Применение орлистата при гипоталамическом ожирении у лиц молодого возраста

Гипоталамическое ожирение (ГО) юношеского периода - хроническое нейроэндокринное заболевание, сопровождающееся нарушением жирового и углеводного обмена, трофики кожи, артериальной гипертензией. После окончания пубертатного периода ожирение и гормонально-метаболические нарушения в большинстве случаев не исчезают, а остаются на всю жизнь. Ожирение у лиц молодого возраста является мощным, но потенциально устранимым фактором риска метаболических, сердечно-сосудистых заболеваний, новообразований, нарушения свертываемости крови и функции дыхательной системы [1, 6]. Поданным литературы, снижение массы тела на 10% и более от исходной значительно уменьшает риск дальнейшего развития сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Одними из наиболее важных факторов патогенеза ожирения являются гиперинсули- немия и инсулинорезистентность. Снижение гипер- инсулинемии свидетельствует о нормализации метаболических нарушений и улучшает прогноз заболевания. В лечении больных ГО молодого возраста практические врачи сталкиваются с определенными трудностями в выборе препарата для коррекции массы тела. Чаще всего ограничиваются диетотерапией, имеющей при данной патологии недостаточную клиническую эффективность. Большинство больных ГО не способны поддержать свою массу тела на стабильном уровне в течение длительного времени, что делает необходимым поиск более эффективных подходов к лечению ожирения. Учитывая важную роль избытка пищевых жиров в развитии ожирения и инсулинорезистентности [3], для снижения массы тела и ее стабилизации на более низком уровне необходимо уменьшить потребление жира, включающегося в метаболизм. Препарат орлистат (ксеникал фирмы "Хоффманн- Ля Рош Лтд.") имеет локальный механизм действия. Подавляя активность липаз желудочно-кишечного тракта и уменьшая всасывание пищевых жиров в среднем на 30%, орлистат уменьшает поступление калорий в организм, создавая дефицит энергии и тем самым снижая массу тела [2, 5]. Являясь мощным ингибитором желудочно-кишечных липаз и уменьшая количество свободных жирных кислот и моноглицеридов в тонком кишечнике, орлистат понижает растворимость и всасывание холестерина (ХС), благотворно влияя на липидный обмен, что в свою очередь может уменьшить инсу- л и норезистентность. Целью настоящего открытого, неконтролируемого исследования явилась оценка влияния орлистата на массу тела и гормонально-метаболические нарушения, а также его переносимости у больных ГО. Материалы и методы В исследование вошли 30 больных ГО мужского и женского пола с избыточной массой тела и ожирением (ИМТ 28-40 кг/м2) в возрасте от 18 до 29 лет. В исследование не включали пациентов, принимавших аноректики и ферментные препараты, содержащие липазу; имевших булимию, заболевания желудочно-кишечного тракта с диареей, панкреатит, сахарный диабет, психические заболевания, находившихся в периоде беременности или лактации или не использовавших адекватные меры контрацепции (для женщин детородного возраста). Продолжительность лечения составила 6 мес (после 2-недельного вводного периода на гипокалорийной диете). Орлистат назначали внутрь по 1 капсуле (120 мг) с каждым основным приемом пищи (3 раза в сутки). Весь период лечения пациенты соблюдали умеренно гипокалорийную диету, содержащую не более 30% жиров. Пациентов наблюдали в ходе 5 визитов. Во время каждого визита определяли антропометрические показатели (ИМТ, окружность талии - ОТ и бедер - ОБ, соотношение ОТ/ОБ), АД, показатели углеводного и липидного обмена, рассчитывали индекс инсулинорезистентности - уровень гликемии (в мг%)/концентрация инсулина натощак (в мкЕД/мл); норма > 6 [1]. Исходно и после 6-месячного курса терапии орлистатом проводили пероральный глюкозотолерантный тест (ГТТ) с определением гликемии и иммунореактивного инсулина (ИРИ) до и через 2 ч после приема 75 г глюкозы. Показатели теста оценивали по критериям ВОЗ (1985). Липидный спектр оценивали по показателям ХС, триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой (ЛГТВП) и низкой (ЛПНП) плотности, коэффициенту атерогенности (КА). В анализ эффективности и безопасности включили всех больных ("intention to treat"; п - 30). Данные 1 пациентки, выбывшей из исследования после 2-го визита в связи с отказом от участия, были включены в анализ с помощью метода "продвижения вперед последнего наблюдения". Все результаты представлены в виде среднего +SD (стандартное отклонение). Разницу между показателями считали статистически значимой при р < 0,05. Значимость различий между исходными показателями и показателями в динамике внутри одной и той же группы анализировали с помощью парного /-критерия Стьюдента (при нормальном типе распределения данных) и знакового критерия Вилкоксона (при других типах распределения). Результаты и их обсуждение За время лечения наблюдалась положительная динамика всех антропометрических показателей, причем она была значимой уже через 1 мес терапии и продолжала увеличиваться через 3 и 6 мес (табл. 1). В абсолютном выражении снижение массы тела составило от 3 до 16 кг. Клинически значимое уменьшение массы тела на > 5% от исходной в конце исследования наблюдалось у 22% больных, у 56% больных снижение массы тела составило > 10% от исходной. Через 6 мес лечения абсолютное умень- Рис. 1. Снижение массы тела (в %) по сравнению с исходной при различном исходном ИМТ в процессе терапии орлистатом (разница между группами статистически незначима). Исходный ИМТ: а - 25-29,9 кг/м2; б - 30-39,9 кг/м2; в - > 40 кг/м2. шение ОТ и ОБ составило 8,1 ± 4,0 и 5,3 ± 3,14 см соответственно. Степень снижения массы тела в конце исследования не зависела от исходного ИМТ (рис. 1). Важным симптомом ГО, ухудшающим его течение и прогноз, является артериальная гипертензия. Группа больных в целом исходно имела нормальный средний показатель систолического АД - САД (см. табл. 1), который к концу лечения снизился статистически значимо, но клинически незначительно (на 4,6 мм рт. ст.). Однако у 10 пациентов с исходно повышенным САД (141,3 ± 10,4 мм рт. ст.) уже через 1 мес лечения наблюдалось статистически и клинически значимое снижение САД, которое через 6 мес достигло 14,20 ± 9,05 мм рт. ст. (р < 0,01, знаковый критерий Вилкоксона), при этом среднее САД в этой подгруппе полностью нормализовалось (127,50 ± 9,80 мм рт. ст.). Доля больных с нормальным САД исходно составила 67%, а через 6 мес лечения - 90%. Анализ динамики диастолического АД (ДАД) показал, что группа в целом имела также нормальный исходный средний показатель (81,33 ± 8,90 мм рт. ст.), который снизился уже через 1 мес лечения. В конце исследования он снизился статистически значимо, но клинически незначительно (на 4,17 мм рт. ст.). У 6 больных с исходной диастолической гипертензией (94,20 ± 4,92 мм рт. ст.) ДАД нормализовалось уже через 1 мес терапии (88,0 ± 7,62 мм рт. ст.), достигнув через 6 мес 84,20 ± 8,01 мм рт. ст.; таким образом, ДАД снижалось в среднем на 10,20 ± 9,05 мм рт. ст. Это снижение было статистически незначимым, но доля больных с нормальным ДАД возросла с 80 до 93%. Таблица 1 Динамика антропометрических показателей и АД при лечении больных ГО орлистатом Показатель Исходно Через 1 мес Через 3 мес Через 6 мес ИМТ, кг/м2 ОТ, см ОБ, см ОТ/ОБ САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст. 33,05 ± 5,22 (28,0-52,4) 97,97 ± 12,90 (80-134) 117,53 ± 9,71 (104-143) 0,83 ± 0,07 (0,71-1,06) 125,93 ± 12,97 (110-160) 81,33 ± 8,90 (65-100) 32,14 ± 5,25* (26,2-50,6) 93,40 ± 11,94* (77-125) 115,60 ± 9,13* (103-136) 0,80 ± 0,06* (0,70-0,99) 121,17 ± 8,77 (110-145) 78,83 ± 7,34*** (65-98) 31,50 ± 5,05* (26,2-49,6) 90,52 ± 10,85* (76-123,5) 113,33 ± 20,87* (101-134) 0,80 ± 0,07* (0,66-1,00) 122,50 ± 7,28 (110-145) 77,67 ± 6,40** (70-95) 30,58 ± 5,03* (24,9-47,8) 89,87 ± 12,59* (74-121) 112,30 ± 8,90* (99-129) 0,79 ± 0,07* (0,67-0,98) 121,33 ± 7,54** (74-121) 76,83 ± 6,3** (70-95) Примечание. Здесь и в табл. 2 звездочки - значимость различий, определенная с помощью парного t-критерия Стьюдента: одна - при р < 0,001; две - при р < 0,01; три - при р < 0,05. В скобках указаны