Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Гормональные свойства новых модифицированных 11α-оксипроизводных эстрогенов

https://doi.org/10.14341/probl11619

Полный текст:

Аннотация

Определяли антиэстрогенную активность у группы новых 11α-окисленных эстрогенов. Было показано, что 11a-формокси- и аце­токсипроизводные эстрона и этинилэстрадиола, а также 11α-нитрокси- 17β-ацетат этинилэстрадиола проявляли выраженные антиэстрогенные свойства, например антиактивность последнего составляла от 40 до 55% в зависимости от дозы. 11α-оксипроиз- водные этих эстрогенов и 11α-формиаты эстрадиола не проявляли антиэстрогенности. Введение цтотоксической группировки в 3-е положение 11α-формокси- и ацетоксипроизводных эстрона и эти­нилэстрадиола усиливало их антиэстрогенную активность. Ис­следование этих соединений на моделях перевиваемых и индуциро­ванных опухолей у мышей и крыс показало более выраженные про­тивоопухолевые эффекты по сравнению с тамоксифеном. 11α- формокси- и 11α-ацетоксипроизводные эстрона, эстрадиола и этинилэстрадиола без цитотоксической группировки оказались неактивными эстрогенами.

Для цитирования:


Иваненко Т.И., Плужникова Г.Н., Федотов В.П. Гормональные свойства новых модифицированных 11α-оксипроизводных эстрогенов. Проблемы Эндокринологии. 2002;48(3):42-43. https://doi.org/10.14341/probl11619

For citation:


Ivanenko T.I., Pluzhnikova G.N., Fedotov V.P. Hormonal characteristics of new modified estrogen 11α -hydroxyderivatives. Problems of Endocrinology. 2002;48(3):42-43. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11619

