Альдостерон и функция сердечно-сосудистой системы (к 50-летию открытия альдостерона)

В работе Т. Addison [3], опубликованной за 100 лет до открытия альдостерона (1954 г.), описывался синдром с летальным исходом, обусловленный де­струкцией коры надпочечников, вызванной тубер­кулезным процессом. Она явилась стимулом для интенсивного изучения физиологии адреналовых желез. Конец 30-х годов увенчался принципиаль­ным успехом: из коркового слоя надпочечников была выделена глюкокортикоидная группа стерои­дов и расшифрована их химическая структура. Признания заслуживает прежде всего швейцарская группа ученых — проф. Reichstein и его сотрудники Wettstein, Neher и Euw. Группа проф. Kendall (США) также успешно провела аналогичную рабо­ту и опубликовала аналогичные результаты не­сколько позднее.

Параллельно с открытием глюкокортикоидов проводили интенсивные работы по оценке их био­логической активности и продолжали исследова­ния с экстрактом коры надпочечников с использо­ванием различных биологических моделей. Перво­начально регуляцию обмена натрия и калия связы­вали с действием глюкокортикоидов, присутствую­щих в экстракте. Однако при фракционировании экстракта коры надпочечников была выделена так называемая аморфная фракция, которая имела чрезвычайно высокую минералокортикоидную ак­тивность, не связанную с глюкокортикоидами. По­требовалось 20 лет усилий сотрудников ряда лабо­раторий для того, чтобы выделить активное начало, названное электрокортином. Основной вклад в это открытие внесли работы Kuizing и Cartland [11]. Позднее, в 1948 г. Dean, Shaw и Greep в опытах на крысах, получавших недостаточные количества на­трия или избыточные количества калия, используя цитогистохимические методы оценки функцио­нальной активности коркового слоя надпочечников, показали, что продукция электрокортина ассоции­рована с клубочковой зоной надпочечников [5].

В 1953 г. Simpson и Tait [16] разработали сверх­чувствительный метод тестирования биологиче­ской активности электрокортина, который был вы­делен в кристаллической форме из 500 кг бычьих надпочечников в количестве 21 мг. Через несколь­ко месяцев та же группа исследователей расшиф­ровали структуру электрокортина, который полу­чил название альдостерона [17].

В 1955 г. Conn описал синдром гиперальдосте­ронизма, обусловленный опухолью надпочечни­ков, для которого были характерны гипертензия и гиперкалиемия [4].

Одновременно проводили работы по изучению механизмов регуляции секреции электрокортина — альдостерона. В 1939 г. Peige и Helmer выделили со­единение, оказывающее значительное прессорное действие на сосуды, которое они назвали ангиото- нином [13]. Это соединение позже назвали гипер­тензином, а в настоящее время — ангиотензином. Почти через 10 лет после этого открытия Deane и Mason на основании опытов с ограничением коли­чества потребляемого с пищей натрия высказали гипотезу о возможной роли ренин-ангиотензино- вой системы в непосредственной регуляции обра­зования электрокортина в коре надпочечников [6]. Несколько позже Gross [9] предположил, что почки участвуют в продукции фактора, ответственного за синтез альдостерона. В это же время были иденти­фицированы 2 формы ангиотензина: декапептид ангиотензин I и октапептид ангиотензин II [18] и впоследствии было доказано, что ангиотензин II непосредственно влияет на регуляцию секреции альдостерона [12].

В 1962 г. Ganong и Mulrow в опытах на гипофиз- эктомированных собаках доказали участие АКТГ в регуляции продукции альдостерона и предположи­ли наличие других дополнительных факторов, оп­ределяющих его синтез и секрецию [7]. В дальней­шем наряду с ангиотензином было доказано также участие ионов калия, натрия, магния и кальция в регуляции продуктов альдостерона.

Альдостерон играет основную роль в поддержа­нии натрий-калиевого баланса в организме: он удерживает ионы натрия и способствует выведе­нию ионов калия, тем самым поддерживая внекле­точный гомеостаз и АД.

В 1960 г. была установлена последовательность биосинтеза альдостерона из холестерина в надпо­чечниках: холестерин -> прегненолон -> прогесте­рон -> 11-дезоксикортикостерон -> кортикостерон -> 18-гидроксикортикостерон -+ альдостерон. У животных все 3 зоны коры надпочечников содер­жат набор ферментов, обеспечивающих стероидо­генез, однако у человека только в клубочковой зоне локализован фермент, обеспечивающий образова­ние 18-гидроксикортикостерона. Таким образом, у человека синтез альдостерона происходит исклю­чительно в клубочковой зоне.

