Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Динамика содержания аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы у родственников больных сахарным диабетом типа 1

https://doi.org/10.14341/probl11583

Полный текст:

Аннотация

Проведено определение частоты распределения и уровня аутоантител к антигенам ft-клеток островков Лангерганса (ICA) у детей - родственников I степени родства больных сахарным диабетом типа 1 (СД1) (всего 261 человек). 1СА были выявлены у 14,8% клинически здоровых сиблингов и 7,5% детей, имеющих одного из родителей с СД1. Среди детей, имеющих больных отцов, ICA-позитивными оказались 8,6%, а среди имеющих больных матерей - 6,7%. В ходе исследований выявлены определенные возрастные закономерности встречаемости ICA в обследуемых группах. С целью определения динамики аутоиммунного процесса 28 ICA-позитивных детей были обследованы повторно с интервалом от 11 до 21 мес. Более динамичное течение аутоиммунного процесса, проявляющееся в колебаниях уровня ICA разной степени выраженности и направленности, было отмечено в группе сиблингов.

Для цитирования:


Вартанян Н.Л., Соминина А.А., Зарубаев В.В., Стройкова А.С., Острецова И.Н., Киселев О.И. Динамика содержания аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы у родственников больных сахарным диабетом типа 1. Проблемы Эндокринологии. 2001;47(4):27-29. https://doi.org/10.14341/probl11583

For citation:


Vartanyan N.L., Sominina A.A., Zarubaev V.V., Stroikova A.S., Ostretsova I.N., Kiselev О.I. Time course of autoantibodies to pancreatic islet cells in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 2001;47(4):27-29. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11583