Окисленные по кольцу С-эстрогены являются предметом интенсивного изучения. Так, введение p-метоксигруппы в 11-е положение молекулы резко усиливает их эстрогенное действие. Примером может служить 11р-метокси-17-этинилэстрадиол (моксэстрол), превосходящий по эффекту все известные эстрогены и являющийся в отличие от природных эстрогенов орально активным [6]. Изменение конфигурации 11-метоксигруппы привело к появлению у 1 la-изомера свойств антиэстрогена [10]. Исследованные нами ранее 1 ip-оксизамещенные эстрогены, в том числе и 9а-окси-11 р-нитроксипроизводные [1-3], как и моксэстрол, проявляли эстрогенную активность при введении per os и не обладали антиэстрогенностью. Представляло интерес выяснить, как повлияет изменение конфигурации заместителей по 11-му положению молекулы эстрогенов на гормональную активность. Мы определяли наличие или отсутствие антиэстро- генных свойств у некоторых новых представителей 11а-окси-, формокси-, ацетокси- и нитроксипроизводных эстрона, эстрадиола и этинилэстрадиола. Целью исследования было также выяснить, как влияет на антиактивность введение в молекулу этих стероидов цитотоксической группировки (СуЦ-остатка бис (р- хлорэтил)-аминофенилуксусной кислоты. Это особенно важно, так как известно, что стероидные гормоноцитостатики занима-ют одно из первых мест среди противоопухолевых агентов при лечении гормонозависимых опухолей [4-5, 11]. Материалы и методы Для тестирования были использованы следующие препараты: 1la-оксиэстрон (I), 1 la-формоксиэстрон (II), 11а-ацеток- сиэстрон (III), З-Cyt-l 1а-ацетоксиэстрон (IV), 11а-формоксиэ- страдиол (V), 11а-формокси-17р-пропионат эстрадиола (VI), 3- Cyt-1 la-формокси-170-пропионат эстрадиола (VII), lla-окси- 17р-ацетат этинилэстрадиола (VIII), 11а-формоксиэтинилэст- радиол (IX), 11а-формокси-17р-ацетат этинилэстрадиола (X), З-Cyt-l 1а-формокси-17р-ацетат этинилэстрадиола (XI), 1 la- ацетокси- 170-ацетат этинилэстрадиола (XII), З-Cyt-l la-ацеток- си-17р-ацетат этинилэстрадиола (XIII) и 11а-нитрокси-17р- ацетат этинилэстрадиола (XIV). Все эти препараты были предоставлены ведущим научным сотрудником лаборатории гормональных биорегуляторов ЭНЦ РАМН В. М. Ржезниковым. Антиэстрогенную активность соединений 1-XIV определяли, используя метод R. Edgren и D. Calhoum в модификации R. Dorfman и соавт. [7]. Неполовозрелым самкам мышей в течение 3 дней вводили подкожно спиртово-масляные растворы агониста эстрогенов (эстрона или эстрадиола). В опытах использовали либо один эстроген, либо одновременно с различными дозами тестируемого препарата антагониста, который вводили per os или подкожно в другой участок тела. Животные контрольной группы получали растворитель. В опытах использовали 800 мышей, в каждой группе не менее 8-10 животных. На 4-й день мышей декапитировали под легким эфирным наркозом и определяли массу матки с точностью до 0,1 мг. Полученные результаты обрабатывали статистически по методу Стьюдента. Антиэстро- генный (ингибирующий) эффект (ИЭ) тестируемого вещества вычисляли по формуле [9] ИЭ (%) = • ЮО , В~ А где А - масса матки животных контрольной группы; В - масса матки животных, получивших эстроген (агонист); С - масса матки животных, получавших агонист + тестируемое вещество (антагонист). Эстрогенную активность определяли в 3-дневном утеро- тропном тесте на неполовозрелых самцах крыс способом, который описан ранее [I]. Результаты и их обсуждение Данные исследования антиэстрогенной активности соединений I-XIV представлены в таблице. Показано, что 11а-окси- производные эстрона (препарат I) и этинилэстрадиола (препарат VHI) не проявили антиэстрогенный активности, как и 1 la- формиаты эстрадиола (V и VI). В отличие от препаратов V, VI 1 la-формиаты эстрона (II) и этинилэстрадиола (IX, X), а также lla-ацетаты эстрона (III) и эстинилэстрадиола (XIII) показали выраженную дозозависимую антиэстрогенную активность. Особо следует отметить 1 la-нитроксипроизводное этинилэстрадиола (XIV), проявившее в зависимости от дозы от 40 до 55,6% ингибирующей активности при введении per os. Введение цитотоксической группировки в 3-е положение молекулы 1 la-ацетоксиэстрона (IV) усиливало антиэстрогенные свойства по сравнению с его 1 la-ацетоксипроизводным (III), так же как и у 1 la-ацетоксиэтинилэстрадиола (XIII) по сравнению с его lla-ацетоксизамещенным (XII). В ряду эстрадиола подобные изменения были выражены значительно слабее. Следует отметить, что исследование в утеротропном тесте некоторых из представленных в таблице препаратов (I, V, VI, VIII, IX, XII) показало практически полное отсутствие у них эс- трогенности (в пределах от 1 % до десятых и сотых его долей). Антиэстрогснная активность lla-оксипроизводных эстрона (Э,), эстрадиола (Э2) и этинилэстрадиола Агонист Антагонист Суммарная доза, вводимая п/к, мкг/ животное № препа-рата Способ введения Суммарные дозы, мкг/животное ИЭ, % Производные Э, Э„ 1,0 I п/к 10-30-100 Не активен Э„ 1,0 II п/к 5-50-500 8,4-15,5-20,1 Э„ 1,0 III п/к 10-50-250 9,1-17,5-20,2 Э„ 1,0 IV п/к 10-50-250 31,1-31,3-10,7 Производные Э2 Э2, 0,3 V п/к 6-30-60 Не активен Э2, 0,3 VI п/к 6-30-60 Э„ 1,0 VII п/к 5-20-100 8,8-0-7,6 Производные этинилэстрадиола Э2, 0,1 VIII п/к 10-30-100 He активен Э2, 0,3 IX per os 10-30-100-300 7,9-16,6-22,5-10. Э2, 0,3 X п/к 10-30-100 11,3-20,3-6,0 Э„ 1,0 XI per os 5-20-100 8,5-1,7-17,8 Э2, 0,3 XII п/к 10-30-100 2,5-17,0-0 э„ 1,0 XIII п/к 100-250-400 13,1-16,5-27,0 Э„ 1,0 XIII per os 3-30-150 6,9-17,7-26,8 Э„ 1,0 XIV per os 10-50-250 41,5-55,6-40,1 Примечание, п/к - подкожно. Известно, что для лечения рака молочной железы и других гормонозависимых опухолей широко используются нестероидные антиэстрогены, такие как тамоксифен [8]. Некоторые из исследованных нами 1 la-замещенных эстрогенов с цитотоксической группировкой в 3-м положении молекулы (IV, XI, XIII) прошли сравнительное с тамоксифеном исследование на перевиваемых опухолях у мышей и крыс в Онкологическом научном центре РАМН [4-5, 11]. Изучение противоопухолевого действия этих препаратов на карциноме легкого LLC показало более выраженный и длительный терапевтический эффект по сравнению с тамоксифеном. При испытании на ДМБА-индуцируемых опухолях молочной железы также выявлен пролонгированный противоопухолевый эффект этих соединений. Через 1 мес после окончания введения препараты вызывали регрессию опухолей более чем на 50% у 75% животных, тогда как эффект тамоксифена к этому сроку полностью исчезал [4-5, 11|. Таким образом, можно сделать заключение о том, что выявление новых 1 la-окисленных эстрогенов с антиэстрогенной активностью может служить предпосылкой для дальнейшей разработки противоопухолевых препаратов. Не исключено, что введение цитотоксической группировки в 3-е положение молекулы соединения XIV может еще более усилить его антиэстрогенную актив-ность. Выводы 1. Исследование гормональных свойств I la-модифицированных эстрогенов показало, что 1 la-формокси- и ацетоксипроизводные эстрона и этинилэстрадиола, а также lla-нитро- ксиэтинилэстрадиол проявили выраженные антиэстрогенные свойства в отличие от 1 la-оксипроизводных этих эстрогенов. 1 la-формиаты эстрадиола оказались неактивными антиэстро- генами. 2. Введение в 3-е положение молекулы 1 la-формокси- и ацетоксипроизводных эстрона и этинилэстрадиола цитотоксической группировки - остатка бис (В-хлорэтил)-аминофени- луксусной кислоты - усиливало их антиэстрогенную активность. 3. Совместные с Онкологическим научным центром РАМН исследования препаратов, содержащих цитотоксическую группировку в 3-м положении молекулы, на моделях перевиваемых и индуцированных опухолей у мышей и крыс показали более выраженный и пролонгированный противоопухолевый эффект этих соединений по сравнению с известным антиопухолевым агентом тамоксифеном.

