Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Гормональные свойства новых модифицированных 11α-оксипроизводных эстрогенов

https://doi.org/10.14341/probl11619

Полный текст:

Аннотация

Определяли антиэстрогенную активность у группы новых 11α-окисленных эстрогенов. Было показано, что 11a-формокси- и аце­токсипроизводные эстрона и этинилэстрадиола, а также 11α-нитрокси- 17β-ацетат этинилэстрадиола проявляли выраженные антиэстрогенные свойства, например антиактивность последнего составляла от 40 до 55% в зависимости от дозы. 11α-оксипроиз- водные этих эстрогенов и 11α-формиаты эстрадиола не проявляли антиэстрогенности. Введение цтотоксической группировки в 3-е положение 11α-формокси- и ацетоксипроизводных эстрона и эти­нилэстрадиола усиливало их антиэстрогенную активность. Ис­следование этих соединений на моделях перевиваемых и индуциро­ванных опухолей у мышей и крыс показало более выраженные про­тивоопухолевые эффекты по сравнению с тамоксифеном. 11α- формокси- и 11α-ацетоксипроизводные эстрона, эстрадиола и этинилэстрадиола без цитотоксической группировки оказались неактивными эстрогенами.

Для цитирования:


Иваненко Т.И., Плужникова Г.Н., Федотов В.П. Гормональные свойства новых модифицированных 11α-оксипроизводных эстрогенов. Проблемы Эндокринологии. 2002;48(3):42-43. https://doi.org/10.14341/probl11619

For citation:


Ivanenko T.I., Pluzhnikova G.N., Fedotov V.P. Hormonal characteristics of new modified estrogen 11α -hydroxyderivatives. Problems of Endocrinology. 2002;48(3):42-43. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11619