Исследования последних лет показали, что в ос нове патогенеза сахарного диабета типа 1 (СД1) лежит деструкция |3-клеток поджелудочной железы в резуль тате постепенно развивающегося аутоиммунного вос паления островков Лангерганса - инсулита. Различ ные внешние факторы, такие как вирусные инфек ции, особенности диеты, неблагоприятная экологи ческая обстановка, а также определенная генетиче ская предрасположенность индивидуума могут стать причиной запуска аутоиммунного процесса, т. е. вызвать поломку механизмов иммунологической толерантности, в результате чего в организме начи нают циркулировать антитела и Т-лимфоциты, на правленные к собственным антигенам. В настоящее время наличие аутоантител к раз личным белкам клеток островков Лангерганса яв ляется наиболее хорошо изученным иммунологиче ским феноменом, характерным для СД1. В 1975 г. G. Botazzo и соавт. [4] с помощью метода непря мой иммунофлюоресценции на срезах поджелу дочной железы впервые выявили у больных СД1 циркулирующие аутоантитела к цитоплазматиче ским компонентам островковых клеток (ICA). В последующем в сыворотках больных СД1 были обнаружены аутоантитела к инсулину (IAA), глу таматдекарбоксилазе (GAD), тирозинфосфатазе (IA-2) и др. В ходе многолетних проспективных исследова ний диабета было показано, что аутоантитела к островковым клеткам являются высокоспецифич ным маркером аутоиммунного процесса при СД1, и их определение целесообразно для выявления лиц с повышенным риском заболевания и после дующего мониторинга. Было установлено, что кли ническому проявлению СД1 предшествует дли тельный бессимптомный период, в течение которо го уровень сахара в крови остается в норме, однако уже наблюдаются характерные изменения со сторо ны иммунной системы, в результате которых проис ходит постепенное разрушение инсулинсекрети- руюших клеток поджелудочной железы. Специфи ческим маркером этих процессов оказалось появле ние в крови обследуемых индивидуумов различных аутоантител к р-клеткам островков Лангерганса. В настоящее время в клинической практике ис пользуются разнообразные приемы и методы опре деления нескольких известных видов аутоантител к островковым клеткам. Точная идентификация не которых молекул-мишеней позволила создать очень чувствительные методы детекции антител, например радиоиммунологические методы с ис пользованием рекомбинантных GAD, IA-2 и др. Однако, несмотря на наличие у них ряда сущест венных преимуществ (хорошая воспроизводи мость, возможность быстрой обработки большого числа образцов и др.), ни один из них в отдельно сти не достигает такого же уровня прогностической значимости, какой дает классический иммуноги стохимический метод ICA-детекции. В настоящее время он является одним из основных приемов для оценки риска развития СД1 у родственников боль ных, который составляет в среднем 40-50% в те чение ближайших 10 лет. Вероятность возникнове ния заболевания имеет обратные корреляции с воз растом, и для детей младше 10 лет характерен более высокий риск. Большое прогностическое значение имеет также титр регистрируемых антител [3, 6, 9]. Целью настоящей работы было продолжение исследований, направленных на первичное выяв ление детей из группы риска по СД1 среди родст венников I степени родства больных диабетом, и дальнейший мониторинг развития заболевания. 27 Таблице! 1 Определение ICA у родственников I степени родства больных СД1 Группа обсле дованных Число обсле дован ных Возраст* Количе ство мальчи ков, % Число ICA-по зитив ных ЛИЦ Уровень антител, JDFU** Сиблинги 128 10.8 (1-17) 43,8 19 10 (3-110) Группа детей в целом 133 9,8 (2-18) 49.6 10 12 (5-110) В том числе от больных: ОТЦОВ 58 9,4 (2-16) 50,0 5 13 (8-28) матерей 75 10,1 (2-18) 49,3 5 11 (5-110) * Приведены усредненные данные в годах, в скобках указан диапазон колебаний. ** Приведен средний геометрический титр, в скобках указан диапазон колебаний. Материалы и методы Определение ICA было проведено у детей (261 человек), являющихся родственниками I степени родства больных СД1. В 1-ю группу вошли 128 сиб лингов - родных братьев и сестер больных СД 1, во 2-ю - 133 ребенка, один из родителей которых бо лен СД1. ICA определяли методом непрямой им мунофлюоресценции с использованием криостат- ных срезов поджелудочной железы человека О (I) группы крови, подробно описанным нами ранее [1]. Продолжительность наблюдения за детьми со ставила от 11 до 21 мес. Результаты и их обсуждение В результате исследования уровня ICA в сыво ротках родственников 1 степени родства антитела были выявлены у 14,8% сиблингов (1-я группа) и 7,5% детей, имеющих одного из родителей, боль ных СД1 (2-я группа). В группе детей, имеющих больных отцов, ICA-позитивными оказались 8,6% детей, а среди имеющих больных матерей - 6,7% детей. Таким образом, у родных братьев и сестер больных СД1 аутоантитела к островковым клеткам поджелудочной железы выявлялись в 1,7-2,2 раза чаще, чем у детей больных родителей. Кроме того, отмечается тенденция к более высокой встречаемо сти ICA в группе детей больных отцов по сравне нию с детьми матерей, страдающих СД 1. Подобные закономерности уже отмечались ранее в ходе ана лиза результатов семейных исследований [8]. Сред ний уровень ICA в обследованных группах был практически одинаков, составляя в среднем 10 и 12 JDFU (Juvenile Diabetes Foundation Units) для детей 1- й и 2-й групп соответственно, хотя индивидуаль ные отличия были весьма значительными (табл. 1). Средний возраст детей в ICA-позитивной груп пе сиблингов составил 11,1 года и не отличался от такового в группе в целом (р > 0,05), тогда как средний возраст ICA-позитивных детей больных родителей составил 11,9 года, что оказалось досто верно выше значений среднего возраста по группе в целом (д < 0,05). Кроме того, нами были выявле ны определенные возрастные закономерности встречаемости ICA в обследуемых группах (см. ри сунок). Так, ICA не были обнаружены ни у одного из 11 детей в возрасте до 2 лет (5 и 6 детей из 1 - й и 2- й групп соответственно). В возрастной группе от 2,1 до 6 лет ICA выявлены у 22,2% детей 1-й груп пы, но не обнаружены ни у одного из 24 детей 2-й группы. У детей в возрасте от 6,1 до 10 лет встре чаемость ICA составила 13,2 и 10,5%, а в возрас тной группе от 10,1 до 14 лет - 17,5 и 9,6% в 1-й и 2-й группах соответственно. В группе от 14,1 до 18 лет ICA были обнаружены у 10,5% сиблингов и 7,7% детей больных родителей. При сравнении ре зультатов встречаемости ICA в 1-й и 2-й группах статистически достоверными оказались различия в возрастной группе от 2,1 до 6 лет (р < 0,05). В по следующих возрастных группах таковые не выяв лены, что, возможно, обусловлено недостаточным размером выборки. Не исключено, что более высо кая встречаемость антител у братьев и сестер боль ных СД1 по сравнению с группой детей больных родителей, а также появление их в более раннем возрасте связаны с большей генетической предрас положенностью к заболеванию среди детей этой группы. Ранее была показана тесная взаимосвязь между HLA-маркерами, ассоциированными с раз витием СД1, такими как DR4, DQ В 1*0302, нали чием НLA-идентичности и появлением аутоанти тел к островковым клеткам у родственников боль ных СД1 [7, 9]. Интересно, что среди детей до 5 лет, страдающих СД1, HLA-маркеры предрасположен ности к СД1 встречаются с большей частотой, чем у детей более старшего возраста, а гаплотипы, свя занные с устойчивостью к данному заболеванию, - реже [5J. Отмечены некоторые расхождения в отношении распределения детей в обследуемых группах по по лу. В 1-й группе среди ICA-позитивных детей маль чики составили 57,9% по сравнению с 43,8% по группе в целом, т. е. наблюдалась тенденция к пре обладанию в ICA-позитивной группе лиц мужского пола. В группе детей больных родителей, имеющих антитела, мальчики, как и в группе в целом, соста вили половину выборки, однако среди ICA-пози тивных детей от больных отцов их оказалось в 4 раза больше, чем от больных матерей. Подобные Таблица 2 Динамика содержания ICA у родственников больных СД1 Показатель Снижение титра ICA Повышение титра ICA Без изменений Число наблюдаемых Сиблинги детей 4 6 9 Возраст, годы* 12,0 (9-14)** 10,7 (4-L7) 13,7 (9-17) Пол (м/ж) 2/2 4/2 5/4 Уровень ICA, JDFU 0-5 15-110 5-110 Дети больных СД1 Число наблюдаемых детей 1 0 8 Возраст, годы 14 13,0 (9-18) Пол (м/ж) 1/0 4/4 Уровень ICA, JDFU 28 5-28 * Приведены данные на момент повторного обследования. ** Диапазон возрастных' колебаний. распределения в отношении пола не были описаны ранее, однако сравнительно небольшое количество наблюдений пока не дает возможности сделать на этот счет окончательное заключение. С целью определения динамики аутоиммунного процесса 28 ICA-позитивных детей были обследо ваны повторно с интервалом от 11 до 21 мес. Су щественные изменения по сравнению с первона чально выявленными значениями наблюдались у 10 ICA-позитивных сиблингов (табл. 2). У 4 детей была отмечена положительная динамика. Так, у 1 ребенка мы наблюдали значительное снижение титра аутоантител, у 3 детей 1СА при повторном определении не выявлены. У 6 детей, напротив, на блюдался значительный рост титра антител. У 9 де тей уровень антител соответствовал первоначально выявленным значениям или колебался в незначи тельных пределах. Среди детей больных родителей мы не наблюдали столь существенных изменений в течении аутоиммунного процесса. У 8 детей уро вень антител находился в пределах ранее установ ленных значений и только у 1 мальчика наблюда лось снижение уровня антител. Таким образом, в группе сиблингов отмечается более динамичное те чение аутоиммунного процесса, проявляющееся в колебаниях уровня аутоантител к островковым клеткам разной степени выраженности и направ ленности. За период наблюдения у обследованных нами детей не было зафиксировано ни одного слу чая заболевания СД1, однако тот факт, что у ряда детей весьма высокие уровни антител держатся в течение довольно длительного времени, указывает на серьезный риск развития у них СД1. Так, по ре зультатам Barts Windsor Study (Англия), одного из самых длительных проспективных исследований диабета, было установлено, что вероятность разви тия СД1 у родственников 1 степени родства боль ных СД1 в течение 10 лет варьирует от 40% при по роговом значении уровня ICA, равном 4 JDFU, до 100% при уровне ICA, равном 80 JDFU [2]. Таким образом, требуются дальнейшие наблю дения и углубленные исследования ряда генетиче ских и иммунологических параметров для более полного понимания природы процессов, приводя щих к развитию СД1, и выработки подходов к пре дупреждению или отсрочке клинической манифе стации СД1 при сохранении функций р-клеток поджелудочной железы.

