Клиническая интерпретация нарушения функции яичек

Две важнейшие функции яичек - сперматогенная и стероидогенная - обеспечивают поддержание репродуктивной способности и мужского фенотипа организма. Недостаточность этих функций, или гипогонадизм, сопровождается бесплодием, нарушениями полового и соматического развития. Регуляторное участие нейроэндокринного гипоталамо-ги- пофизарно-гонадного комплекса в гаметогенной функции не вызывает сомнений [3]. Вместе с тем высокая частота нарушений репродуктивной функции мужчины в отсутствие повреждения стероидогенеза и при интактном состоянии гипоталамо- гипофизарно-гонадных эндокринных связей [10] свидетельствует о преобладающем значении иных, негормональных факторов в инициации нарушения функции яичек. На уровне гонад структурную основу сперматогенной функции составляют половые и фолликулярные, сертолиевы клетки герминативного эпителия семенных канальцев, основу стероидогенной функции - интерстициальные, или лейдиговы, клетки. Являясь неотъемлемой частью герминативного эпителия, сертолиевы клетки объединяют половые клетки с нейроэндокринным гипоталамо-гипофизарно-гонадным циклом, формируя тем самым функциональную систему гаметогенез-эндокринный гипоталамо-гипофизарно-гонадный цикл. Изменение состояния любого уровня функциональной системы закономерно приводит к адаптационно-компенсаторным изменениям других ее уровней или подсистем. Наиболее изученными уровнями структурной организации этой функциональной системы являются циклы сперматогенеза, герминативного эпителия, биосинтеза стероидов, нейроэндокринных гипоталамо-гипофи- зарно-гонадных связей. Обычно их рассматривают по отдельности, вне связи друг с другом, тогда как из результатов деятельности каждого формируется деятельность иерархической системы в целом. Вместе с тем очевидно, что функция системы не является простой суммой составляющих ее элементов с дифференцированными системами управления. Интегрированную оценку организации функциональной системы позволяет дать системный подход [1, 2, 9, 13, 22]. Наши представления о патогенезе гипогонадизма построены на основе данных, характеризующих состояние отдельных иерархически взаимодействующих и согласованных между собой уровней в структуре функциональной системы гаметогенез-эндокринный гипоталамо- гипофизарно-гонадный цикл. Структурная особенность яичек такова, что обмен сигналами информации между развивающимися половыми клетками всех стадий развития и целым организмом осуществляется главным образом сертолиевыми клетками. Сперматогонии, помимо взаимодействия с клетками Сертоли, могут в какой-то мере участвовать в обмене информацией с клетками Лейдига. Эти взаимодействия ограничены проницаемостью базальной мембраны. Соматические клетки гонад, взаимодействуя с половыми клетками, с одной стороны, и регуляторными системами, в том числе эндокринной, с другой, осуществляют важнейший этап взаимосвязи гаметогенеза и среды [6, 8]. Прямые и обратные связи эндокринного гипоталамо-гипо- физарно-гонадного цикла-осуществляются, как известно, его основными сигнальными продуктами, а именно гонадолибери- ном гипоталамуса, ФСГ и ЛГ гипофиза, половыми гормонами, АСБ и ингибином гонад [3]. Рецепторный аппарат сертолиевых клеток связывается с ФСГ, лейдиговых клеток - с ЛГ. При взаимодействии со спер- матогониями, сперматоцитами и сперматидами клетки Сертоли секретируют ингибин, который оказывает дозозависимое отрицательное влияние на секрецию ФСГ [15, 20]. Эндогенный холестерин в лейдиговых клетках конвертируется в прогестерон и далее в андрогены. Основным секреторным продуктом является тестостерон. Помимо маскулинизирующих и анаболических эффектов в формировании и поддержании фенотипа, тестостерон активно участвует в сперматогенезе [14]. Доставка тестостерона к сперматогенным клеткам обеспечивается главным образом секретируемыми клетками Сертоли АСБ. Соединяясь с тестостероном, основная часть АСБ переходит в семенные канальцы [16]. В сертолиевых клетках часть андрогенов ароматизируется в эстрадиол. Андрогеновые рецепторы в клетках Сертоли и эстрогеновые в клетках Лейдига образуют короткую петлю гормонального взаимодействия, местно регулирующую секрецию тестостерона [18]. Закономерности во взаимосвязях половых и соматических клеток гонад в рамках функциональной системы гаметогенез-эндокринный гипоталамо-гипофизарно-гонад- ный цикл позволяет определить направленность и последовательность развития событий в патогенезе