Антитиреоидные аутоиммунные реакции и гиперпролактинемия при аллергических заболеваниях у детей и подростков

Хорошо известно, что происхождение аллергических заболеваний (АЗ) связано с патологическими реакциями иммунной системы на экзогенные антигены (аллергены), тогда как иммунологическая агрессия против собственных антигенов (эндогенных аутоантигенов) ведет к развитию аутоиммунных болезней. Взаимосвязь АЗ с аутоиммунной патологией обсуждается достаточно давно. Показано, что при неадекватной иммунореактивности по отношению к экзогенным аллергенам в случаях АЗ может формироваться сочетанная сенсибилизация и к аутоантигенам (как синхронная, так и предшествующая или отсроченная по времени дебюта заболеваний) [21]. Более того, в последние годы выявлены аутоиммунные механизмы патогенеза ряда АЗ, традиционно относимых к "классической" аллергической патологии [18]. С другой стороны, нозологический вариант аутоиммунного заболевания зависит от типа ткани, служащей "мишенью" при иммунопатологическом процессе, а последний может захватывать широкий спектр аутоантигенов в самых различных клеточных системах. Наиболее уязвимы в такой ситуации клетки эндокринных желез и в первую очередь щитовидной железы (ЩЖ) [21]. Впервые внимание ассоциации АЗ с патологией ЩЖ было уделено в 1907 г. в работе М. Ravitch [28]. С тех пор опубликовано множество сообщений о патогенетической связи аутоиммунных тиреопатий с характером и тяжестью течения АЗ (хронической крапивницы [3, 5, 7, 9, 10, 12, 13, 16, 17, 23, 24, 26, 30], ангионевротического отека [14, 19, 20, 25, 31], бронхиальной астмы [4, 8, 11, 21, 29], атопической экземы [15, 21, 22, 27], поллинозов [6, 21]). В этих же публикациях неоднократно сообщалось о благотворном влиянии терапии заболевания ЩЖ не только на тиреоидный статус пациентов, но и как следствие - на течение сочетанного АЗ. В отечественной педиатрической практике подобные исследования современными методами не проводились. Наряду с этим в последние годы получены сведения о взаимных влияниях продукции разнообразных иммунологических факторов (интерлейкинов, других цитокинов) и гипофизарного пролактина (ПРЛ). Из нормальной физиологии известны гистаминергические механизмы регуляции лакто- тропной функции гипофиза у человека и животных [1]. Появились данные о возможном влиянии длительного лечения антигистаминными препаратами на лактотропную функцию гипофиза [2]. Вместе с тем в клинической практике взаимосвязь АЗ и их терапии с патологической гиперсекрецией ПРЛ почти не изучена. В свете изложенного изучение состояния ЩЖ и секреции ПРЛ при АЗ у детей и подростков, ставшее целью нашего исследования, приобретает в клинической практике актуальность как для педиатров, так и для эндокринологов. Материалы и методы Морфофункциональное состояние ЩЖ и базальный уровень ПРЛ изучены у 33 детей и подростков в возрасте 6,2-16,9 года с разнообразными АЗ (20 девочек и 13 мальчиков; 9 в препубертате, 24 в пубертате). Все обследованные с рождения проживали в условиях легкой йодной недостаточности в биосфере (Москва). АЗ были представлены 16 изолированными случаями [атопическая бронхиальная астма (БА; п = 5), аллергический дерматит (АД; п = 8), другие АЗ (л = 3: поллиноз у 2, ангионевротический отеку 1)] и 17 наблюдениями сочетанной аллергической патологии [сочетание БА и АД (л = 