Список литературы

1. Вартанян Н. Л., Соминина А. А., Зарубаев В. В. и др. // Пробл. эндокринол. - 2000. - Т. 46, № 3. - С. 3-7.

2. Bonifacio Е., Bingley Р. J., Shattock М. et al. // Lancet. - Vol. 335. N 8680. - P. 147-149.

3. Bonifacio E., Genovese S., Braghi S. et al. // Diabetologia. - Vol. 38, N 7. - P. 816-822.

4. Botazzo G. F., Florin-Christensen A., Doniach D. // Lancet. - Vol. 2, N 7892. - P. 1279-1282.

5. Komulainen J., Kulmala P., Savoia K. et al. // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22, N 12. - P. 1950-1955.

6. Kulmala P., Savoia K., Petersen J. S. et al. // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101, N 2. - P. 327-336.

7. Kulmala P., Savoia K., Reijonen H. et al. // Diabetes. - 2000. - Vol. 49, N 1. - P. 48-58.

8. Riley W. J., Maclaren N. K., Krischer J. et al. // New Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 323. N 17. - P. 1167-1172.

9. Yamamoto A. M., Deschamps I., Garchon H. J. et al. // J. Antoimmun. - 1998. - Vol. II, N 6. - P. 643-650.


Об авторах

Н. Л. Вартанян

НИИ гриппа РАМН


Россия


А. А. Соминина

НИИ гриппа РАМН


Россия


В. В. Зарубаев

НИИ гриппа РАМН


Россия


А. С. Стройкова

НИИ гриппа РАМН


Россия


И. Н. Острецова

НИИ гриппа РАМН


Россия


О. И. Киселев

НИИ гриппа РАМН


Россия


Рецензия

Для цитирования:


Вартанян Н.Л., Соминина А.А., Зарубаев В.В., Стройкова А.С., Острецова И.Н., Киселев О.И. Динамика содержания аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы у родственников больных сахарным диабетом типа 1. Проблемы Эндокринологии. 2001;47(4):27-29. https://doi.org/10.14341/probl11583

For citation:


Vartanyan N.L., Sominina A.A., Zarubaev V.V., Stroikova A.S., Ostretsova I.N., Kiselev О.I. Time course of autoantibodies to pancreatic islet cells in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 2001;47(4):27-29. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11583

Просмотров: 175


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)