расстройства состояния гонад. Так, исследования показывают, что нарушение гаметогенной функции яичек, в частности изменение морфологии и двигательной способности половых клеток при относительном, по крайней мере в пределах физиологической нормы, снижении продукции сперматозоидов, протекает на фоне нормальных уровней гормонов, характеризующих состояние гипоталамо-ги- пофизарно-гонадного цикла. Первым эндокринным сигналом неблагополучия в гонадах является повышение содержания ФСГ в крови, что имеет место при снижении продукции половых клеток (умеренной олигозооспермии - менее 20 млн/мл). По мере дальнейшего снижения продукции половых клеток (олигозооспермия менее 10 млн/мл) и соответствующего повышения уровня ФСГ начинает возрастать и уровень Л Г, тогда как концентрация тестостерона сохраняется в нормальных пределах. Гипоандрогенемия имеет место при азооспермии, сопровождаемой высоким уровнем секреции обоих гонадотропных гормонов, достигающей в среднем 15,0 МЕ/л для каждого [11]. Эти факты свидетельствуют о том, что нарушение гаметогенной функции яичек в отношении состояния половых клеток предшествует изменениям эндокринной функции сертолиевых и лейдиговых клеток. Усугубление гаметогенных расстройств, а именно количественная недостаточность сперматозоидов, участвует в нарушении гормональной функции сертолиевых клеток. Компенсаторным ответом на снижение гормональной активности клеток Сертоли является усиление секреции ФСГ. В итоге складывается картина гипергонадотропного по ФСГ гипогонадизма, при котором усиленная стимуляция ФСГ не приводит к увеличению секреции ингибина, что свидетельствует о декомпенсации функции сертолиевых клеток в этом отношении. Формируется порочный круг - недостаточность сперматогенеза-гормональная недостаточность сертолиевых клеток- гиперсекреция ФСГ. Дальнейшее снижение продукции сперматозоидов (до крайней олигозооспермии и азооспермии) сопровождается еще более значительным дефицитом гормональной активности сертолиевых клеток, о чем свидетельствует продолжение нарастания уровня ФСГ. На этом этапе возрастает и секреция Л Г, при этом надо отметить, что клетки Лейдига пока еще обеспечивают достаточный стероидогенез. Из этого следует, что, по всей вероятности, информация лейдиговых клеток на гипофизарном уровне в значительной мере опосредуется сертолиевыми клетками. Возможно, это происходит через изменение ароматозной активности клеток Сертоли [18, 21]. По нашим наблюдениям, эстрадиол, но не тестостерон, отрицательно коррелирует с содержанием ЛГ в крови [10]. Другой причиной может быть неадекватное связывание андрогенов в условиях недостаточной секреции андрогенсвязывающего белка. Однако в любом случае картина гипергонадотропного по ФСГ иЛГ гипогонадизма формируется не иначе, как через нарушение функционального состояния клеток Сертоли. Повышение секреции Л Г на фоне нормального уровня тестостерона в крови, но связанное с дальнейшим повышением секреции ФСГ свидетельствует скорее о наступлении декомпенсации функции сертолиевых клеток опосредовать связи с лейдиговыми клетками, которые пока продолжают обеспечивать достаточный стероидогенез, по-видимому, за счет гиперплазии [22]. Эта компенсаторная реакция лейдиговых клеток может быть обусловлена как раз дефицитом информации от половых и сертолиевых клеток. Последующее повышение уровня ФСГ и ЛГ в крови, связанное с появлением гипоандрогенемии, свидетельствует о наступлении декомпенсации гормональной функции и лейдиговых клеток. Такая последовательность в нарушении состояния половых и соматических клеток гонад при гипогонадизме подтверждается и особенностями коррелятивных связей между показателями гаметогенной функции яичек и функционального состояния эндокринного гипоталамо-гипофизарно-гонадного комплекса [12]. Так, отсутствие корреляции между морфофункциональным состоянием половых клеток и содержанием гормонов в крови предполагает неучастие гормональных факторов в повреждении структуры и функции сперматозоидов при гипогонадизме. Отрицательная корреляции между концентрацией сперматозоидов и уровнем ФСГ в крови свидетельствует об участии информации половых клеток в формировании функции гипофиза. Как известно, ингибирующие секрецию ФСГ факторы поступают от сертолиевых клеток. Из не вызывающей сомнений отрицательной взаимосвязи ФСГ с гормональной секрецией сертолиевых клеток и имеющей место отрицательной корреляции ФСГ с концентрацией сперматозоидов следует, что половые клетки