Клиническое значение альдостерона, как уже отмечалось выше, частично было определено рабо­той Conn, описавшего синдром с гипертензией и гипокалиемией у больного с изолированной авто­номной опухолью коры надпочечников. Это поло­жило начало формированию концепции о глубо­кой взаимосвязи ренина и альдостерона и сущест­вовании 2 форм гиперальдостеронизма: с супрес- сированной активностью ренина (первичный гипе­ральдостеронизм) и с повышенной активностью ренина (вторичный гиперальдостеронизм). Таким образом, было признано, что определенные формы гипертензии сопровождаются задержкой натрия, усилением выведения калия и отеками, обуслов­ленными повышенной секрецией альдостерона. Альдостерон принимает прямое или опосредован­ное участие в развитии эссенциальной гипертензии как за счет повышения его секреции, так и благо­даря изменению чувствительности рецепторов к нему в тканях-мишенях.

Параллельно с изучением путей биосинтеза и регуляции синтеза альдостерона проводили иссле­дования по поиску антагонистов альдостерона, ко­торые могли бы быть использованы для лечения гиперальдостеронизма. Первым был использован амфенон, механизм действия которого был обу­словлен его ингибирующим действием на синтез альдостерона, что приводило к изменению экскре­ции натрия с мочой. Этот препарат использовали при вторичном гиперальдостеронизме, осложнен­ном нарушением функции сердца и циррозом пе­чени. Позже был синтезирован спиронолактон, действующий на уровне альдостероновых рецепто­ров, локализованных в дистальных канальцах по­чек. С 1950 г. спиронолактон используют в клини­ческой практике.

Использование агонистов и антагонистов альдо­стерона для изучения механизма действия стероида позволило выявить чрезвычайно важный факт: су­ществование латентного периода при введении альдостерона до 30—90 мин, т. е. запаздывание по времени биологической реакции — изменение на­трий-калиевого баланса. Было выяснено, что за­паздывание ответной реакции обусловлено связы­ванием альдостерона с цитозольными рецептора­ми, последующей транслокацией этого комплекса в ядро клетки, взаимодействием последнего с ДНК и запуском процесса транскрипции и транслокаци­ей образующегося эффекторного белка. Эти рабо­ты явились первыми в новой области исследования — молекулярной эндокринологии. Воздействие на геном является основным механизмом действия глюко- и минералокортикоидов и других стерои­дов, которые, связываясь с ДНК, индуцируют ак­тивность РНК с последующим синтезом соответст­вующих белков, обеспечивающих физиологиче­скую реакцию.

К настоящему времени уже доказано, что акти­вирующее влияние ангиотензина II на секрецию альдостерона изменяется в зависимости от количе­ства потребляемого с пищей натрия. Ответ альдо­стерона на введение ангиотензина II у людей, по­требляющих пищу с высоким содержанием натрия, был снижен. Блокада активности ренин-ангиотен- зиновой системы подавляет ответ альдостерона на низкое содержание натрия в диете. Две группы ис­следователей [10, 22] показали, что ограничение содержания натрия и повышение содержания ка­лия в диете усиливает активность ферментных сис­тем позднего этапа биосинтеза альдостерона. Вве­дение натрия одновременно с ангиотензином II в организм сопровождается реципрокным действием на сосудистую систему, особенно на сосуды почек, при этом отсутствовала реакция на другие прессор­ные соединения. Эти исследования позволили бо­лее точно оценить роль натрия и внеклеточного объема жидкости в обеспечении гомеостаза.

Популяционные исследования показали, что среди больных с эссенциальной гипертензией только 25% имели нормальный или повышенный уровень активности ренина. У таких больных ко­личество потребляемого натрия не оказывало дей­ствия на реципрокное изменение биосинтеза аль­достерона в надпочечниках и состояние сосудистой системы при введении ангиотензина II. В резуль­тате этих наблюдений появился термин "non-mod- ulators". Эта группа больных имеет соленезависи­мую гипертензию, которая, как оказалось позже, ассоциирована с инсулиновой резистентностью. Такая форма гипертензии обусловлена наследст­венными факторами и полиморфизмом генов, ко­дирующих ферменты ренин-ангиотензиновой сис­темы.

