Cравнительная оценка эффективности орлистата и метформина у больных сахарным диабетом типа 2 и ожирением

Ожирение,или избыточная масса тела - МТ (здесь и далее - "ожирение"), существенно влияет на эффективность терапевтических мероприятий при сахарном диабете типа 2 (СД2). Преднамеренное уменьшение МТ у больных СД2 ведет к снижению уровня гликированного гемоглобина (НЬ А|с), степени дислипидемии, уменьшению потребности в сахарпонижающих препаратах [3, 9]. В соответствии с результатами Британского проспективного исследования диабета (UKPDS) препаратом выбора при лечении больных СД2 с ожирением может служить метформин, так как он улучшает не только "мягкие" (лабораторные) критерии эффективности лечения, но и "твердые" критерии, или клинические исходы - общую и обусловленную диабетом смертность, число клинических событий, связанных с диабетом [2, 12]. В последние годы появился новый препарат, предназначенный непосредственно для снижения МТ - орли- стат (ксеникал). В двойных слепых рандомизированных, плаце- бо-контролируемых исследованиях назначение орлистата в дополнение к любой сахарпонижающей терапии у больных СД2 (диетотерапии, препаратам сульфонилмочевины, метформину или инсулину) приводило к достоверно более выраженному улучшению антропометрических показателей, показателей компенсации, АД, а также к уменьшению дозы одновременно принимаемых сахарпонижающих препаратов [6-8,11]. Однако до настоящего времени не было проведено (в том числе и за рубежом) ни одного исследования терапии орлистатом в сравнении с терапией каким-либо сахаропонижающим препаратом у больных СД2. Между тем орлистат. влияющий на основное звено патогенеза СД2 - ожирение, теоретически вполне может претендовать на то. чтобы также стать препаратом выбора для лечения этих больных. В связи с этим целью нашего исследования явилась сравнительная оценка эффективности орлистата и метформина у амбулаторных больных СД2 с ожирением. Материалы и методы В это открытое рандомизированное сравнительное исследование с параллельными группами вошло 60 последовательно набранных больных, удовлетворявших следующим критериям: СД2, выявленный не менее 1 мес назад, возраст от 40 до 75 лет, отсутствие сахарпонижающей терапии или прием не более 1 таблетки любого препарата сульфонилмочевины (ПСМ), гликемия натощак < 12 ммоль/л, уровень общего холестерина в сыворотке > 5,2 ммоль/л и (или) триглицеридов > 2,0 ммоль/л, избыточная МТ или ожирение (индекс МТ - И МТ > 27 кг/м2). Критериями исключения из исследования были ацетонурия или кетоацидоз в анамнезе, наличие противопоказаний к приему метформина или орлистата (в соответствии с инструкциями к применению), психические расстройства, влияющие на комп- лаентность больного, одновременный прием других препаратов, предназначенных для снижения МТ, и гиполипидемических средств. После получения от пациентов письменного информированного согласия на участие в исследовании они проходили скрининг, в ходе которого оценивали соответствие пациента критериям включения-исключения, затем методом простой рандомизации пациентов распределяли в группы на лечение орлистатом и метформином (по 30 человек в каждой группе). В день рандомизации пациенты обеих группы получали одинаковые рекомендации и памятки по гипокалорийному питанию с преимущественным ограничением жиров и легкоусвояемых углеводов. Орлистат (ксеникал, "Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.") назначали по 1 капсуле (120 мг) 3 раза в сутки во время еды на протяжении всего исследования. Метформин (сиофор, "Берлин- Хеми") назначали в начальной дозе 500 мг, при необходимости постепенно увеличивая дозу в соответствии с