Влияние заместительной терапии эстрогенами на экскрецию фитоэстрогенов

Продукция эстрогенов в организме, происходящая в гонадах и внегонадно, претерпевает возрастные изменения, которые при менопаузе выражены в значительно большей степени, чем при андропаузе [1]. Восполнение дефицита эстрогенов в постменопаузе - важная клиническая проблема, решаемая, как правило, посредством назначения заместительной терапии эстрогенами (ЭЗТ). Другим предполагаемым источником эстрогенов или средством, имитирующим их эффекты, являются так называемые фитоэстрогены - дифенолы растительного происхождения, по своей структуре отдаленно напоминающие стероидные гормоны [17]. Выделяют 2 группы фитоэстрогенов - лигнаны и изофлавоноиды. Первых достаточно много в злаках, семенах, ягодах и орехах и они представлены, в частности, энтеродиолом, энтеролактоном и некоторыми другими соединениями. Изофлавоноиды обнаруживаются преимущественно в сое и представлены там в первую очередь гинестеином, даидзеином и экволом (см. рисунок). Высвобождение упомянутых соединений из пищи и их дальнейший метаболизм происходят при участии кишечной микрофлоры, которая обладает способностью к метаболической трансформации и природных эстрогенов [5]. Несмотря на то что предположение о возможном влиянии эстрогенов на метаболизм и высвобождение фитоэстрогенов уже высказывалось ранее [5], лишь в совместном О-деметиланголензин Изофлавоноиды МеОх МеОх ^он ,0 НО''' S/0H нс/ 0 ml "ОМе "ОМе он он Матайрезинол Секоизоларицирезинол НО Энтеролактон Лигнаны Структура фитоэстрогенов (лигнанов и изофлавоноидов), изучавшихся в работе. российско-финском исследовании, результаты которого представлены ниже, была поставлена задача оценить, изменяется ли экскреция изофлавоноидов и лигнанов в результате проведения ЭЗТ в постменопаузе и есть ли при этом какая-нибудь зависимость между выведением фитоэстрогенов и отдельных эстрогенных фракций с мочой. Сведения о самом уровне экскреции классических эстрогенов и катехолэстрогенов до и после курса ЭЗТ приведены в другой нашей работе [2]. Материалы и методы В исследование было включено 16 женщин, получавших по поводу умеренных вазомоторных симптомов, присущих постменопаузе, эстрадиола валерат (прогинова) по 2 мг в день в течение 30 дней. Все женщины дали согласие участвовать в исследовании, и поскольку никто из них ранее не подвергался гистерэктомии, следует отметить, что упомянутая длительность приема означенной дозы прогиновы не сопровождается, по имеющимся данным, какими либо патологическими изменениями со стороны эндометрия. Средний возраст обследованных составлял 55,3 ±1,15 года, продолжительность постменопаузы - 5,6 ± 0,8 года, масса тела - 68,0 ± 3,0 кг при росте 161,3 ± 1,4 см. Никакими соматическими заболеваниями, которые могли бы препятствовать оценке результатов, женщины, включенные в исследование, не страдали, и, по данным проведенного опроса, никакого изменения диеты (особенностей питания) в течение всего периода приема препарата не происходило. 6 из 16 обследованных женщин курили, но продолжительность менопаузы и масса тела в группах курящих и некурящих женщин практически не различались. До начала приема и на следующий день после завершения курса ЭЗТ женщины собирали суточную мочу. В образцы мочи добавляли аскорбиновую кислоту (0,1- 0,2%), предотвращающую разрушение катехол- и фитоэстрогенов, и хранили их при -20°С до транспортировки на сухом льду в лабораторию. Спектр лигнанов и изофлавоноидов в моче (8 метаболитов) определяли методом капиллярно-газовой хроматографии и масс-спектрометрии, описанным ранее и использующим ту же процедуру, что и при определении фракций природных эстрогенов [6]. Показатели, характеризующие экскрецию лигнанов, выражали в нмоль/сут. Данные в тексте статьи и таблицах представлены в виде М ± т, где М - среднее арифметическое, а т - стандартная ошибка средней. Сравнение производили с использованием парного критерия Стьюдента; при корреляционном анализе рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (/•). Результаты и их обсуждение Основные сведения об экскреции отдельных и суммарных фракций двух основных типов фитоэстрогенов (лигнанов и изофлавоноидов)до и после курса ЭЗТ представлены в табл. 1 и 2. Следует отметить, что между курящими и некурящими женщинами было выявлено лишь небольшое отличие - Таблица 1 Уровень экскреции (в нмоль/сут) фитоэстрогенов по фракциям до и после курса ЭЗТ у женщин в постменопаузе (М ± т) Период Лигнаны Изофлавоноиды