При офтальмоскопическом исследовании в группе пациентов, получавших диквертин в дозе 60 мг в су­тки, положительная динамика отмечалась в 42,8% случаев, в 57,2% случаев состояние глазного дна осталось без изменений. По данным ЭФИ на фоне терапии в среднем по группе выявлялась четкая по­ложительная динамика для а- и b-волн общей ЭРГ на одиночные вспышки света, средняя амплитуда

Таблица 3

Динамика биопотенциалов сетчатки после лечения диквертином в дозе 120 мг/сут

Примечание. Здесь и в табл. 3—5: * — р < 0,05 по сравнению с исходным состоянием.

Таблица 4

Динамика биопотенциалов (в мкВ) сетчатки в группе контроля

Таблица 5

До наблюдения

Через 3 мес

Срок обследования

• ± 21,6
• ± 24,7

138 ± 31,5

118 ± 24*

23,3 ± 8,0

21,0 + 7,9*

8,5 ± 4,5

7,8 ± 3,0

МЭРГ

3,7 ± 1,8               17,0 ± 3,5

3,4 ± 1,6               14,5 ± 2,8*

которых сразу после окончания курса лечения воз­росла соответственно на 14 и 8% от исходной. Че­рез 6 мес после лечения величина a-волны практи­чески вернулась к первоначальной, а b-волна про­должала возрастать, превышая в среднем на 11% исходные значения для данной группы больных.

Индивидуальный анализ данных пациентов вы­явил, что положительная динамика а- и Ь-волн ЭРГ наблюдалась у 69% больных. Амплитуда а-вол- ны у них возрастала в среднем на 34% (как сразу после лечения, так и через 6 мес). Величина Ъ-вол- ны ЭРГ увеличивалась на 23% сразу после курса ле­чения и на 37% от исходной — через 6 мес после него. Небольшое снижение амплитуды обнаружено для обеих волн в 31% случаев (в среднем на 20— 23% для а- и на 11 — 19% для b-волны ЭРГ), что, од­нако, не отразилось на общей положительной ди­намике данных по группе, как указано выше. Ма­кулярная ЭРГ (МЭРГ) существенно возрастала по амплитуде практически у всех больных. Возраста­ние амплитуды ЭРГ (как общей, так и макулярной) свидетельствует о положительной реакции на лече­ние диквертином, о некотором снижении ишеми- зации сетчатки.

В группе 15 пациентов (30 глаз) с ПП ДР, полу­чавшей танакан, в 20 глазах выявлена васкулярная фаза ПП ДР, в 10 глазах — экссудативно-геморра­гическая, в 10 глазах — экссудативная макулопа- тия. На фоне приема танакана в 6,6% случаев от­мечены улучшение состояния сетчатки и повыше­ние зрительных функций. Результаты ЭФИ в груп­пе больных, получавших танакан, свидетельствова­ли о некотором положительном эффекте от прове­денного курса лечения, наиболее выраженном для b-волны ЭРГ (табл. 4). До курса лечения в 80% слу­чаев амплитуда b-волны в этой группе больных ре­гистрировалась субнормальной (не более 90% от нижней границы нормы), а в 20% случаев — супер­нормальной, в среднем на 21% превышая верхнюю границу нормальных значений. После курса лече­ния танаканом амплитуда b-волны селективно воз­росла (на 11%) у больных с исходно сниженными ответами сетчатки и снизилась до нормальных зна­чений (с 302 до 227 мкВ) при супернормальных значениях этого потенциала. Таким образом, на­блюдалось улучшение показателей, характеризую­щих функциональное состояние внутренних слоев сетчатки. Отмечено некоторое повышение функ­циональной активности клеточных элементов цен­тральных отделов сетчатки, выразившееся в увели­чении амплитуды высокочастотной РЭРГ в сред­нем на 14%, что может быть связано с уменьшени­ем центрального отека сетчатки. У больных, имею­щих супернормальную МЭРГ, она снижалась до нормальных значений параллельно возрастанию величины РЭРГ на 40 Гц, что является электрофи­зиологическим критерием уменьшения макулярно­го отека сетчатки.

В группе сравнения, состоявшей из 10 пациен­тов (20 глаз), после 3 мес наблюдения в 8 глазах не выявлено офтальмоскопических изменений по сравнению с первоначальным осмотром. В 12 гла­зах отмечена отрицательная динамика. При этом в 2 глазах наблюдалось появление, новых петехиаль­ных геморрагий. В 7 глазах выявлено увеличение отека сетчатки в макулярной зоне. Увеличилась экссудативная активность сетчатки в 3 глазах. В 7 глазах отмечено уменьшение остроты зрения на 0,1. Таким образом, в 60% случаев наблюдалось ухудшение состояния сетчатки, в 35% случаев — уменьшение зрительных функций. При ЭФИ уже к концу 3-го месяца наблюдения мы выявили у па­циентов дальнейшее снижение функциональной активности наружных и внутренних слоев сетчатки (табл. 5). Амплитуда a-волны ЭРГ снизилась в среднем на 8%, b-волны — на 14%, низкочастотной РЭРГ — на 10%, высокочастотной РЭРГ — на 8%, макулярные ответы — на 15%. Вероятно, это обу­словлено дальнейшим прогрессированием ДР.