показателями гликемии и с указаниями в инструкции к применению препарата. Протокол исследования предусматривал повторное обследование всех пациентов через 1, 3 и 6 мес лечения. Если при последующих визитах у пациента любой группы выявлялась гликемия натощак выше 9 ммоль/л, протокол разрешал добавить к лечению глибенкламид в дозе 5 мг/сут. Если пациент до начала исследования получал антигипертензивную терапию, ее в ходе исследования не изменяли. Главным критерием эффективности были антропометрические показатели - МТ и И МТ, вторичными критериями - гликемия натощак, уровень НЬ Ак (его определяли методом ионообменной хроматографии, норма до 6,3%), показатели липидного обмена (общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности - Х-ЛНП, холестерин липопротеинов высокой плотности - Х-ЛВП, триглицериды) и АД. Для оценки инсулинсекреторной функции р-клеток и чувствительности к инсулину до и после лечения проводили стандартный пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с определением гликемии и иммунореактивного инсулина (ИРИ) в точках 0, 1 и 2 ч и расчетом площадей под кривыми гликемии и ИРИ Кроме того, рассчитывали индекс инсулинорезистент- ности по методу НОМА (Homeostasis Model Assessment) [10] по следующей формуле: ИР-НО МА = глюкоза (в ммоль/л) • инсулин (в мкЕД/мл)/22,5. Полностью исследование по протоколу завершили 28 больных, получавших лечение орлистатом (группа орлистата), и 25 человек, леченных метформином (группа метформина). Досрочно из исследования выбыли 2 человека в группе орлистата и 5 человек в группе метформина; нежелательные явления не были причиной выбывания ни в одном случае. Статистический анализ. Количественные данные описывали методами описательной статистики, они представлены в виде среднего ± стандартного отклонения (для данных с ненормальным типом распределения в скобках приводятся медиана и диапазон). Качественные данные представлены в виде абсолютных и относительных частот. Сравнение между группами проводили с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), в том числе (при ненормальном распределении данных) с помощью его непараметрического варианта (ranked ANOVA). Для оценки внутригрупповой динамики при условии нормального распределения данных и равенства дисперсий использовали парный критерий Стьюдента, при других типах распределения - знаковый критерий Вилкоксона. Динамику изменения пропорций внутри группы оценивали с помощью теста Мак-Немара. Для оценки тенденции к изменению пропорций применяли тест Кохрана- Армитажа на линейный тренд. Корреляционные зависимости исследовали методом ранговой корреляции (Спирмена). За уровень статистической значимости принимали р < 0,05. Анализ проводили с использованием компьютерного статистического пакета SAS, версия 8.2 (SAS Institute, США). Основные исходные характеристики пациентов двух терапевтических групп Таблица 1 Показатель Группа орлистата (л = 30) Группа метформина (л = 30) р Пол (муж/жен) 7/23 8/22 нза Возраст, годы 53,1 ± 7,0 (52; 42-68) 52,1 ± 9,0 (51; 40-70) нз® Длительность СД, годы 0,1-7 0,1-7 Число больных, исходно принимавших ПСМ (не более 1 таблетки) 4 (13,3%) 5 (16,6%) нза МТ, кг 100,7 ± 15,3 (96; 77-132) 97,0 ± 21,1 (95; 70-143) нз И МТ, кг/м2 37,0 ± 5,1 (36,2; 28,3-46,4) 35,9 ± 6,3 (34,3; 27,3-50,6) нзв Окружность талии (ОТ), см 113,5 ± 9,8 (114,0; 92-132) 110,1 ± 11,6 (107,0; 94-146) нз“ Гликемия натощак, ммоль/л 8,8 ± 1,8 (8,8; 5,2-11,7) 8,7 ± 1,8 (8,6; 5,6-11,8) нз5 Уровень НЬ Аи, % 9,2 ± 1,5 (6,4-12,3) 9,1 ± 2,0 (6,3-14,7) нз" Систолическое АД (САД), мм рт. ст. 141,6 ± 17,4 (140,0; 110-185) 139,0 ± 20,1 (135,0; 90-190) нз6 Диастолическое АД (ДАД), мм рт. ст. 