Синдром кушинга у больной медуллярным раком щитовидной железы

Случаи развития синдрома Кушинга у больных медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) редки. Причиной избыточной продукции надпо­чечниковых стероидов может быть как сама медул­лярная карцинома, секретирующая АКТГ, про- опиомеланокортин (ПОМК) или кортиколиберин (КРГ), так и сопутствующие опухоли гипофиза и надпочечников [5, 6, 8, 10, 15—17, 19]. Мы пред­ставляем больную МРЩЖ, у которой через 11 лет после манифестации МРЩЖ развилась картина гиперкортицизма.

Больная У., 1976 года рождения, впервые посту­пила в клинику Медицинского радиологического научного центра (МРНЦ) РАМН в 1999 г. Из анам­неза выяснилось, что в 1991 г. было выявлено уз­ловое образование в щитовидной железе (ЩЖ). В декабре 1998 г. при цитологическом исследовании диагностирован рак ЩЖ с метастазами в лимфа­тические узлы шеи. На первом этапе лечения была проведена дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) в дозе 40 Гр на зону первичного очага и регионарно­го лимфоколлектора слева, затем выполнены ти­реоидэктомия, операция типа Крайля слева. При гистологическом исследовании выявили низко­дифференцированный рак ЩЖ, после чего боль­ную направили в МРНЦ РАМН.

При пересмотре в МРНЦ РАМН готовых гисто­логических препаратов и после проведения имму­ногистохимического исследования был диагности­рован МРЩЖ, состоящий из кальцитонинпроду- цирующих клеток, с метастазами в лимфатические узлы шеи и наличием фокусов опухоли в окружаю­щей клетчатке за пределами ЩЖ.

При поступлении в клинику (20.04.99) у боль­ной был повышен уровень сывороточного кальци­тонина (ТКТ) до 2176 (0—12) пг/мл и РЭА до 47,5 (0—3,5) нг/мл. При УЗИ выявлено увеличение па- ратрахеальных и паравазальных лимфатических уз­лов шеи справа. При компьютерной томографии (КТ) обнаружено объемное образование в средо­стении. Больной провели футлярно-фасциальное иссечение клетчатки шеи справа, стернотомию и удаление лимфатических узлов средостения. При гистологическом исследовании подтверждены ме­тастазы МРЩЖ в паратрахеальные и паравазаль- ные лимфатические узлы шеи, лимфатические уз­лы средостения, комплексы МРЩЖ в фиброзной и жировой ткани.

При последующем наблюдении у больной три­жды выявляли рецидив заболевания в ложе ЩЖ и метастазы в лимфатические узлы шеи, по поводу чего ее дважды оперировали и провели курс поли­химиотерапии (ПХТ) с использованием винорель- бина 30 мг/м² и гемзара 1,5 г/м². На фоне ПХТ от­мечено прогрессирование заболевания (увеличи­лись размеры и число лимфатических узлов шеи, появилось образование в средостении размером 42 мм), в связи с чем изменили схему ПХТ (заведос 10 мг/м², дакарбозин 200 мг/м², 5-фторурацил 250 мг/м²).

После завершения последнего курса ПХТ отме­чено уменьшение размеров метастазов, однако концентрации ТКТ (2789,2 пг/мл) и РЭА (95,36 нг/мл) нарастали. Тогда же появились гирсутизм и нару­шение менструального цикла (аменорея). При ис­следовании уровня пролактина, гонадотропинов и половых гормонов выявлено лишь умеренное по­вышение уровня тестостерона до 5,1 (0—3,7) нмоль/л.

При обследовании через полгода (13.01.03) у больной отметили изменение внешности по ку­шингоидному типу (перераспределение жировой клетчатки, "матронизм", множественные бордовые стрии на коже внутренней поверхности голеней, плеч, подмышечной и поясничной области, гипер­пигментация, гирсутизм), пустулезную сыпь на ко­же лица, спины и наружной поверхности рук. Па­циентка предъявляла жалобы на выраженную мы­шечную слабость, головные боли, повышение АД до 180/100 мм рт. ст. При лабораторном исследо­вании выявлены гипокалиемия (3,0 ммоль/л), ги­пергликемия (6,2 ммоль/л), лимфопения (4%) и нейтрофилез (86%). Экскреция кортизола в мочой составила 1384,6 (38—208) нмоль/сут, концентра­ция сывороточного кортизола — 1974,2 (260—720) нмоль/л, тестостерона — 14,4 (0—3,7) нмоль/л, АКТГ — 76,57 (10—50) пг/мл, альдостерона — 101,83 (34-273) пг/мл, ТКТ - 1594 -пг/мл, РЭА - 110 нг/мл. При УЗИ визуализировались увеличен­ные паравазальные лимфатические узлы слева и образование в яремной вырезке. При КТ выявлено увеличение размеров метастатического узла в сре­достении до 67 мм. При КТ головного мозга, при­цельно области турецкого седла данных, свидетель­ствующих об опухоли гипофиза, не получено. Уве­личения надпочечников при КТ не выявлено. С учетом анамнеза заболевания и данных обследова­ния было высказано предположение об эктопиче­ской секреции АКТГ опухолевой тканью. Для про­верки данной гипотезы выполнено иммуногисто­химическое исследование ранее удаленных мета-