Список литературы

1. Иваненко Т. И., Пивницкий К. К., Федотов В. П. // Пробл. эндокринол. - 1979. - Т. 25, N 6. - С. 62-68.

2. Иваненко Т. И., Покровская Е. В., Ржезников В. М., Федо¬тов В. П. // Эксперим. и клин, фармакол. - 1994. - Т. 57, № 4. - С. 36-39.

3. Иваненко Т. И., Федотов В. П., Ржезников В. М. // Там же. - 1996. - Т. 59, № 4. - С. 34-37.

4. Смирнова 3. С., Осетрова И. П., Ржезников В. М., Федо¬тов В. П. и др. // Тезсы докл. II Всероссийского нацио-нального конгресса "Человек и лекарство". - М., 1995. - С. 204.

5. Смирнова 3. С., Осетрова И. П., Ржезников В. М. и др. // Тезисы докл. III Всероссийского съезда эндокринологов. - М., 1996. - С. 23-24.

6. Azadian-Boulander G., Bertin D. // Chim. Tlier. - 1973. - Vol. 8. - P. 451-454.

7. Dorfman R. I., Kinel F. A., Ringold H. J. // Endocrinology. - 1961. - Vol. 68, N 1. - P. 17-19.

8. Jordan V. S., Dowse L. J. // J. Endocrinol. - 1976. - Vol. 68. - P. 297.

9. McKinney J. R., Braselton J. P. // Steroids. - 1970. - Vol. 15. - P. 405-412.

10. Ojasoo T, Raunaud J. P. // Cancer Res. - 1978. - Vol. 38. - P. 86-98.

11. Smirnova Z. S., Osetrova I. P., Rzheznikov V. M. // 8-th NCI FORTS Symposium on New Drugs in Cancer Therapy. - Amsterdam, 1994. - P. 119 (Abst.).


Об авторах

Т. И. Иваненко

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Г. Н. Плужникова

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


В. П. Федотов

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Для цитирования:


Иваненко Т.И., Плужникова Г.Н., Федотов В.П. Гормональные свойства новых модифицированных 11α-оксипроизводных эстрогенов. Проблемы Эндокринологии. 2002;48(3):42-43. https://doi.org/10.14341/probl11619

For citation:


Ivanenko T.I., Pluzhnikova G.N., Fedotov V.P. Hormonal characteristics of new modified estrogen 11α -hydroxyderivatives. Problems of Endocrinology. 2002;48(3):42-43. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11619

Просмотров: 44


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)