Окисленные по кольцу С-эстрогены являются предметом интенсивного изучения. Так, введение p-метоксигруппы в 11-е положение молекулы резко усиливает их эстрогенное действие. Примером может служить 11р-метокси-17-этинилэстрадиол (моксэстрол), превосходящий по эффекту все известные эстрогены и являющийся в отличие от природных эстрогенов орально активным [6]. Изменение конфигурации 11-метоксигруппы привело к появлению у 1 la-изомера свойств антиэстрогена [10]. Исследованные нами ранее 1 ip-оксизамещенные эстрогены, в том числе и 9а-окси-11 р-нитроксипроизводные [1-3], как и моксэстрол, проявляли эстрогенную активность при введении per os и не обладали антиэстрогенностью. Представляло интерес выяснить, как повлияет изменение конфигурации заместителей по 11-му положению молекулы эстрогенов на гормональную активность. Мы определяли наличие или отсутствие антиэстро- генных свойств у некоторых новых представителей 11а-окси-, формокси-, ацетокси- и нитроксипроизводных эстрона, эстрадиола и этинилэстрадиола. Целью исследования было также выяснить, как влияет на антиактивность введение в молекулу этих стероидов цитотоксической группировки (СуЦ-остатка бис (р- хлорэтил)-аминофенилуксусной кислоты. Это особенно важно, так как известно, что стероидные гормоноцитостатики занима-ют одно из первых мест среди противоопухолевых агентов при лечении гормонозависимых опухолей [4-5, 11]. Материалы и методы Для тестирования были использованы следующие препараты: 1la-оксиэстрон (I), 1 la-формоксиэстрон (II), 11а-ацеток- сиэстрон (III), З-Cyt-l 1а-ацетоксиэстрон (IV), 11а-формоксиэ- страдиол (V), 11а-формокси-17р-пропионат эстрадиола (VI), 3- Cyt-1 la-формокси-170-пропионат эстрадиола (VII), lla-окси- 17р-ацетат этинилэстрадиола (VIII), 11а-формоксиэтинилэст- радиол (IX), 11а-формокси-17р-ацетат этинилэстрадиола (X), З-Cyt-l 1а-формокси-17р-ацетат этинилэстрадиола (XI), 1 la- ацетокси- 170-ацетат этинилэстрадиола (XII), З-Cyt-l la-ацеток- си-17р-ацетат этинилэстрадиола (XIII) и 11а-нитрокси-17р- ацетат этинилэстрадиола (XIV). Все эти препараты были предоставлены ведущим научным сотрудником лаборатории гормональных биорегуляторов ЭНЦ РАМН В. М. Ржезниковым. Антиэстрогенную активность соединений 1-XIV определяли, используя метод R. Edgren и D. Calhoum в модификации R. Dorfman и соавт. [7]. Неполовозрелым самкам мышей в течение 3 дней вводили подкожно спиртово-масляные растворы агониста эстрогенов (эстрона или эстрадиола). В опытах использовали либо один эстроген, либо одновременно с различными дозами тестируемого препарата антагониста, который вводили per os или подкожно в другой участок тела. Животные контрольной группы получали растворитель. В опытах использовали 800 мышей, в каждой группе не менее 8-10 животных. На 4-й день мышей декапитировали под легким эфирным наркозом и определяли массу матки с точностью до 0,1 мг. Полученные результаты обрабатывали статистически по методу Стьюдента. Антиэстро- генный (ингибирующий) эффект (ИЭ) тестируемого вещества вычисляли по формуле [9] ИЭ (%) = • ЮО , В~ А где А - масса матки животных контрольной группы; В - масса матки животных, получивших эстроген (агонист); С - масса матки животных, получавших агонист + тестируемое вещество (антагонист). Эстрогенную активность определяли в 3-дневном утеро- тропном тесте на неполовозрелых самцах крыс способом, который описан ранее [I]. Результаты и их обсуждение Данные исследования антиэстрогенной активности соединений I-XIV представлены в таблице. Показано, что 11а-окси- производные эстрона (препарат I) и этинилэстрадиола (препарат VHI) не проявили антиэстрогенный активности, как и 1 la- формиаты эстрадиола (V и VI). В отличие от препаратов V, VI 1 la-формиаты эстрона (II) и этинилэстрадиола (IX, X), а также lla-ацетаты эстрона (III) и эстинилэстрадиола (XIII) показали выраженную дозозависимую антиэстрогенную активность. Особо следует отметить 1 la-нитроксипроизводное этинилэстрадиола (XIV), проявившее в зависимости от дозы от 40 до 55,6% ингибирующей активности при введении per os. Введение цитотоксической группировки в 3-е положение молекулы 1 la-ацетоксиэстрона (IV) усиливало антиэстрогенные свойства по сравнению с его 1 la-ацетоксипроизводным (III), так же как и у 1 la-ацетоксиэтинилэстрадиола (XIII) по сравнению с его lla-ацетоксизамещенным (XII). В ряду эстрадиола подобные изменения были выражены значительно слабее. Следует отметить, что исследование в утеротропном тесте некоторых из представленных в таблице препаратов (I, V, VI, VIII, IX, XII) показало практически полное отсутствие у них эс- трогенности (в пределах от 1 % до десятых и сотых его долей). Антиэстрогснная активность lla-оксипроизводных эстрона (Э,), эстрадиола (Э2) и этинилэстрадиола Агонист Антагонист Суммарная доза, вводимая п/к, мкг/ животное № препа-рата Способ введения Суммарные дозы, мкг/животное ИЭ, % Производные Э, Э„ 1,0 I п/к 10-30-100 Не активен Э„ 1,0 II п/к 5-50-500 8,4-15,5-20,1 Э„ 1,0 III п/к 10-50-250 9,1-17,5-20,2 Э„ 1,0 IV п/к 10-50-250 31,1-31,3-10,7 Производные Э2 Э2, 0,3 V п/к 6-30-60 Не активен Э2, 0,3 VI п/к 6-30-60 Э„ 1,0 VII п/к 5-20-100 8,8-0-7,6 Производные этинилэстрадиола Э2, 0,1 VIII п/к 10-30-100 He активен Э2, 0,3 IX per os 10-30-100-300 7,9-16,6-22,5-10. Э2, 0,3 X п/к 10-30-100 11,3-20,3-6,0 Э„ 1,0 XI per os 5-20-100 8,5-1,7-17,8 Э2, 0,3 XII п/к 10-30-100 2,5-17,0-0 э„ 1,0 XIII п/к 100-250-400 13,1-16,5-27,0 Э„ 1,0 XIII per os 3-30-150 6,9-17,7-26,8 Э„ 1,0 XIV per os 10-50-250 41,5-55,6-40,1 Примечание, п/к - подкожно. Известно, что для лечения рака молочной железы и других гормонозависимых опухолей широко используются нестероидные антиэстрогены, такие как тамоксифен [8]. Некоторые из исследованных нами 1 la-замещенных эстрогенов с цитотоксической группировкой в 3-м положении молекулы (IV, XI, XIII) прошли сравнительное с тамоксифеном исследование на перевиваемых опухолях у мышей и крыс в Онкологическом научном центре РАМН [4-5, 11]. Изучение противоопухолевого действия этих препаратов на карциноме легкого LLC показало более выраженный и длительный терапевтический эффект по сравнению с тамоксифеном. При испытании на ДМБА-индуцируемых опухолях молочной железы также выявлен пролонгированный противоопухолевый эффект этих соединений. Через 1 мес после окончания введения препараты вызывали регрессию опухолей более чем на 50% у 75% животных, тогда как эффект тамоксифена к этому сроку полностью исчезал [4-5, 11|. Таким образом, можно сделать заключение о том, что выявление новых 1 la-окисленных эстрогенов с антиэстрогенной активностью может служить предпосылкой для дальнейшей разработки противоопухолевых препаратов. Не исключено, что введение цитотоксической группировки в 3-е положение молекулы соединения XIV может еще более усилить его антиэстрогенную актив-ность. Выводы 1. Исследование гормональных свойств I la-модифицированных эстрогенов показало, что 1 la-формокси- и ацетоксипроизводные эстрона и этинилэстрадиола, а также lla-нитро- ксиэтинилэстрадиол проявили выраженные антиэстрогенные свойства в отличие от 1 la-оксипроизводных этих эстрогенов. 1 la-формиаты эстрадиола оказались неактивными антиэстро- генами. 2. Введение в 3-е положение молекулы 1 la-формокси- и ацетоксипроизводных эстрона и этинилэстрадиола цитотоксической группировки - остатка бис (В-хлорэтил)-аминофени- луксусной кислоты - усиливало их антиэстрогенную активность. 3. Совместные с Онкологическим научным центром РАМН исследования препаратов, содержащих цитотоксическую группировку в 3-м положении молекулы, на моделях перевиваемых и индуцированных опухолей у мышей и крыс показали более выраженный и пролонгированный противоопухолевый эффект этих соединений по сравнению с известным антиопухолевым агентом тамоксифеном.