диапазоны значений. Таким образом, в ходе проведенного исследования доля больных ГО с нормальным АД увеличилась с 63 до 90%, что свидетельствовало о положительном влиянии орлистата на артериальную гипертензию при данной патологии. По данным ГТТ, у всех больных ГО до и после лечения орлистатом была нормальная толерантность к глюкозе. Исходный уровень гликемии натощак у 8 пациентов был ниже границы нормы (2,97 ± 0,20 ммоль/л), что было обусловлено гипер- инсулинемией (см. далее). Уже через 1 мес лечения орлистатом уровень гликемии у этих пациентов нормализовался и к концу исследования составил 4,36 ± 0,35 ммоль/л (р < 0,02, знаковый критерий Вилкоксона). За счет этого средний уровень гликемии по группе в целом значимо повысился, не выходя за пределы нормального уровня (табл. 2). К концу исследования доля больных с нормальным уровнем гликемии натощак возросла с 73 до 93%. Гликемия в 2-часовой точке ГТТ в ходе лечения не менялась, оставаясь в пределах нормы. Ключевыми характеристиками углеводного обмена у больных ГО являются гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, предопределяющие развитие сердечно-сосудистых заболеваний в будущем. Средние показатели базальной инсулинемии исходно находились на верхней границе нормы (см. табл. 2). Уже через 3 мес лечения наблюдалось значимое снижение ИРИ натощак, увеличившееся к концу лечения, когда у 93% больных этот показатель нормализовался. Особенно выраженная положительная динамика отмечена у 10 пациентов, имевших базальную гиперинсулинемию (снижение с 31,96 ± 10,16 до 12,09 ± 8,18 мЕд/мл; р < 0,001, знаковый критерий Вилкоксона). В ходе лечения отмечалось и выраженное снижение постпранди- альной гиперинсулинемии (с 88,22 ± 128,57 до 37,50 ± 29,85 мЕд/мл; р < 0,05, парный /-критерий Стьюдента), причем доля больных с нормальной базальной инсулинемией возросла с 67 до 93%, а с нормальной постпрандиальной - с 10 до 37%. Глюкозо-инсулиновый индекс (ГИИ) является одним из показателей, характеризующих степень инсулинорезистентности. В среднем группа больных ГО исходно характеризовались сниженной чувствительностью к инсулину, которая начала улучшаться через 1 мес лечения, нормализовалась через 3 мес терапии и продолжала повышаться до окончания исследования (рис. 2), причем этот процесс происходил у пациентов и с исходно нормальным, и с исходно сниженным ГИИ (р < 0,001 для обеих подгрупп, парный /-критерий Стьюдента). Доля пациентов с нормальным ГИИ к 6 мес лечения составила 67% по сравнению с 27% в начале Рис. 2. Динамика ГИИ у больных ГО в ходе терапии орлистатом. По оси ординат - ГИИ. 7 - исходно нормальная чувствительность; 2 - исходно сниженная чувствительность. Здесь и на рис. 3: а - исходный показатель; б - через 1 мес лечения; в - через 3 мес; г - через 6 мес. исследования. Нормализация чувствительности к инсулину не коррелировала со степенью снижения массы тела. Таким образом, у больных ГО 6-месячный курс терапии орлистатом почти полностью нормализовал базальную инсулинемию, снизил стимулированную гиперинсулинемию и улучшил чувствительность к инсулину. Клинически значимые изменения в ходе исследования наблюдались и в липидном спектре сыворотки. Средний исходный уровень ХС и ТГ по группе в целом был нормальным и в ходе лечения значимо не изменялся. Девять пациентов исходно имели гиперхолестеринемию (6,02 ± 0,89 ммоль/л), у них через 3 мес лечения средний уровень ХС нормализовался и оставался нормальным до конца исследования (среднее снижение уровня ХС 0,92 ± 0,89 ммоль/л; р < 0,01, знаковый критерий Вилкоксона). Уровень ЛПНП у данных пациентов исходно был нормальным, однако через 6 мес терапии он снизился на 0,42 ± 1,02 ммоль/л (р < 0,05, парный /-критерий Стьюдента) (см. табл. 2). Наиболее выраженное снижение уровня ЛПНП отмечалось у 9 пациентов с исходным повышением этого показателя (4,52 ± 0,67 ммоль/л); через 3 мес терапии их средний уровень нормализовался и оставался нормальным к 6-му месяцу (3,24 ± 1,10 ммоль/л; р < 0,02, знаковый критерий Вилкоксона). На фоне терапии отмечалось статистически значимое