Результаты длительного наблюдения за больными с умеренной гиперпролактинемией

С внедрением в начале 70-х годов в клиническую практику методов определения содержания пролактина (ПРЛ) одним из приоритетных направлений клинической эндокринологии стало изучение нарушений секреции этого гормона. Гиперпролактинемия является широко распространенным эндокринным расстройством. Одной из причин гиперпролактинемии является ПРЛ-секретирующая аденома гипофиза. Гормональным маркером этого заболевания принято считать уровень пролактинемии более 100 нг/мл [3, 5]. В таких случаях показаны активная медикаментозная терапия или другие виды лечения. Вместе с тем до настоящего времени остаются нерешенными вопросы тактики в отношении больных с повышением уровня ПРЛ до 100 нг/мл (так называемая пограничная, или "умеренная" гиперпролактинемия). Влияние стойкой умеренной гиперпролактинемии на организм изучено недостаточно. Часто возникает вопрос, является ли умеренное повышение уровня ПРЛ одним из вариантов течения заболевания или представляет собой этап в дальнейшем развитии значительной гиперпролактинемии и классической симптоматической триады. В связи с этим клиницистами обсуждается необходимость применения агонистов дофамина при каждом зафиксированном стойком повышении уровня ПРЛ. Целью настоящей работы явились изучение влияния длительной умеренной гиперпролактине- мии на состояние репродуктивной системы женщин и оценка состояния аденогипофиза и эффективности применения агонистов дофамина у данной категории пациенток. Материалы и методы Обследовано 120 женщин в возрасте от 19 до 46 лет, из них 82 больных с гиперпролактинемией до 100 нг/мл: 42 пациентки с микроаденомами гипофиза (1-я группа) и 40 пациенток с идиопатической гиперпролактинемией (2-я группа). 38 женщин с микроаденомами гипофиза и пролактинемией более 100 нг/мл составили группу сравнения (3-я группа). Основными клиническими проявлениями заболевания у пациенток были отсутствие менструаций или нарушение менструального цикла по типу олиго- или опсоменореи, галакторея, бесплодие, головные боли (табл. 1). Состояние области турецкого седла у всех больных оценивали с помощью компьютерной томографии (КТ) с использованием аппарата "Somaton" (фирма "Somaton", ФРГ) и-или магнитно-резонансной томографии (МРТ) на аппарате BNT-1000 (фирма "Bruker", ФРГ). Всем больным проводили эхографическое обследование органов малого таза с помощью приборов "Алока ССД 280" и "Алока ССД 650" с использованием конвексных и линейных датчиков с частотой 3,5 МГц. У всех женщин исследовали содержание в сыворотке крови ТТГ, ЛГ, ФСГ, общего иммунореактивного ПРЛ. У женщин с сохранным менструальным циклом содержание ПРЛ и гонадотропинов определяли на 5-7-й день менструального цикла. Исследование уровня гормонов проводили исходно (до начала лечения) и каждые 4-6 мес во время наблюдения (лечения). Содержание гормонов определяли с помощью стандартных радиоиммунологических наборов. Данные представлены в виде М ± т, где М - среднее арифметическое; т - стандартная ошибка Таблица 1 Данные клинического и гормонального обследования больных с умеренной гиперпролактинемией Клинические Группа обследованных проявления 1-я (л = 42) 2-я (л = 40) 3-я (п = 38) Клинические симптомы Аменорея 23 (54,7)* 11 (27,5)* 30 (78,9) Опсоменорея 16 (38,1)* 21 (52,5)* 8 (21,1) Регулярный мен струальный цикл 3(7,1) 8 (20,0) - Бесплодие 1 16 (38,1)* 5 (12,5)* 20 (60,5) Бесплодие 2 8 (19,0)* 9 (22,5)* 4 (10,5) Галакторея 34 (81,0) 33 (82,5) 30 (78,9) Головная боль 19 (45,2) 18 (45,0) 12 (31,5) Гормональные показатели ПРЛ, нг/мл 67,3 ± 5,2* 62,5 ± 3,8* 245,8 ± 72,5 ТТГ, мЕ/мл 1,8 ± 0,5 1,5 ± 0,5 1,6 ± 0,7 Л Г, Е/л 5,3 ± 4,5* 4,7 ± 2,1* 1,5 ± 0,4 ФСГ, Е/л 4,7 ± 2,2* 4,4 ± 1,4* 1,0 ± 0,3 Примечание. * - р < 0,005 по сравнению с 3-й группой. В скобках - процент. среднего. Статистическую обработку данных проводили с помощью модифицированного /-критерия Стьюдента и критерия у}. Сроки наблюдения за пациентками варьировали от 2 до 15 лет: 76 ± 25, 81 ± 47 и 75 ± 44 мес по группам соответственно. Из обследованных больных 95 женщин принимали препараты агонистов дофамина, 25 пациенток не получали медикаментозное лечение по тем или иным причинам (непереносимость агонистов дофамина, отказ не заинтересованных в беременности женщин от лечения, наличие регулярного менструального цикла). Агонисты дофамина (пар- лодел, норпролак, достинекс) назначали в обычных терапевтических дозах в течение 23-30 мес. Результаты и их обсуждение Клинические проявления у больных с умеренной гиперпролактинемией отличались разнообразием и не сводились только к нарушениям менструального цикла и галакторее. Помимо перечисленных жалоб, больных беспокоили диспаурения, тахикардия, слабость, быстрая утомляемость, головокружения и т. д. Однако частота основных жалоб у пациенток 1-й и 2-й групп существенно не различалась (см. табл. 1). По сравнению с пациентками 3-й группы у больных с умеренной гиперпролактинемией статистически значимо реже наблюдалась аменорея независимо от наличия или отсутствия микроаденомы гипофиза. При исследовании исходного базального уровня гипофизарных гормонов было отмечено, что средний уровень ПРЛ составил 67,3 ± 5,2 нг/мл в 1-й группе и 62,5 ± 3,8 нг/мл во 2-й группе, т. е. существенно не различался. Средний уровень пролак- тинемии в 3-й группе значительно превышал показатели 1-й и 2-й групп и составил 245,8 ± 72,5 нг/мл. Уровни ЛГ и ФСГ в среднем значимо не различались в группах пациентов с умеренной гиперпролактинемией, составляли в 1-й группе 5,3 ± 4,5 и 4,7 ± 2,2 Ед/л, во 2-й - 4,7 ± 2,1 и 4,4 ± 1,4 Ед/л соответственно и находились в пределах нормальных колебаний для фолликулиновой фазы. У больных 3-й группы уровни ЛГ и ФСГ были статистически значимо ниже (р < 0,005), чем у больных с умеренной гиперпролактинемией, и составили 1.5 ± 0,4 и 1,0 ± 0,3 Ед/л соответственно. Поданным КТ/МРЛ головного мозга, размеры аденом гипофиза в 1-й группе составляли 6.5 ± 2,4 мм, в 3-й - 7,2 ± 3,5 мм, т. е. значимо не различались. У всех больных 2-й группы патологические изменения в полости турецкого седла по данным проведенных исследований не визуализировались. Среди пациенток 1-й группы агонисты дофамина принимали 33 женщины. Из них у 21 больной в дебюте заболевания наблюдалась аменорея, у 11 - олиго- или опсоменорея, у 1 - регулярный менструальный цикл. В результате лечения (табл. 2) у 23 больных удалось добиться восстановления регулярного менструального цикла, олиго- или опсоменорея наблюдалась у 6 больных, продолжали отсутствовать менструации у 3. Среди 9 женщин 1-й группы, не принимавших агонисты дофамина, у 1 боль- Таблица 2 Динамика состояния менструального цикла у больных с гиперпролактинемией за время наблюдения Группа обследованных Аменорея Олиго- или опсоменорея Регулярный менструальный цикл 1-я: на фоне лечения агонистами дофамина (п=33) □ п=3 - П п-1 К. V7 к V7 Пп-17 Р * □ п=5 -kV Р * □ п-6 Р V □ п=1 -► V без приема агонистов дофамина (п=9) □ п=1 - □ п-1 П п-Л Р V Ъ Г7 □ п=1 - Р V □ п=2-► V 2-я: на фоне лечения агонистами дофамина (п=27) □ п=2 - П п-? К V7 Р * LJ П J " □ п=7 -kV Р V □ п-9 Р V □ п=3 -► V без приема агонистов дофамина(п=13) □ п=3 -kv □ п=1 -kV □ П-4 Р V □ п=5 -► V 3-я: на фоне лечения агонистами дофамина (п=35) □ п=1 -kV □ п-4 Р * □ п-22 Р V □ п-8 "" Р V без приема агонистов дофамина (п=3) □ п=3 -►v Примечание. □ - наличие симптома в клинической картине заболевания исходно; V - наличие симптома в клинической картине заболевания к концу периода наблюдения. ной с аменореей и у 4 пациенток с опсоменореей было отмечено самопроизвольное восстановление менструального цикла. У остальных пациенток (1 с аменореей, 1 с олигоменореей и 2 с регулярным полноценным менструальным циклом) изменений состояния менструального цикла не отмечено. Прекращение галактореи зарегистрировано у 36,8% пациенток, получавших лечение, и у 33% нелеченых женщин. Во 2-й группе агонисты дофамина принимали 27 женщин, из них у 8 была аменорея, у 16 - олиго- или опсоменорея, у 3 - регулярный менструальный цикл. В результате лечения нормализация менструального цикла была достигнута в 12 случаях. Аменорея персистировала у 2 больных, олигоменорея сохранялась у 7 женщин. 