Список литературы

1. Иваненко Т. И., Пивницкий К. К., Федотов В. П. // Пробл. эндокринол. - 1979. - Т. 25, N 6. - С. 62-68.

2. Иваненко Т. И., Покровская Е. В., Ржезников В. М., Федо¬тов В. П. // Эксперим. и клин, фармакол. - 1994. - Т. 57, № 4. - С. 36-39.

3. Иваненко Т. И., Федотов В. П., Ржезников В. М. // Там же. - 1996. - Т. 59, № 4. - С. 34-37.

4. Смирнова 3. С., Осетрова И. П., Ржезников В. М., Федо¬тов В. П. и др. // Тезсы докл. II Всероссийского нацио-нального конгресса "Человек и лекарство". - М., 1995. - С. 204.

5. Смирнова 3. С., Осетрова И. П., Ржезников В. М. и др. // Тезисы докл. III Всероссийского съезда эндокринологов. - М., 1996. - С. 23-24.

6. Azadian-Boulander G., Bertin D. // Chim. Tlier. - 1973. - Vol. 8. - P. 451-454.

7. Dorfman R. I., Kinel F. A., Ringold H. J. // Endocrinology. - 1961. - Vol. 68, N 1. - P. 17-19.

8. Jordan V. S., Dowse L. J. // J. Endocrinol. - 1976. - Vol. 68. - P. 297.

9. McKinney J. R., Braselton J. P. // Steroids. - 1970. - Vol. 15. - P. 405-412.

10. Ojasoo T, Raunaud J. P. // Cancer Res. - 1978. - Vol. 38. - P. 86-98.

11. Smirnova Z. S., Osetrova I. P., Rzheznikov V. M. // 8-th NCI FORTS Symposium on New Drugs in Cancer Therapy. - Amsterdam, 1994. - P. 119 (Abst.).


Об авторах

Т. И. Иваненко

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Г. Н. Плужникова

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


В. П. Федотов

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Рецензия

Для цитирования:


Иваненко Т.И., Плужникова Г.Н., Федотов В.П. Гормональные свойства новых модифицированных 11α-оксипроизводных эстрогенов. Проблемы Эндокринологии. 2002;48(3):42-43. https://doi.org/10.14341/probl11619

For citation:


Ivanenko T.I., Pluzhnikova G.N., Fedotov V.P. Hormonal characteristics of new modified estrogen 11α -hydroxyderivatives. Problems of Endocrinology. 2002;48(3):42-43. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11619

Просмотров: 103


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)