6), их сочетание с другими АЗ (п = 11: с поллинозами у 9, с ангионевротическим отеком у 2)]. Аллергический анамнез составлял 0,5-16 лет (в среднем 6,2 ± 0,7 года). У всех детей АЗ протекали в среднетяжелой или тяжелой форме. Обследование проведено по единому аллергологическому протоколу, включавшему в себя наряду с рутинными клиническими исследованиями лабораторную оценку иммунного статуса (общие Ig А, М, G, Е; аллергоспецифические IgE) и определение функции внешнего дыхания (компьютерная спирометрия). По показаниям оценивали субпопуляции и функциональную активность иммунокомпетентных клеток, уровни циркулирующих иммунных комплексов, комплемента и его фракций, фагоцитоз и органоспецифические антитела. У 18 из 24 больных с АЗ диагностика включала в себя кожный скарификационный тест с аллергенами различных типов после отмены антигистаминных средств. Терапию минимальными дозами глюкокортикоидов ингаляционно (бекломет) ранее проводили 9 пациентам и отменили более чем за 3 мес до включения в исследование. На момент эндокринологического обследования 9 пациентам терапия по поводу впервые выявленного АЗ еще не была назначена, 9 детей получали ингаляционные препараты селективных адреномиметиков (салбутамол, дитек), 11 - кромогликат (интал), 16 - противорецидивную терапию ке- тотифеном. Сведения о наличии тиреоидной патологии отсутствовали у всех детей. Всем определяли базальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина и ПРЛ сыворотки крови (двукратно; ИФА; "Roche", Швейцария). Исследование антитиреоидного аутоиммунитета включало в себя определение титра антител к микросомальному антигену МАТ (РПГА; "ЭРИТРОГНОСТ-Ти- рео", Россия). Всем пациентам проведена ультразвуковая визуализация ЩЖ на сканере AU-3 датчиком 7,5 МГц. Объем ЩЖ рассчитывали по формуле Дж. Брунна (1981) и оценивали по нормативам ВОЗ на площадь поверхности тела (1997). Никто из детей не получал глюкокортикоиды (в течение последних 3 мес), йодистые препараты, тиреоидные гормоны и медикаменты с ПРЛ-модули- рующими эффектами (никогда ранее). Антигистаминные препараты (блокаторы Н,-рецепторов) на момент обследования получали 15 пациентов (4 ребенка - 1-го поколения, 11 - 2-го). Статистическую обработку фактического материала проводили с использованием пакета программ для медико-биологических исследований (STATGRAPHICS, версия 2.1) и для эпидемиологического анализа данных (Epi Info 6, версия 6.04b). Она включала в себя одно- и многосторонний дисперсионный анализ ANOVA, корреляционный анализ, расчет отношений шансов и относительных рисков Ментела-Хенцзела с их 95% доверительными интервалами (Корнфилда-Мета или Тейлора). Количественные сведения представлены средними арифметическими величинами и их стандартными ошибками (М ± т). Оценку значимости выявленных различий средних абсолютных величин для пар проводили по критерию t Стьюдента, для рядов с неравным числом вариант - по критерию Манна-Вилкоксона-Уитни; значимость различий относительных величин оценивали по критерию х2 с учетом поправки Йетса при оценке риска. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05. Результаты и их обсуждение Тиреоидный статус при АЗ у детей и подростков У большинства обследованных пациентов с АЗ был отягощен семейный анамнез по АЗ - у 27 (82%) из 33. Более неожиданным явился факт неблагополучной наследственности по аутоиммунным эндокринопатиям, распространенность которой находилась на аналогично высоком уровне - 24 (73%) из 33 обследованных. Подобных сведений в современной литературе мы не обнаружили. Непосредственное эндокринологическое обследование самих пациентов показало высокую частоту патологических отклонений со стороны многих показателей тиреоидной системы при различных АЗ в детском и подростковом возрасте - от 24 до 55% (табл. 1). Обращает на себя внимание тот факт, что выявленные нарушения в первую очередь определяются количеством вовлеченных в иммунопатологический процесс органов и систем, а также длительностью аллергологического "стажа" (см. табл. 1), но не нозологическим вариантом АЗ (табл. 2). Так, наиболее неблагоприятной по тиреоидной патологии оказалась картина в подгруппе детей с полиор- ганными проявлениями аллергии: при наличии 3- 4 АЗ аутоиммунный тиреоидит (АИТ) выявлен в 2/3 случаев, что почти в 5 раз чаще, чем при 1-2 АЗ (63,6 ± 15,2% при /7=11 против 13,6 ± 7,5% при п = 22; р < 0,003; см. табл. 1). Однако даже среди последних, казалось бы, более благополучных детей, распространенность АИТ превышала популяционную частоту (1% у школьников) как минимум на порядок. В то же время частота диффузного эндемического зоба (ДЭЗ йоддефицитного генеза) была втрое ниже (9,1 ±5,1%) и находилась у обследованных пациентов с АЗ на уровне, идентичном московским школьникам (по данным Эндокринологического научного центра РАМН 1999 г., 9,6 ± 1,0% у москвичей 9-12 лет; п = 876). Распространенность ДЭЗ в отличие от АИТ не зависела ни от нозологического характера АЗ, ни от их количества и давности (см. табл. 1, 2). Индекс отношения частот АИТ/ ДЭЗ, указывающий на долю аутоиммунного зоба среди всех случаев увеличения ЩЖ, свидетельствует о явном доминировании аутоиммунных тире- опатий у пациентов с полиорганным аллергическим процессом (64:0 при 3-4 АЗ против 1:1 у детей с 1-2 АЗ; р < 10“5). При любых АЗ и у абсолютного большинства больных преобладала избыточная продукция МАТ (см. табл. 2). При отягощенной наследственности по аутоимунным эндокринопатиям МАТ-носи- тельство встречалось более чем в 6 раз чаще, чем в отсутствие подобного семейного анамнеза: у 17 (70,8 ± 9,5%) из 24 и у 1 (11,1 ± 11,1%) из 9 обследованных соответственно; р = 0,001. Это определяет неблагоприятный прогноз по формированию у них АИТ и других заболеваний эндокринных желез. Так, относительный риск возникновения АИТ составил 6,4 (1,0-41,2; р < 0,008), а отношение шансов - 19,4 (1,8-911; р < 0,005). Иными словами, у ребенка с АЗ, имеющего родственников с ау- Табл и ца 1 Показатели тиреоидного статуса у детей и подростков при изолированных АЗ и при их сочетаниях Показатель Изолированные A3 (л= 16) Сочетание двух АЗ (л = 6) Сочетание менее трех АЗ (л = 22) Сочетание трех АЗ и более (л = 11) Всего (л = 33) Возраст, годы 11,14 ± 0,87 12,32 ± 1,23 11,46 ± 0,71 14,45 ± 0,63** 12,46 ± 0,57 Доля девочек, % 50,0 ± 12,9 66,7 ± 21,1 54,6 ± 10,9 72,7 ± 14,1 60,6 ± 8,6 Доля детей, вступивших в пубертат, % 50,0 ± 12,9 83,3 ± 16,7 59,1 ± 10,7 100** 72,7 ± 7,9 Число АЗ 1 2 1,27 ± 0,1 (1-2) 3,18 ± 0,1 (3-4)*** 1,91 ± 0,18 Сочетание трех АЗ и более, % 0 0 0 100*** 33,3 ± 8,3 Длительность аллергологического анамнеза, годы 4,90 ± 0,88 3,37 ± 1,04 4,49 ± 0,71 9,63 ± 0,88*** 6,20 ± 0,69 Частота