13 пациенток 2-й группы не получали лечение, из них у 3 женщин с исходной аменореей менструации продолжали отсутствовать, у 4 из 5 женщин с олигоменореей восстановился регулярный менструальный цикл и у 1 больной сохранялась олиго- или опсоменорея. У 5 женщин с сохранной менструальной функцией изменений цикла не отмечено. Галакторея прекратилась у 57% больных, получавших фармакотерапию, и у 50% больных, находившихся лишь под наблюдением. В 3-й группе терапию агонистами дофамина получали 35 женщин, из них у 27 больных отмечалась аменорея и у 8 - олиго- или опсоменорея. В ходе лечения полное восстановление регулярного менструального цикла достигнуто в 30 случаях, у 4 из 5 больных с аменореей наблюдалась олиго- или опсоменорея и у 1 положительной динамики менструального цикла не отмечено. Без лечения наблюдались только 3 женщины с аменореей, у них спонтанного восстановления менструального цикла не прослежено. Выделения из молочных желез на фоне лечения прекратились у 6 женщин этой группы, самопроизвольного разрешения галактореи не отмечено. Прослеживая динамику уровня ПРЛ в ходе наблюдения, мы получили следующие результаты (см. рисунок). У больных 1-й группы на фоне приема агониста дофамина отмечалось снижение уровня ПРЛ в среднем на 36,8%. У пациенток этой группы без лечения наблюдалось повышение уровня ПРЛ на 2,8%, что статистически значимо не отличалось от исходного уровня и не превысило 100 нг/мл. У больных 2-й группы отмечалось снижение уровня ПРЛ на фоне лечения и без него на 56,7 и 42,8% соответственно. У больных 3-й группы прием агонистов дофамина приводил к значительно более выраженному снижению уровня ПРЛ (в среднем на 270%), в то время как без лечения существенного изменения уровня пролактинемии не отмечено. Проведенные ранее исследования также указывают на то, что без лечения у значительного количества больных с гиперпролактинемией прослеживается тенденция к снижению уровня ПРЛ [10-12], хотя зафиксированы и случаи отрицательной динамики пролактинемии. Оценивая состояние турецкого седла у больных с умеренной гиперпролактинемией, мы отметили, что у большей части больных 1-й группы существенной динамики в состоянии гипофиза не прослеживалось. У 1 больной с микроаденомой гипофиза на фоне приема агонистов дофамина наблюдалось Динамика уровня ПРЛ у больных с гиперпролактинемией на фоне лечения агонистами дофамина (о) и без лечения (6). / - 1-я группа; 2 - 2-я группа; 3 - 3-я группа. / - исходно; I! - на фоне наблюдения (лечения). По осям ординат - уровень ПРЛ (в нг/мл). увеличение размеров аденомы с 7 до 8 мм в течение 1-го года наблюдения, однако дальнейшего роста не отмечалось. Ни в одном случае идиопатической умеренной гиперпролактинемии развитие аденом гипофиза не отмечено. У 4 больных 3-й группы на фоне лечения отмечалось исчезновение аденомы гипофиза, из них в 2 случаях с исходом в "пустое" турецкое седло. У остальных пациенток с гиперпролактинемией более 100 нг/мл за время наблюдения динамических изменений гипофиза не выявлено. Таким образом, у женщин с умеренным повышением уровня ПРЛ и микроаденомами гипофиза клинические проявления заболевания сходны с симптоматикой идиопатической гиперпролактинемии и проявляются преимущественно стертыми формами нарушения функции репродуктивной