88,8 ± 10,3 (87,5; 70-120) 82,3 ±11,1 (80,0; 60-100) 0,043“ Примечание. Все данные представлены в виде среднего ± стандартное отклонение (медиана; диапазон). Здесь и в табл. 2- 4: нз - разница статистически незначима, а - точный тест Фишера; б - ANOVA; в - непараметрический ANOVA. Результаты и их обсуждение Исходно обе группы были хорошо сопоставимы между собой по основным характеристикам (табл. 1), кроме ДАД (см. далее). До лечения антропометрические показатели пациентов обеих групп достоверно не различались (см. табл. 1). После лечения в группе орлистата МТ снизилась до 92,0 ± 13,9 кг, в группе метформина - до 93,7 ±21,1 кг (разница между группами статистически незначима). Больные в группе орлистата похудели на 8,6 ± 4,3 кг (/; < 0,001 внутри группы), в группе метформина - на 4,4 ± 2,5 кг (р < 0,001 внутри группы). Разница между группами по динамике МТ (АМТ) была статистически значимой (р < 0,001). Процентное изменение МТ в группе орлистата составило -8,4 ± 3,7% от исходной, что значимо отличалось от такового в группе метформина (-4,5 ± 2,7%; р < 0,001). После лечения И МТ в группе орлистата и метформина составил 33,6 ± 4,4 и 34,5 ± 6,4 кг/м2 соответственно (разница между группами статистически незначима), при этом ДИ МТ в группе орлистата составила -3,3 ± 1,8 кг/м2 (р < 0,001 для динамики внутри группы), а в группе метформина -1,6 ± 0,9 кг/м2 (р < 0,001 для динамики внутри группы и р < 0,001 для разницы между группами). Доли больных, похудевших на > 5% и > 10% от исходной МТ, представлены на рис. 1; видна явная тенденция к более благоприятной динамике при лечении орлистатом. однако разница между группами не достигала статистической достоверности из-за недостаточного числа пациентов. ОТ достоверно снизилась в обеих группах (р < 0,001) и вновь не различалась между группами (105,2 ± 7,7 см в группе орлистата и 105,1 ± 13,3 см в группе метформина; разница статистически незначима). Среднее уменьшение ОТ (ДОТ) в группе орлистата составило -8,9 ± 4,6 см, в группе метформина -5,2 ± 3,8 см (р < 0,003 для разницы ДОТ между группами). В результате уменьшения МТ САД в группе орлистата достоверно снизилось до 133,0 ± 13,7 мм рт. ст. (снижение на 8,7 ± 18,4 мм рт. ст.; р = 0,018 для динамики внутри группы). В группе метформина также отмечалось достоверное уменьшение САД до 130,4 ± 13,6 мм рт. ст., т. е. на 10,0 ± 13,6 мм рт. ст. (/> < 0,001 для динамики внутри группы). Средние показатели САД после лечения и ДСАД в двух терапевтических группах были одинаковыми. Поскольку исходно ДАД в группе орлистата было достоверно выше, чем в группе метформина (см. табл. 1), при анализе изменений данного показателя относительно исходного уровня использовалась поправка на исходный уровень (коварианта). ДАД в группе орлистата достоверно снизилось до 82,5 + 8,7 мм рт. ст. (снижение на 5,8 ± 12,1 мм рт. ст.; р = 0,011 для динамики внутри группы), а в группе метформина - до 78,8 ± 8,3 мм рт. ст. (снижение на 4,0 ±9,1 мм рт. ст. при пограничном уровне статистической значимости р = 0,047). Средние показатели ДАД после лечения и ДДАД в двух терапевтических группах были одинаковыми. Исходно АД > 140/90 мм рт. ст. имело место у 17 (57%) пациентов в группе орлистата и у 15 (50%) пациентов в группе метформина. К заключительному визиту эффективность коррекции артериальной гипертензии (т. е. показатели АД < 140/90 мм рт. ст. или снижение САД/ДАД на 20/10 мм рт. ст.) отмечалась у 13 (76,5%) из 17 больных с исходной гипертонией в группе орлистата и у 13 (80%) из 15 больных с гипертонией в группе мет- Рис. 1. Доли больных, похудевших на > 5% и > 10% от исходной МТ при лечении орлистатом и метформином. По оси