зоба, % 31,3 ± 12,0 0 22,7 ± 9,2 54,6 ± 15,8 33,3 ± 8,3 Относительный тиреоидный объем, % 100,25 ± 10,9 69,50 ± 10,80 91,86 ± 8,86 102,09 ± 15,39 95,27 ± 7,73 к норме 2 Частота МАТ+ (> 1/160), % ТТГ, мЕД/л 3,00 ± 0,52 5,33 ± 3,00 3,64 ± 0,88 5,06 ± 0,90 4,11 ± 0,66 Частота ТТГ+ (> 3,2 мЕД/л), % 43,8 ± 12,8 16,7 ± 16,7 36,4 ± 10,5 63,6 ± 15,2* 45,5 ± 8,8 Частота зоба с МАТ+, % 18,8 ± 10,1 0 13,6 ± 7,5 54,6 ± 15,8** 27,3 ± 7,9 Частота зоба с ТТГ+, % 18,8 ± 10,1 0 13,6 ± 7,5 45,5 ± 15,8* 24,2 ± 7,6 Частота ТТГ+ с МАТ+, % 37,5 ± 12,5 16,7 ± 16,7 31,8 ± 10,2 64,6 ± 15,2 42,4 ± 8,7 Частота АИТ, % 12,5 ± 8,5 16,7 ± 16,7 13,6 ± 7,5 63,6 ± 15,2** 30,3 ± 8,1 Частота ДЭЗ, % 18,8 ± 10,1 0 13,6 ± 7,5 0 9,1 ± 5,1 Примечание. Звездочки - достоверные различия между группами "Сочетание менее трех АЗ" и "Сочетание двух АЗ": одна - при р < 0,05; две - при р < 0,01; три - при р < 0,001. Показатели тиреоидного статуса у детей и подростков с различными АЗ Таблица 2 Показатель БА (л ± 5 + 17 = 22*) АД (л = 8 + 16 = 24*) Другие АЗ (л = 3 + 9 = 12*) Возраст, годы 12,81 ± 0,66 (6,8-16,9) 13,05 ± 0,62 (6,3-16,9) 13,77 ± 0,85 (6,2-16,9) Доля девочек, % 63,6 ± 10,5 66,7 ± 9,8 58,3 ± 14,9 Доля детей, вступивших в пубертат, % 77,3 ± 9,2 83,3 ± 7,8 91,7 ± 8,3 Число АЗ 2,36 ± 0,20 (1-4) 2,17 ± 0,21 (1-4) 2,60 ± 0,31 (1-4) Сочетание трех АЗ и более, % 50,0 ± 10,9 41,7 ± 10,3 75.0 ± 13,1 Длительность аллергологического анамнеза, годы 6,75 ± 0,93 (0,5-16) 6,57 ± 0,81 (0,5-16) 8,28 ± 0,73 (4-11) Частота зоба, % 31,8 ± 10,2 37,5 ± 10,1 58,3 ± 14,9 Относительный тиреоидный объем, % к норме 93,0 ± 9,6 (20-180) 97,0 ± 9,5 (20-210) 104,8 + 14,0 (23-175) Частота МАТ+ (> 1/160), % 72,2 ± 9,7 54,2 ± 10,4 66,7 ± 14,2 ТТГ, мЕД/л 4.94 ± 0,89 (0,8-20,2) 4,45 ± 0,88 (0,8-20,2) 4,52 ± 0,92 (0,9-12,6) Частота ТТГ+ (> 3,2 мЕД/л), % 54,6 ± 10,9 45,8 ± 10,4 50,0 ± 15,1 Частота зоба с МАТ+, % 31,8 ± 10,2 33,3 ± 9,8 50,0 ± 15,1 Частота зоба с ТТГ+, % 27,3 ± 9,7 29,2 ± 9,5 41,7 ± 14.9 Частота ТТГ+ с МАТ+, % 54,6 ± 10,9 41,7 + 10,3 50,0 ± 15,1 Частота АИТ, % 40,9 ± 10,7 37,5 ± 10,1 58,3 ± 14,9 Частота ДЭЗ, % 0 8,3 ± 5,8 8,33 ± 8,33 Примечание. * - первое значение из суммы указывает на число случаев нозологии как таковой, второе - при ее сочетании с другими АЗ. Здесь и в табл. 3 в скобках - среднее значение. тоиммунными заболеваниями эндокринной системы, вероятность формирования сочетанного АИТ повышена почти в 20 раз по сравнению с детьми с аналогичным АЗ, имеющими благополучный семейный анамнез. Все больные АЗ с АИТ (л = 10) были в возрасте старше 10 лет и в среднем на 2 года старше детей с АЗ без АИТ (13,8 ± 0,6 года против 11,8 ± 0,8 года; п = 23), находились на стадии активного полового созревания (100% против 60,9 ± 10,4%; р < 0,02), среди них преобладали девочки (70% против 56%), а продолжительность основного АЗ была более длительной (длительность анамнеза АЗ более 7 лет у 80,0 ± 13,3% против 30,4 ± 9,8%; р = 0,007). Во всех случаях АИТ сопровождался, по данным гормональной диагностики, субклиническим гипотиреозом, что проявлялось повышением уровня ТТГ более 3,2 мЕд/л. Компенсация гипотиреоза в результате заместительной терапии адекватными дозами левотироксина способствовала улучшению течения АЗ - урежению и облегчению приступов БА, удлинению ремиссии и смягчению проявлений АД. Для оценки возможного