зз

Концентрация ТКТ, РЭА и АКТГ в сыворотке крови на про­тяжении курса лечения.

По осям ординат: слева — концентрации ТКТ и АКТГ (в пг/мл), справа — концен­трация РЭА (в нг/мл); По оси абсцисс — лечебные мероприятия. Тройной верти­кальной линией указан момент появления симптомов гиперкортицизма. ПХТ1 — хи­миотерапия с использованием винорельбина 30 мг/м² и гемзара 1,5 г/м², ПХТ2 — хи­миотерапия с использованием заведоса 10 мг/м², дакарбозина 200 мг/м² и 5-фторура- цила 250 мг/м². ДЛТ — дистанционная лучевая терапия на область средостения.

стазов МРЩЖ с использованием антител к АКТГ (Goat Anti-Rabbit BSP kit, ICN). Реакция с антите­лами к АКТГ была положительной.

Для коррекции метаболических нарушений больной был назначен блокатор стероидогенеза аминоглютетимид (ориметен, "Novartis Pharma") в дозе 1,5 г/сут. На фоне терапии ориметеном отме­чено улучшение самочувствия, уменьшение мы­шечной слабости, снижение массы тела на 5 кг, нормализация АД и биохимических показателей. Экскреция кортизола с мочой снизилась до 651,7 нмоль/сут. Учитывая категорический отказ боль­ной от хирургического лечения, с паллиативной целью решено было провести ДЛТ на область мак­симального опухолевого образования в передне­верхнем средостении в суммарной очаговой дозе 50 Гр-

На фоне проведения ДЛТ у больной отмечено появление новых стрий и ухудшение самочувствия. При исследовании уровня кортизола, АКТГ и тес­тостерона отмечено увеличение всех показателей (содержание кортизола сыворотки 2309,6 нмоль/л, мочи — 4161,9 нмоль/сут, АКТГ — 94,7 пг/мл, тес­тостерона — 15,85 нмоль/л). Учитывая отсутствие данных о прогрессировании процесса (по данным УЗИ и КТ), было предположено, что усугубление клиники гиперкортицизма связано с распадом опу­холи и выбросом в кровяное русло большого коли­чества АКТГ.

При контрольном обследовании через 3 мес по­сле завершения ДЛТ больная отметила улучшение самочувствия. Степень выраженности клиниче­ских симптомов гиперкортицизма уменьшилась, нормализовались биохимические показатели. Экс­креция кортизола снизилась до 296,4 нмоль/сут, концентрация сывороточного кортизола — до 760,3 нмоль/л, тестостерона — до 8,8 нмоль/л (на фоне приема аминоглютетимида 1,5 г/сут). Со стороны МРЩЖ отмечена стабилизация процесса. Однако через 3 мес (22.09.03) вновь отмечено прогрессиро­вание заболевания: появились новые метастазы в подключичные и подмышечные лимфатические узлы слева (ТКТ 469,6 пг/мл, РЭА 324,02 нг/мл).

Клинические симптомы гиперкортицизма остава­лись стабильными, хотя уровень АКТГ, кортизола и тестостерона повысился (экскреция кортизола 3788,8 нмоль/сут, сывороточный АКТГ — 658,3 пг/мл, тестостерон — 19,93 нмоль/л).

Из приведенного описания клинического слу­чая можно сделать заключение о том, что заболе­вание у больной было выявлено на поздней стадии, через 7 лет после первого обнаружения опухолево­го образования при УЗИ. Распространенность МРЩЖ на момент постановки диагноза (обшир­ное метастазирование с очагами отсева опухоли в фиброзной и жировой ткани), а также предшест­вующее облучение шеи, способствующее развитию фиброзных изменений мягких тканей шеи, не по­зволили выполнить радикальное хирургическое ле­чение. Высокий уровень ТКТ, а также постепенное нарастание уровня РЭА и увеличение размеров ме­тастаза в средостении свидетельствовали о том, что, несмотря на все попытки хирургического и хи­миотерапевтического воздействия на опухоль и ее метастазы, заболевание прогрессировало. Иммуно­гистохимическое исследование показало, что уже удаленные при первичной операции метастазы МРЩЖ секретировали АКТГ, однако клинические проявления синдрома появились лишь через 11 лет от начала заболевания.