повышение среднего уровня ЛПВП по группе в целом (см. табл. 2). Динамика уровня ЛПВП у 8 больных с исходно низким их уровнем (0,65 ±0,13 ммоль/л) отражена на рис. 3. Этот показатель нормализовался уже через 1 мес исследования и сохранялся таковым до конца лечения (1,31 ± 0,49 ммоль/л; р < 0,05, знаковый критерий Вилкоксона). Таблица 2 Динамика показателей углеводного и липидного обмена при лечении больных ГО орлистатом Показатель Исходно Через 1 мес Через 3 мес Через 6 мес Гликемия натощак, ммоль/л ИРИ натощак, мЕд/мл ЛПНП, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л 3,63 ± 0,65 (2,6-5,3) 20,78 ± 15,23 (5,7-48,7) 2,95 ± 1,31 (0,78-5,97) 1,02 ± 0,29 (0,4-1,6) 3,83 ± 0,46 (3,1-4,7) 15,65 ± 8,05 (1,6-31,6) 3,12 ± 1,25 (1,87-6,99) 1,18 ± 0,44*** (0,6-2,1) 4,24 ± 0,71* (3,0-5,3) 10,99 ± 6,80** (3,0-26,8) 2,52 ± 1,07 (0,47-5,18) 1,27 ± 0,42*** (0,5-2,2) 4,34 ± 0,60* (3,2-6,2) 11,07 ± 7,53* (3,3-28,9) 2,54 ± 0,92*** (1,08-4,65) 1,48 ± 0,48* (0,4-2,6) Рис. 3. Динамика уровня ЛПВП у пациентов с исходно низким их уровнем (п = 8) в ходе лечения орлистатом. По оси ординат - уровень ЛПВП (в ммоль/л). Исходно средний КА по группе в целом находился на верхней границе нормы - 3,81 ± 2,44 (норма < 3,8). К концу лечения он снизился до 2,61 ± 2,09 (р < 0,02, парный /-критерий Стьюдента). Десять пациентов исходно имели атерогенные сдвиги липидного профиля (КА > 3,8; средний КА 6,58 ± 2,14). К концу лечения у них отмечалась нормализация КА - снижение его до 3,72 ± 1,75 (р < 0,001, знаковый критерий Вилкоксона). Таким образом, изменения липидного профиля под влиянием орлистата характеризовались снижением уровня ХС при наличии гиперхолестеринемии, уменьшением концентрации ЛПНП, повышением уровня ЛПВП и нормализацией КА, что, очевидно, связано с механизмом действия препарата. Указанные эффекты орлистата можно охарактеризовать как антиатерогенные; они не коррелировали со степенью уменьшения массы тела у больных ГО. Нежелательные явления на фоне приема препарата проявлялись хорошо известными желудочно- кишечными реакциями (стеаторея, учащение стула), не требовали отмены препарата и самостоятельно проходили до завершения исследования, кроме стеатореи, наблюдавшейся на всем протяжении лечения. При ГО выбор лекарственных препаратов, снижающих массу тела, ограничен, учитывая молодой возраст больных, заинтересованность гипоталамо- гипофизарной системы, вегетативную дисфункцию, артериальную гипертензию, гормонально-метаболические нарушения и психологические личностные особенности пациентов. В связи с этим предпочтение в выборе лечения должно отдаваться препаратам не центрального, а периферического действия, к которым относится орлистат. Применение препаратов центрального действия у больных ГО требует дальнейших исследований. Таким образом, в результате проведенного клинического исследования впервые получены данные, показавшие высокую эффективность орлистата у больных ГО. Терапия препаратов в течение 6 мес на фоне соблюдения умеренной гипокало- рийной диеты с преимущественным ограничением жиров сопровождается положительной динамикой антропометрических показателей, в том числе характеризующих абдоминальное ожирение, АД, улучшением показателей обмена липидов с уменьшением выраженности атерогенных сдвигов, а также уменьшением гиперинсулинемии и повышением чувствительности к инсулину. Прогностически важно, что даже незначительное снижение массы тела при приеме орлистата привело к позитивным изменениям метаболических показателей и улучшению чувствительности к инсулину. Выводы 1. Применение орлистата является эффективным методом лечения больных ГО. Орлистат снижает массу тела и нормализует гормонально-метаболические нарушения. 2. На фоне лечения орлистатом в течение 6 мес, как правило, нормализуется базальная гиперинсу- линемия и в меньшей степени снижается стимулированная (постпрандиальная) гиперинсулинемия, возрастает чувствительность к инсулину. 3. Позитивная динамика липидного спектра крови при лечении орлистатом в основном касается снижения уровня ХС, ЛПНП и повышения уровня ЛПВП.