ординат - % больных. / - > 5% от исходной МТ; 2 - > 10% от исходной МТ. а - орлистат; б - метформин. Таблица 2 Влияние терапии орлистатом и метформином на показатели липидного обмена Показатель Группа орлистата Группа метформина р для сравнения средних между двумя группами* изменений (Д) в двух группах* Общий холесте- рин, ммоль/л: ИСХОДНО 6,2 ± 1,0 6,5 ± 1,3 НЗ после лечения 5,1 ± 1,5 5,6 ± 1,1 нз нз р для динамики внутри группы** Х-ЛНП, ммоль/л: < 0,001 0,003 ИСХОДНО 4,1 ± 0,9 4,5 ± 1,0 нз после лечения 3,3 ± 1,4 3,6 ± 0,9 нз нз р для динамики внутри группы** Х-ЛВП, ммоль/л: 0,017 0,003 ИСХОДНО 1,0 ± 0,3 1,0 ± 0,3 нз после лечения 0,9 ± 0,2 1,1 ± 0,6 нз нз р для динамики внутри группы** Триглицериды, НЗ НЗ ммоль/л: ИСХОДНО 2,3 ±1,1 2,2 ± 1,4 нз после лечения 1,8 ± 0,9 2,0 ± 0,7 нз нз р для динамики внутри группы** НЗ НЗ Примечание. * - ANOVA; ** - знаковый тест Вилкок- сона. формина; обе группы по этой динамике достоверно не различались. До начала лечения терапевтические группы были сопоставимы по всем обсуждающимся ниже лабораторным показателям (см. табл. 1 и 2). Гликемия натощак в группе орлистата и метформина после лечения снизилась до 7,2 ±1,6 и 7,7 ± 1,9 ммоль/л соответственно (разница между группами статистически незначима). В обеих группах значимое снижение гликемии натощак отмечалось уже через 1 мес, сохранялось через 3 мес, а к заключительному визиту среднее изменение гликемии натощак (ДГл) относительно исходного уровня в группе орлистата составило -1,4 ± 1,5 ммоль/л (р < 0,001 для динамики внутри группы), в группе метформина -1,1 ± 1,5 ммоль/л (р < 0,001 для динамики внутри группы). ДГл в двух группах была статистически одинаковой. Исходно доля больных с гликемией натощак < 7 ммоль/л в группе орлистата составляла 13,3%, в группе метформина - 23,3%, через 1 мес - 30 и 30%, через 3 мес - 26,7 и 43,3%, после лечения - 46,7 и 36,7% соответственно. Таким образом, в группе орлистата отмечалась высокодостоверная тенденция к увеличению числа больных с хорошей компенсацией углеводного обмена (р = 0,005 по тесту на линейный тренд Кохрана-Армитажа); в группе метформина эта тенденция имела пограничный уровень достоверности (р = 0,049). Уровень Hb А|с в группе орлистата уменьшился до 8,0 ± 1,5%, в группе метформина он составил 8,7 ± 1,7% (разница между группами статистически незначима). Тем не менее при приеме орлистата значимое (р = 0,001) снижение уровня НЬ А|е отмечалось уже к 3-му месяцу терапии, чего не наблюдалось в группе метформина. К 6-му месяцу среднее изменение содержания Hb Ак. относительно исходного уровня в группе орлистата достигло - 1,2 ± 2,1% (медиана -0,7%, диапазон от -6,9 до 3,4%) и было значимым не только статистически (р < 0,001), но и клинически, а в группе метформина оно составило -0,5 ± 2,2% (медиана - 0,6%, диапазон от -5,3 до 5,6%) и было статистически недостоверным (рис. 2). Доля больных с удовлетворительной компенсацией углеводного обмена (Hb Ак < 7,5%) в группе метформина не изменилась (20% исходно, 23,3% после лечения), а в группе орлистата она составила 16,5 и 30% пациентов соответственно, хотя эта динамика не достигала уровня статистической значимости. Таким образом, согласно полученным данным, в группе орлистата отмечалась более положительная динамика компенса- Рис. 2. Динамика уровня Hb Alt при лечении орлистатом и метформином. По оси ординат - динамика уровня Hb Ак. (в %); по оси абсцисс - сроки терапии: а - исходно; б - через 3 мес; в - через 6 мес. / - метформин; 2 - орлистат. * - р < 0,001 для динамики внутри группы. ции углеводного обмена. Вряд ли недостаточное снижение уровня НЬ А|с в группе метформина можно объяснить его