В настоящее время известны 2 типа минерало­кортикоидных рецепторов. Первый тип имеет вы­сокую аффинность к альдостерону и 11-дезокси­кортикостерону, второй тип обладает способно­стью связывать и глюкокортикоиды, но с меньшей аффинностью, чем альдостерон. Особенно высокая аффинность к альдостерону характерна для рецеп­торов почек, паращитовидных желез и кишечника. Наряду с минералокортикоидными рецепторами в этих тканях обнаружено присутствие 11р-гидро- ксистероиддегидрогеназы второго типа (11-СДГ2) — фермента, который с высокой скоростью пре­вращает кортизол в кортизон. Последний утрачи­вает способность связываться с альдостероновыми рецепторами. Были описаны больные со снижен­ной активностью 11-СДГ2 или ее отсутствием, что приводило к развитию кортизолзависимой гипер­тензии и гипокалиемии [19], естественно, на фоне отсутствия кортизона.

зо

Долгое время геномный механизм действия аль­достерона считали единственным и определяющим в биологической активности этого гормона. Одна­ко в начале 90-х годов прошлого века были откры­ты быстрые внеядерные эффекты альдостерона. Wehling и соавт. [21] обнаружили прямое действие альдостерона на ткань гладкой мускулатуры, реа­лизуемое посредством мембранных, а не ядерных рецепторов. К настоящему времени такие рецепто­ры обнаружены в скелетных мышцах, эпителиаль­ных клетках толстого кишечника и кардиомиоци­тах. Действие альдостерона через мембранные ре­цепторы лежит в основе формирования повыше­ния резистентности сосудов и, очевидно, развития гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний у человека. Еще в 1946 г. Selye [15] в опытах на кры­сах, получавших И-дезоксикортикостерон, зареги­стрировал формирование периваскулярных гранул на коронарных артериях, сосудах почки и других участках сосудистой системы, в которых с учетом современных представлений принимают участие и мембранные рецепторы. Гистологически регистри­ровался некроз миокарда и фиброз на фоне стой­кого повышения АД. Введение глюкокортикоидов уменьшало формирование гранул.

Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что альдостерон оказывает непосредственное действие на сердце, независимое от его прессорно­го влияния на сосудистую систему. В частности, спиронолактон в дозе 25 мг не влияет на АД, но оказывает положительное действие на функцию сердца. Гипертензия при первичном альдостеро­низме сопровождается более выраженной гипер­трофией левого желудочка, чем при других формах гипертензии. Это позволяет высказать предполо­жение о возможном прямом действии альдостерона на кардиомиоциты.

Возник вопрос о возможном синтезе альдосте­рона вне надпочечников, непосредственно в тка­нях сердечно-сосудистой системы. В этом случае он может иметь паракринный или аутокринный механизм действия. Для доказательства необходи­мо было получить данные о наличии в структурах сердечной мышцы здорового человека всех фер­ментных систем, обеспечивающих синтез альдо­стерона. Такие доказательства были получены в эксперименте на животных. Структуры сердца про­дуцируют альдостерон в количестве около 1% от синтезированного в коре надпочечников. С учетом массы сердца этого достаточно, чтобы обеспечить его аутокринное или паракринное действие.

Компанией "Searle” было проведено мультицен- тровое исследование Randomized Aldoctone Evalua­tion Study (RALES) на большой когорте больных с тяжелой сердечной недостаточностью, которые по­лучали, кроме обычной стандартной терапии, бло­катор альдостероновых рецепторов спиронолактон (альдоктон) в дозе 26 мг/день. Подробные резуль­таты этого исследования опубликованы в 1999 г. [14]. В 30% случаев зарегистрировано клиническое улучшение, на 35% снизилась необходимость гос­питализации больных. Надо полагать, что местом действия спиронолактона являются сосудистая стенка (гладкие мышцы, эпителиальная ткань), ко­торая имеет минералокортикоидные рецепторы. Следует отметить, что в данном исследовании больные наряду с альдоктоном получали препара­ты, ингибирующие ангиотензинпревращающий фермент, диуретики и др.