положительно связаны с гормональной функцией клеток Сертоли. При этом в положительной взаимосвязи половых и сертолиевых клеток доминирующими являются сигналы от половых клеток, так как их недостаточность приводит к усилению секреторной функции соответствующих клеток аденогипофиза. Материальная основа информативных сигналов половых клеток сертолиевым, сигналов, которые оказывают воздействие на гормональную функцию последних, пока не дифференцирована, но обратное участие димеров ингибина, как и тестостерона, в паракринных взаимодействиях с половыми клетками известно [17, 20]. Между концентрацией сперматозоидов и содержанием тестостерона в крови имеется положительная корреляция. По-видимому, половые клетки начальных стадий развития, лежащие на базальной мембране, непосредственно, а также опосредованно, через сертолиевы клетки, воздействуют на функциональное состояние клеток Лейдига. Отрицательная корреляция тестостерона с ФСГ, но не с ЛГ, дает основание предполагать, что на гипофизарном уровне лей- диговы клетки в значительной мере опосредуют свое влияние через клетки Сертоли. Дополнительной аргументацией в пользу этого заключения является и наличие отрицательной корреляции между эстрадиолом и ЛГ при отсутствии взаимосвязи между эстрадиолом и ФСГ. Учитывая то, что именно сертолиевы клетки принимают участие в ароматизации андрогенов [18], такая связь представляется вполне закономерной. Фактические данные о взаимоотношениях половых и соматических клеток гонад в преломлении этих отношений на гипо- таламо-гипофизарном уровне позволяют утверждать, что последовательность изменений в патогенезе первичного гипогонадизма имеет восходящее направление и выглядит следующим образом: за нарушениями гаметогенеза следуют повреждения эндокринной функции сертолиевых клеток яичек. Недостаточность информационных сигналов от этих клеток вызывает усиление секреторной активности аденогипофиза в плане ФСГ, т. е. включается компенсаторная гиперсекреция ФСГ. Формируется порочный круг во взаимоотношениях сертолиевых клеток с гонадотропоцитами аденогипофиза. Расстройство эндокринной функции сертолиевых клеток далее (вероятно, через недостаточность секреции АСБ, нарушение ароматизации андрогенов или иных связей с лейдиговыми клеткамии) участвует в гиперсекреции Л Г. И, наконец, последующее снижение стероидогенеза объясняется наступлением декомпенсации эндокринной функции клеток Лейдига. В зависимости от времени наступления таких изменений во взаимоотошениях половых и соматических клеток гонад в онтогенезе формируется картина гипогонадизма с соматическими проявлениями гипоандрогенемии и нарушением полового развития или без таковых. Восходящее направление изменений структурных уровней функциональной системы гаметогенез-эндокринный гипота- ламо-гипофизарно-гонадный цикл в патогенезе гипогонадизма закономерно повторяет восходящее направление в их онтогенетическом развитии. Как известно, формирование первичной половой клетки происходит к 3-й, начало формирования будущих гонад - к 4-5-й, втягивание эмбриональной "глотки" или формирование кармана Ратке (зачаток аденогипофиза) - к 6-й, появление диэнцефальной пластинки (зачаток гипоталамуса) - к 11-й неделе эмбриональной жизни [4, 19]. В такой же последовательности происходит и становление функциональной активности этих структурных уровней системы гаметогенез-эндокринный гипоталамо-гипофизарно-гонадный цикл [7]. Наши данные по этиопатогенетической структуре нарушений состояния гонад свидетельствуют о том, что в большинстве наблюдений тестикулярная недостаточность является следствием внегонадных заболеваний, имеющих начало в постпубертатном возрасте: инфекций и воспалительных процессов добавочных половых желез, варикоцеле, системных процессов. В этих случаях тяжесть тестикулярных повреждений зависит от тяжести или длительности воздействия повреждающего фактора [10]. Патология, которая своим началом уходит к раннему периоду онтогенетического развития, например аномалии кариотипа, формирует, как известно, более серьезные тестикулярные нарушения и соматические проявления гипоандрогенемии. Частным случаем в патогенезе гипогонадизма является повреждение на гипоталамо-гипофизарном уровне функциональной системы гаметогенез-эндокринный гипоталамо-гипофи- зарно-гонадный цикл с формированием гипогонадотропного гипогонадизма. Он составляет порядка 1% в структуре нарушений состояния гонад [10]. В соответствии с вовлеченностью в патологический