неадекватной дозой: медиана дозы метформина у больных, завершивших исследование по протоколу, составила 1500 мг/сут, что соответствует рекомендациям отечественных экспертов [1]. В ходе исследования дополнительный прием I таблетки ПСМ был назначен 1 больному в группе метформина, а больным в группе орлистата ПСМ дополнительно не назначали, поэтому этот факт также не объясняет меньшую динамику НЬ А1с в группе метформина. Корреляции между АНЬ А|с и снижением МТ ни в одной из групп не было. С нашей точки зрения, единственным возможным объяснением этого факта служит то, что из группы метформина выбыло больше пациентов (5 человек), чем из группы орлистата (2 человека), при этом большой разброс показателя Hb Ак обусловил отсутствие статистически значимого его снижения в этой недостаточно большой группе. С другой стороны, это объяснение носит чисто "математический" характер, поэтому выявленный нами более выраженный сахарпони- Рис. 4. Динамика уровней глюкозы и инсулина в ходе ПГТТ в группе метформина. жаюший эффект орлистата по сравнению с метформином требует подтверждения в более крупных исследованиях. Динамика показателей липидного обмена при лечении обоими препаратами представлена в табл. 2, из которой видно, что в обеих группах произошло одинаковое улучшение показателей общего холестерина и Х-ЛНП, в то время как уровни Х-ЛВП и триглицеридов по группам в целом не изменились. Однако при анализе подгруппы лиц с исходной гипертриглицеридемией (> 2 ммоль/л) было выявлено достоверное снижение этого показателя как в группе орлистата (с 3,1 ± 1,1 до 1,9 ± 0,8 ммоль/л; р < 0,01, знаковый тест Вилкоксона), так и в группе метформина (с 3,3 ± 1,5 до 2,2 ± 0,7 ммоль/л; р < 0,05), при этом разница между терапевтическими группами отсутствовала. Обе группы статистически не различались исходно и после лечения, а также по изменениям (А) относительно показателей глюкозы и ИРИ в точках 0, 1 и 2 ч в ходе ПГТТ. Уровни ИРИ в точках 0, 1 и 2 ч в ходе ПГТТ достоверно не изменились ни в одной из групп, уровни глюкозы достоверно и сходным образом уменьшились в обеих группах. Кроме того, группы орлистата и метформина статистически не различались как исходно, так и после лечения, а также по изменениям (А) площадей под кривой глюкозы и ИРИ. Площади под кривой ИРИ в ходе ПГТТ достоверно не изменились ни в одной из групп, а площади под кривой глюкозы достоверно уменьшились в обеих группах (рис. 3 и 4). Показатель ИР-НОМА был выбран нами, поскольку показано, что он тесно коррелирует с результатами определения чув- Рис. 3. Динамика уровней глюкозы и инсулина в ходе ПГТТ в группе орлистата. Таблица 3 Динамика инсулинорезистентности у больных СД2 с ожирением при лечении орлистатом или метформином Период исследования Группа орлистата Группа метформи на р для сравнения между группами** Исходно 6.5 ± 4,2 (5,5; 6,1 ± 4,6 (5,0; 0,9-20,6) 0,2-20,2) НЗ После лечения 5,9 ± 5,1 (3,6; 4,2 ± 2,6 (3,4; 1,9-22,3) 0,03-12,8) нз Изменение -0,7 ± 4,7 (-0,7; -2,1 + 4,6 (-1,4; -15,5-13,0) -16,7-5,1) нз рдлядинамики внутри групп НЗ 0,024* Здесь и на рис. 4: а - исходно; б - после лечения. / - уровень глюкозы (в ммоль/ л); 2 - уровень инсулина (в мкЕд/мл). * - р < 0,001 для динамики площади под кривой глюкозы. Примечание. * - знаковый критерий Вилкоксона; ** - непараметрический ANOVA. Таблица 4 Количество больных с нормальной чувствительностью к инсулину при лечении орлистатом и метформином Индекс инсулинорезистентности (ИР-НОМА) Группа орлистата Группа метформина р для сравнения между группами* абс. % абс. % Исходно НЗ Нет данных 1 3,3 > 2,77 27 90.0 23 76,6 < 2,77 3 10,0 6 20,0 Всего... 