Необходимо иметь в виду, что эпителиальная ткань сосудистой стенки имеет и высокую актив­ность 11-СДГ2, которая, как указывалось выше, контролирует превращение кортизола в кортизон. Таким образом, потеря или снижение активности 11-СДГ2 может привести к резкому увеличению минералокортикоидного эффекта кортизола, что приведет к дисбалансу натрий-калиевого равнове­сия и формированию устойчивой гипертензии.

В нашем исследовании на модели болезни Ку­шинга по системному изучению стероидогенеза в гиперплазированных надпочечниках было зареги­стрировано наряду с высокой концентрацией кор­тизола и увеличение уровня циркулирующего аль­достерона. Однако в когорте больных с наличием гипертензии было выявлено и многократное повы­шение уровня альдостерона в крови в ночное вре­мя, тогда как у больных без гипертензии сохраня­лась его обычная суточная динамика со снижением содержания гормона в ночные часы. Приведенные данные указывают на участие альдостерона наряду с кортизолом в формировании стойкой гипертен­зии у больных с такой патологией [1, 2].

В настоящее время синтезирован препарат эп- леренон, более селективный, чем спиронолактон, блокатор минералокортикоидных рецепторов. По эффективности терапии при гипертрофии левого желудочка и протеинурии он сопоставим с блока­торами ангиотензинпревращающего фермента, но при комбинированном их применении результат улучшается.

Организовано мультицентровое рандомизиро­ванное исследование, в котором участвовали 37 стран и 6642 пациента с сердечной недостаточно­стью после перенесенного 14 дней назад инфаркта миокарда (Eplerenon Post-Ami Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS). Доза эплеренона со­ставила 43 мг/день. Зарегистрировано как сущест­венное улучшение течения болезни, так и сниже­ние количества смертельных исходов.

Данные, полученные в 2 мультицентровых кли­нических исследованиях RALES и EPHESUS, од­нозначно указывают на наличие минералокортико­идных рецепторов в сердце.

Доказано наличие ферментной системы в серд­це человека, обеспечивающей синтез другого ак­тивного минералокортикоида — 11-дезоксикорти­костерона из прогестерона, избыточные количест­ва которого вызывают воспаление и фиброз мио­карда, о чем было сказано выше. При этом актив­ность данной ферментной системы изменяется при развитии сердечно-сосудистой патологии.

Получены данные о возможности поступления циркулирующего в крови альдостерона через коро­нарные артерии в миокард, где имеются минерало­кортикоидные рецепторы. Этот процесс происхо­дит и у здорового человека, и у пациентов с сер­дечно-сосудистой недостаточностью [20].

Получены также биохимические доказательства ацетилирования альдостерона в тканях сердца и превращения его в менее полярные производные, которые оказывают активное воздействие на функ­цию сердечной мышцы [8].

Таким образом, за прошедшие 50 лет с момента открытия альдостерона проделана огромная рабо­та: опубликованы сотни результатов исследований, посвященных его биосинтезу и метаболизму; вве­дено понятие единой функциональной системы ре­нин—ангиотензин—альдостерон; расшифрованы механизмы регуляции секреции альдостерона и, самое главное, на экспериментальных и клиниче­ских моделях выяснена его роль в регуляции соле­вого баланса, объема внеклеточной жидкости, ре­гуляции сосудистого тонуса; выяснена его патоге­нетическая значимость в формировании гипертен­зии; выявлены 2 типа минералокортикоидных ре­цепторов в почках с высокой аффинностью к аль­достерону и кортизолу; раскрыто уникальное зна­чение 11 - СД Г2, инактивирующей биологически активный кортизол в неактивный кортизон, кото­рый утрачивает способность связываться минера­локортикоидными рецепторами; показано прямое участие альдостерона в работе сердца у здорового человека и в условиях сердечной недостаточности; доказано наличие в разных элементах сердечно-со­судистой системы минералокортикоидных геном­ных и мембранных рецепторов и всех ферментных систем, обеспечивающих синтез альдостерона вне надпочечников.

В настоящее время ведутся интенсивные иссле­дования по выяснению функционального значения мембранных рецепторов для различных стероидов, включая альдостерон, и изучению их взаимодейст­вия с ядерными рецепторами для реализации и проявления специфического биологического влия­ния стероидных гормонов на различные системы организма, в том числе на сердечно-сосудистую систему. Результат этих работ поможет создать ле­карственные средства нового поколения направ­ленного действия для профилактики и лечения ги­пертензии, ишемической болезни сердца и ин­фаркта миокарда.