вмешательства проводимой терапии в формирование отклонений со стороны ЩЖ отдельно проведен сравнительный анализ изученных показателей по подгруппам лечения (табл. 3). Установлено, что у детей, получавших терапию адреномиметиками или кромогликат, в отличие от детей без всякой терапии на момент обследования и получавших кетотифен имеет место удвоенная частота антителоносительства к МАТ, что скорее всего обусловлено более длительным анамнезом АЗ и (или) более тяжелым течением основной патолоигии. Таблица 3 Показатели тиреоидного статуса у детей и подростков с различными АЗ в зависимости от вида терапии Показатель Без лечения (л = 9) Адреномиметики (и = 9) Кромогликат (л = 11) Кетотифен (л = 16) Возраст, годы 12,46 ± 1,21 12,56 ± 0,96 12,74 ± 1,07 12,11 ± 0,81 Доля девочек, % 44,4 ± 17,6 77,8 ± 14,7 81,8 ± 12,2 62,5 ± 12,0 Доля детей, вступивших в пубертат, % 66,7 + 6.7 75,0 +11,1 72,7 ± 14,1 77,8 ± 14,7 Число АЗ 1,78 ± 0,33 (1-3) 2,44 ± 0,38 (1-4) 2,27 ± 0,36 (1-4) 1,81 ± 0,26 (1-4) Сочетание трех АЗ и более, % 33,3 ± 16,7 44,4 ± 17,6 45,5 ± 15,8 31,3 ± 12,0 Длительность аллергологического анамнеза, годы 5,69 ± 1,61 5,86 ± 1,19 7,41 ± 0,91 6,28 ± 0,94 Частота зоба, % 33,3 ± 16,7 33,3 + 16,7 36,4 ± 15,2 43,8 ± 12,8 Относительный тиреоидный объем, % к норме 99,0 ± 16,0 94,1 ± 17,5 101,1 ± 15,7 102,1 ± 10,0 Частота МАТ+ (> 1/160), % 44,4 ± 17,6 89,0 ± 11,1* 90,9 ± 9,1* 43,8 ± 12,8 ТТГ, мЕД/л 3,57 ± 0,67 7,16 ± 1,97 4,79 ± 0,91 3,50 ± 0,76 Частота ТТГ+ (> 3,2 мЕД/л), % 33,3 ± 16,7 77,8 ± 14,7 72,7 ± 14,1 43,8 ± 12,8 Частота зоба с МАТ+, % 33,3 ± 16,7 33,3 ± 16,7 36,4 ± 15,2 31,3 ± 12,0 Частота зоба с ТТГ+, % 22,2 ± 14,7 33,3 ± 16,7 36,4 ± 15,2 31,3 ± 12,0 Частота ТТГ+ с МАТ+, % 33,3 ± 16,7 77,8 ± 14,7 72,7 ± 14,1 37,5 ± 12,5 Частота АИТ, % 33,3 + 16,7 55,6 ± 17,6 36,4 ± 15,2 25,0 ±11,2 Частота ДЭЗ, % 0 0** 9,1 ± 9,1 18,8 ± 10,1 Примечание. Звездочки - достоверность (р < 0,05) различий: одна - с подгруппой детей без лечения; две - с частотой АИТ в подгруппе детей, получавших терапию адреномиметиками. Уровень ПРЛ при аллергических заболеваниях у детей и подростков. Патологическая гиперпродукция ПРЛ - гиперпролактинемия (ГПРЛ; > 23 мкг/л) выявлена почти у каждого третьего ребенка - у 10 (30,3 ± 8,1%) из 33. При этом и ее частота при сочетании 3-4 АЗ преобладала над таковой при 1-2 АЗ (54,5 ± 15,7% против 18,2 ± 8,4%; р = 0,03). ГПРЛ встречалась в основном на фоне приема антигистаминных средств (у 2 из 4 детей, получавших препараты 1-го поколения, и у 6 из 11, получавших препараты 2-го поколения) - в 4,8 раза чаще, чем в отсутствие терапии Н,-блокаторами - 8 (53,3 ± 13,3%) из 15 детей против 2 (11,1 ± 7.6%) из 18 (р < 0,08). У большинства (7 из 10) пациентов ГПРЛ не требовала лечения, поскольку носила транзиторный характер, и лишь у 3 (9% из всей выборки АЗ) она была персистирующей, т. е. стойко сохранялась при повторном определении в динамике. Все случаи последней наблюдались у пациентов с АЗ, сочетавшимися с АИТ в фазе субклинического гипотиреоза, а его компенсация адекватными дозами левотироксина привела к стойкой нормализации уровня ПРЛ без отмены антигистаминных средств. Поэтому ГПРЛ ретроспективно расценена как вторичная, являющаяся проявлением тиреоидной недостаточности, а не результатом нарушений центральной регуляции лактотропной функции гипофиза (в том числе медикаментозного характера). Поэтому отмену антигистаминных препаратов и(или) назначение лекарственных средств с ПРЛ-ингибирующими эффектами больным с АЗ в связи с ГПРЛ до уточнения состояния ШЖ следует признать нецелесообразным. Установленные при обследовании детей и подростков с АЗ признаки частого формирования сочетанной аутоиммунной патологии ГЦЖ позволяют широко рекомендовать педиатрам и аллергологам консультации детей с АЗ детским эндокринологом при наличии дополнительных факторов риска (сочетание 3 АЗ и более, отягощенная наследственность по аутоиммунным заболеваниям эндокринных органов, длительность аллергологического анамнеза более 7 лет, период полового созревания, женский пол). С целью исключения наиболее распространенного при АЗ сочетания с АИТ показано ультразвуковое обследование ЩЖ (с подсчетом суммарного тиреоидного объема, оценкой эхоструктуры и эхо- плотности ткани) наряду с лабораторным исследованием антител к МАТ (тиреоидной пероксидазе) и уровня ТТГ в сыворотке крови. Верификация диагноза АИТ потребует назначения заместительной гормональной терапии препаратами левотироксина (2,6-2,8 мкг/кг МТ/сут), что не только обеспечит компенсацию патологии ЩЖ, но и, возможно, позволит повысить эффективность противоаллергического лечения. Наличие диффузного эутиреоидного зоба у ребенка с АЗ будет расценено при условии надежного исключения АИТ как проявления зобной эндемии и послужит поводом для безопасного применения препаратов йодида калия в физиологических дозах (100 мкг/сут детям до 12 лет и 200 мкг/сут подросткам). Оценка продукции ПРЛ у детей и подростков с АЗ до достижения нормализации функции ЩЖ нецелесообразна, поскольку возможная при подобных сочетаниях ГПРЛ носит обычно вторичный (по отношению к гипотиреозу) характер и полностью разрешается на фоне приема адекватных доз препаратов тиреоидных гормонов. Выводы 1. У абсолютного большинства детей с АЗ отягощена наследственность по аутоиммунным эндокринопатиям (почти в 3/4 случаев), чем определяется неблагоприятный прогноз формирования у них патологии ГЦЖ и других эндокринных заболеваний аутоиммунного генеза. 2. Высокая частота аутоиммунного поражения ЩЖ, приводящего к ее гипофункции, на фоне АЗ обосновывает необходимость обследования у эндокринолога детей и подростков - "аллергиков" для исключения АИТ, особенно девочек пубертатного возраста с отягощенным семейным анамнезом, длительностью аллергического процесса более 7 лет, при сочетании 3 аллергических проявлений и более. 3. Учитывая высокую частоту антителоноси- тельства к тиреоидным антигенам у детей с АЗ, требуется дифференцированный подход к индивидуальной йодной профилактике: назначение им йодистых препаратов оправдано только после надежного исключения АИТ. 4. Оценка лактотропного статуса при АЗ в детском и подростковом возрасте показала следующее: а) отягощенный аллергологический статус сам по себе не сопровождается избыточным риском развития дисфункции лактотропной функции гипофиза; б) редкие случаи стойкой вторичной гиперпролактинемии на фоне АЗ могут быть связаны скорее с сочетанным гипотиреозом, чем с приемом антигистаминных препаратов; в) детям с АЗ, сопровождающимися АИТ и симптоматической ГПРЛ, для нормализации лактротропного статуса необходимо назначение тиреоидных гормонов с целью компенсации гипотиреоза.