системы. На фоне лечения агонистами дофамина нормализация менструального цикла наблюдалась у 69,7% больных с микроаденомами гипофиза и у 55,6% больных с идиопатической гиперпролактинемией, т. е. у существенно меньшего числа больных по сравнению с 3-й группой, где восстановление менструального цикла было отмечено у 85,7% пациенток. Более низкую чувствительность к агонистам дофамина среди пациенток 1-й и 2-й групп по сравнению с больными 3-й группы, вероятно, можно объяснить тем, что умеренное повышение содержания ПРЛ не всегда связано с истинным снижением дофаминергического тонуса. Умеренная гиперпролактинемия может быть обусловлена, например, наличием антител к ПРЛ при идиопатической гиперпролактинемии [1, 2, 7] или паракринными интрагипофизарными взаимодействиями при наличии гормонально-неактивной микроаденомы гипофиза [6]. В таких случаях медикаментозная терапия не приводит к существенному снижению уровня ПРЛ [1,4, 6, 7]. Полученные данные не противоречат мнению зарубежных исследователей о том, что медикаментозная терапия при гиперпролактинемии тем эффективнее, чем выше уровень сывороточного ПРЛ [8]. Без лечения агонистами дофамина примерно у половины пациенток 1-й и 2-й групп (55,5 и 49,5% соответственно) отмечалось спонтанное восстановление регулярных менструаций. Ухудшения клинических симптомов заболевания в ходе наблюдения у пациенток не отмечено. У женщин с регулярным менструальным циклом и сохранной фертильностью на фоне умеренной гиперпролактинемии не наблюдалось развития симптомов гиперпролактинемического гипогонадизма без применения агонистов дофамина. Данные нашего исследования подтверждают современную точку зрения о том, что женщины с умеренной гиперпролактинемией без жалоб на нарушения менструального цикла и бесплодие не нуждаются в медикаментозной терапии даже при наличии микроаденомы гипофиза [6, 9]. Таким пациенткам целесообразно рекомендовать динамическое наблюдение эндокринолога с исследованием уровня ПРЛ 1 раз в 6 мес и ежегодной МРТ головного мозга. Результаты проведенного нами исследования позволяют считать умеренную гиперпролактинемию доброкачественным состоянием. У данного контингента больных не наблюдалось ухудшения клинических проявлений заболевания, существенного повышения уровня ПРЛ и-или отрицательной динамики в состоянии гипофиза по данным МРТ даже без терапии дофаминомиметиками. Более того, у значительного количества пациенток с умеренной гиперпролактинемией отмечалась тенденция к самопроизвольному восстановлению менструального цикла без медикаментозного лечения независимо от наличия или отсутствия аденомы гипофиза. С другой стороны, у больных с умеренной гиперпролактинемией прием агонистов дофамина не всегда позволяет нормализовать уровень ПРЛ. Это позволяет сделать вывод о том, что при гиперпролактинемии до 100 нг/мл назначение терапии агонистами дофамина не требуется во всех случаях без исключения. Выводы 1. У больных с умеренной гиперпролактинемией не наблюдается ухудшения клинических проявлений заболевания, существенного повышения уровня ПРЛ и-или отрицательной динамики в состоянии гипофиза за длительный период наблюдения. 2. У пациенток с умеренной гиперпролактинемией независимо от наличия или отсутствия микроаденомы гипофиза отмечается более низкая чувствительность к дофаминомиметикам по сравнению с больными с гиперпролактинемией более 100 нг/мл. С другой стороны, примерно у половины больных независимо от наличия или отсутствия микроаденомы гипофиза возможно спонтанное восстановление менструального цикла и фертильности без медикаментозного лечения агонистами дофамина. 3. Назначение агонистов дофамина больным с умеренной гиперпролактинемией показано при наличии аменореи и(или) жалоб на бесплодие. Другим пациенткам данного контингента целесообразно находиться под динамическим наблюдением.