Поданным М. Uribe, D. Goltsman, от20до 100% медуллярных карцином секретируют АКТГ [4, 18], однако лишь 2—3% всего синтезируемого АКТГ обладает биологической активностью [11], что мо­жет объяснить редкость развития гиперкортицизма у больных МРЩЖ. Большинство описанных в ли­тературе случаев АКТГ/КРГ-эктопированного синдрома у больных МРЩЖ возникало при про­грессировании заболевания, часто при наличии от­даленных метастазов, и развивалось через многие годы после удаления опухоли ЩЖ [5, 7, 8, 19]. Од­нако имеются единичные сообщения о развитии синдрома Кушинга у больных МРЩЖ без метаста­тического поражения, когда удаление первичной опухоли приводило к полному исчезновению сим­птомов [17]. В нашем случае клинические прояв­ления АКТГ-эктопированного синдрома появи­лись у больной при прогрессировании заболева­ния, хотя отдаленных метастазов при обследовании не выявлено. Однако не совсем понятно, почему на фоне повышения уровня РЭА и АКТГ происходило относительное снижение уровня ТКТ с 2586 до 469,6 пг/мл (см. рисунок). Если предположить, что прогрессирование заболевания связано с потерей дифференцировки опухоли [12, 13], то почему при снижении способности синтезировать ТКТ опу­холь приобретала способность в повышенных ко­личествах синтезировать биологически активный АКТГ? Известно, что ТКТ и АКТГ синтезируются в одних и тех же клетках МРЩЖ [4, 5], однако их секреция регулируется различными путями [14]. Как повлияла ПХТ на смену дифференцировки опухоли у данной больной, остается вопросом. J. Jolivet и соавт. показали, что в медуллярной карци­номе существует несколько линий клеток: одни секретируют только ТКТ, другие — ТКТ и АКТГ [6]. Если принять во внимание данный факт, то можно предположить, что ПХТ могла подавить од­ну из клеточных линий, в частности секретирую­щую только ТКТ, тогда как другие клетки, секре­тирующие ТКТ и АКТГ, продолжали активно функционировать. Существует также гипотеза, со­гласно которой в процессе патоморфоза опухоли образуются более мутантные клетки, обладающие разнообразными фенотипическими характеристи­ками, и некоторые лечебные мероприятия, в част­ности ПХТ, могут ускорять этот процесс [9].

Лечение больных с АКТГ-эктопированным син­дромом при распространенных опухолях представ­ляет собой особую проблему, так как полное уда­ление источника продукции АКТГ в этом случае невозможно. Большинство авторов предлагают в такой ситуации назначать ингибиторы стероидоге­неза (аминоглютетимид, метирапон, кетоконазол) или блокаторы рецепторов глюкокортикоидов (ми­фепристон), а при их неэффективности произво­дить двустороннюю адреналэктомию, так как даже при наличии отдаленных метастазов больные МРЩЖ с синдромом Кушинга при коррекции симптомов гиперкортицизма могут жить еще мно­гие годы [1—3, 7, 8, 19]. Альтернативными метода­ми паллиативного лечения таких больных являют­ся ДЛТ и ПХТ. Из немногочисленных публикаций, посвященных применению ПХТ у больных МРЩЖ с синдромом Кушинга, мы нашли только 1 сообщение об удачном применении адриамицина и цисплатина, которое привело к исчезновению сим­птомов гиперкортицизма [6]. Однако авторы вы­сказывают сомнение в том, что именно ПХТ ока­зала лечебное действие, так как не исключена воз­можность дальнейшего прогрессирования МРЩЖ с полной потерей дифференцировки опухоли (в ча­стности, потерей способности синтезировать АКТГ).

В нашем случае пациентка отказалась от пред­ложенной операции по удалению надпочечников и опухоли в средостении, которая, по всей вероятно­сти, являлась основным источником секреции АКТГ. Назначенные в больших дозах блокаторы стероидогенеза не позволили полностью ликвиди­ровать симптомы гиперкортицизма. Применение сочетанной терапии (ДЛТ на область метастаза в средостении и аминоглютетимида) стабилизирова­ло клинические симптомы гиперкортицизма, но не приостановило прогрессирования МРЩЖ.

Таким образом, представленный выше клини­ческий случай продемонстрировал возможность развития синдрома Кушинга у больных МРЩЖ при прогрессировании заболевания, а также труд­ности ведения данной группы больных.