процесс последовательных структурных уровней функциональной системы гаметогенез - эндокринный гипоталамо-гипофизарно- гонадный цикл мы выделяем 5 степеней гипогонадизма у мужчин. I степень включает в себя расстройство морфофункционального состояния половых клеток. Снижено относительное количество морфологически нормальных сперматозоидов в эякуляте (менее 50%) и сперматозоидов с прогрессивным поступательным движением (менее 40%). Общая продукция половых клеток также имеет тенденцию к снижению, хотя и сохраняется в пределах физиологической нормы (20 млн/мл и более). Эндокринная функция сертолиевых и лейдиговых клеток не нарушена или вполне компенсирована, о чем свидетельствует нормальный уровень половых и гонадотропных гормонов в крови. Объем яичка не изменен (каждое составляет 15 см3 и более). II степень гипогонадизма сопровождается усугублением расстройства гаметогенеза и декомпенсацией эндокринной функции клеток Сертоли в плане гормонов обратной связи с секрецией ФСГ. Продукция сперматозоидов ниже нормы (оли- гозооспермия менее 20 млн/мл). Уровень ФСГ в крови повышен. Гормональная функция клеток Лейдига не изменена. Уровень Л Г в крови нормальный. Объем яичек может быть снижен (менее 15 см3 каждое). III степень гипогонадизма связана с выраженным расстройством гаметогенеза вплоть до крайней олигозооспермии и азооспермии, а также с декомпенсацией эндокринной функции сертолиевых клеток в отношении гормонов, воздействующих на секрецию и ФСГ, и ЛГ. Уровень ФСГ в крови высокий. Имеется умеренное повышение содержания ЛГ. Стероидогенез в клетках Лейдига достаточный - уровень тестостерона в крови в пределах нормы. Объем яичек снижен (менее 12 см3). IV степень гипогонадизма сопровождается асперматогене- зом, декомпенсацией гормональной функции сертолиевых и лейдиговых клеток. Уровень гонадотропных гормонов в крови высокий, содержание тестостерона снижено. Тестикулярный объем низкий, соответствует инфантильным гонадам. Имеются и другие соматические проявления гипоандрогенемии. Половая дифференциация гениталий не нарушена. V степень гипогонадизма включает в себя тяжелые нарушения состояния гонад с аномалиями полового развития. Таким образом, начальным клиническим проявлением гипогонадизма является изменение структуры и соответственно функционального состояния половых клеток. Более выраженное повреждение гаметогенеза с дефицитом половых клеток вовлекает в патологический процесс эндокринную функцию клеток Сертоли. Их гормональная недостаточность обусловливает компенсаторную реакцию гонадотропоцитов гипофиза в отношении секреции ФСГ. Следующим этапом патогенеза гипогонадизма являются компенсаторное повышение секреции ЛГ и гиперплазия клеток Лейдига как ответ на изменение взаимосвязей с клетками Сертоли. Он завершается декомпенсацией эндокринной функции клеток Лейдига, а недостаточность и дисбаланс половых стероидов приводят к нарушениям белкового синтеза в клетках-мишенях различных органов и соматическим проявлениям этих нарушений. Последовательная вовлеченность в патологический процесс половых, а далее и соматических клеток гонад, которые изменением своего функционального состояния вызывают ответные закономерные изменения на более высоких уровнях структурной организации функциональной системы, отражает не только степень (качественно иное состояние), но и стадию (поступательный переход количественных изменений в новое качество) нарушения состояния гонад. По-видимому, при гонадотропной недостаточности имеет место та же последовательность проявлений гипогонадизма, однако дефект на гипоталамо-гипофизарном уровне изменяет картину расстройства состояния системы в целом [5]. Определение степени (стадии) гипогонадизма имеет существенное значение в плане проведения лечения, направленного на коррекцию нарушенных функций. Эффективная этиотропная терапия с целью восстановления гаметогенеза возможна при гипогонадизме I степени, т. е. до наступления необратимых изменений - декомпенсации эндокринной функции сертолиевых клеток. При гонадотропной недостаточности для инициации и поддержания гаметогенеза показана заместительная терапия препаратами, содержащими ФСГ и ЛГ. Заместительную терапию андрогенами с целью вирилизации и нормализации половой (копулятивной) функции проводят при III-IV степени гипогонадизма, при которой нарушена или декомпенсирована функция клеток Лейдига. Гипогонадизм V степени требует не только гормональной, но нередко и хирургической коррекции пола.