матайрезинол секоизоларицирезинол энтеродиол энтеролактон даидзеин О-деметиланго- лензин эквол генистеин До ЭЗТ 50,5 ± 9,2 223,5 ± 52,1 381,7 ± 91,3 4208 ± 785 338,1 ± 93,1 33,5 ± 6,8 83,5 + 14.2 155,5 ± 52,1 После ЭЗТ 57,6 ± 7,7 236,3 ± 36,8 393,6 ± 124.8 4852 ± 1112 164,7 ± 31,4 30,5 ± 8,7 90,3 ± 28,7 83,6 ± 21,5 Таблица 2 экскреция одной из минорных фракций изофлавоноидов, О-деметиланголензина, до начала ЭЗТ была выше у первых (р < 0,05). Поэтому все полученные данные в дальнейшем анализировали без дифференцировки по этому признаку. Очевидно, что если в динамике выведения лигнанов преобладает скорее позитивная тенденция, то в экскреции по крайней мере двух фракций изофлавоноидов (да- идзеина и генистеина, которые составляют большую долю этих фитоэстрогенов) к моменту завершения ЭЗТ, напротив, отмечается почти двукратное снижение, приводящее в итоге к относительному превалированию лигнанов (по средним данным, величина отношения лигнаны/изофлавонои- ды до ЭЗТ составляет 7,47, после ЭЗТ - 15,01). По данным корреляционного анализа выяснилось, что если экскреция изофлавоноидов (прежде всего за счет эквола и генистеина) по завершении курса ЭЗТ коррелирует с выведением в тот же период метоксиэстрона и метоксиэстрадиода обратно (г на уровне от -0,61 до -0,84; р < 0,002-0,02), то экскреция лигнанов (в первую очередь энтеродиола и энтеролактона) коррелирует с выведением тех же эстрогенных фракций после курса ЭЗТ прямо (р < 0,02-0,04). Известно, что фитоэстрогены - лигнаны и изофлавоноиды - образуются в организме млекопитающих из растительных предшественников в результате цепи метаболических реакций и процессов, включающих в себя (подобно природным эстрогенам) циркуляцию в системе кишечник-печень [7, 8]. С учетом этого обстоятельства можно сделать вывод о том, что одним из следствий длительного приема эстрогенов (в виде ЭЗТ) в постменопаузе может быть недостаточное образование из предшественников и ослабленное выведение изофлавоноидов, создающее в организме относительный избыток лигнанов. Второе возможное объяснение полученных результатов - задержка под влиянием ЭЗТ изофлавоноидов в организме (и уменьшение в силу этого их экскреции) - представляется менее вероятным из-за существования прямой корреляции между содержанием изофлавоноидов в плазме и моче [7]. Поскольку эстрогеноподобное и антиэстрогенное влияние лигнанов и изофлавоноидов на ткани-мишени репродуктивной системы, активность ферментов стероидогенеза, рецепцию половых стероидов и т. д. может различаться, в том числе в зависимости от возраста и концентрации эстрогенов в циркуляции [4, 7], выявленное в настоящей работе перераспределение в пользу лигнанов при проведении ЭЗТ представляется важным и для вторичной модификации клинических и эндокринных эффектов последней. Уровень экскреции (в нмоль/сут) лигнанов и изофлавоноидов (объединенные фракции) до и после курса ЭЗТ (М ± т) Период исследования Лигнаны И зофлавоноиды До ЭЗТ 4865 ± 921 651 ± 227 После ЭЗТ 5540 + 993 369 ± 96 Образующиеся из классических эстрогенов ка- техолэстрогены (свойства которых существенно отличаются от свойств их предшественников - эстрона и эстрадиола) инактивируются, превращаясь под влиянием фермента катехол-О-метилтрансфе- разы (КОМТ) в метоксиэстрогены [1,3, 10]. В этом отношении тот факт, что после курса ЭЗТ экскреция последних прямо коррелирует с выведением лигнанов и обратно - с экскрецией изофлавоноидов, может рассматриваться как косвенное свидетельство взаимосвязи между перераспределением фракций фитоэстрогенов и усилением инактивации катехолэстрогенов под влиянием проводимой в постменопаузе ЭЗТ. Связано ли это обстоятельство с непосредственным влиянием эстрогенов на активность КОМТ - фермента, важного для метаболизма не только эстрогенов, но и катехоламинов [9, 10], - должны показать дальнейшие исследования. Выводы 1. ЭЗТ в постменопаузе приводит к перераспределению в экскреции фитоэстрогенов с мочой за счет относительного преобладания лигнанов (типа энтеролактиона и энтеродиола) над изофлавоноидами (даидзеин, генистеин). 2. После курса ЭЗТ в постменопаузе выявляется различие в характере зависимости между экскрецией метоксиэстрогенов, с одной стороны, и различных классов фитоэстрогенов, с другой (прямая корреляция с экскрецией лигнанов и обратная - с экскрецией изофлавоноидов). 3. Индуцированные ЭЗТ-изменения экскреции фитоэстрогенов представляются важными для вторичной модификации ее клинических и эндокринных эффектов.