30 100,0 30 100,0 После лечения НЗ Нет данных 2 6,6 5 16,6 > 2,77 18 60,0 16 53,3 < 2,77 10 33,3 9 30,0 Всего... 30 100,0 30 100,0 р для изменения внутри группы 0,035** НЗ Примечание. * - тест Фишера; ** - тест Мак-Немара. ствительности к инсулину клэмп-методом, который является "золотым стандартом" для оценки инсулинорезистентности [5]. Исходно и после лечения средний показатель инсулинорезистентности (ИР-НОМА) в двух группах был одинаковым (табл. 3). При лечении орлистатом достоверной динамики среднего ИР- НОМА не было, однако терапия метформином сопровождалась его статистически значимым снижением, что отражает хорошо известное положительное действие метформина на инсулино- резистентность. За пороговое значение инсулинорезистентности в соответствии с рекомендациями Е. Вопога и соавт. [4] принимали ИР- НОМА, равный 2,77, что соответствует нижней границе верхнего квинтиля распределения значений ИР-НОМА у здоровых лиц европеоидной расы с нормальной МТ. При лечении орлистатом статистически достоверно увеличился процент больных с нормальной чувствительностью к инсулину, в то время как в группе метформина этого не отмечалось (табл. 4). Корреляции между динамикой ИР-НОМА и улучшением состояния углеводного обмена (ДНЬ А,с), а также между ИР- НОМА и ДМТ не обнаружено. Обобщая представленные данные, можно сделать заключение о том, что терапия больных СД2 как орлистатом. так и метформином значительно улучшает большинство основных клинических и лабораторных показателей. При этом величина положительной динамики (Д) по антропометрическим показателям (МТ, ИМТ и ОТ) при лечении орлистатом была достоверно большей, чем при лечении метформином, как в абсолютном, так и в процентном выражении. Снижение гликемии при неизменном уровне ИРИ в ходе ПГТТ свидетельствовало об улучшении чувствительности к инсулину в обеих группах, однако при более внимательном рассмотрении изменения инсулинорезистентности в двух группах был выявлен разный тип динамики этого показателя. При лечении метформином достоверно улучшился средний показатель чувствительности к инсулину за счет ее умеренного и сходного по амплитуде повышения у большинства больных, при этом существенного увеличения числа пациентов с нормальной чувствительностью к инсулину не произошло. В группе орлистата действие на чувствительность к инсулину было гетерогенным: достоверно увеличилось число пациентов с нормальной чувствительностью к инсулину, т. е. с выраженной положительной динамикой инсулинорезистентности, в то же время у другой части пациентов этот показатель менялся мало. Эти различия между двумя группами предположительно можно объяснить разным механизмом действия метформина и орлистата на ин- сулинорезистентность. Метформин снижает инсулинорези- стентность благодаря прямому механизму своего действия, поэтому данный эффект отмечается практически у всех больных. В отличие от этого при лечении орлистатом инсулинорезистент- ность уменьшается вторично, благодаря снижению МТ, между тем известно, что снижение МТ сопровождается уменьшением инсулинорезистентности не у всех пациентов. Таким образом, результаты этого первого сравнительного рандомизированного исследования орлистата (ксеникала) и метформина у больных СД2 с избыточной МТ и ожирением свидетельствуют о приблизительно равной эффективности обоих препаратов в отношении компенсации углеводного и липидного обмена и АД, а также о преимуществе орлистата в нормализации антропометрических показателей, что свидетельствует в том числе о более эффективной коррекции абдоминального ожирения. С учетом отсутствия у ксеникала системных побочных эффектов эти свойства позволяют рекомендовать его в качестве монотерапии для больных СД2 с избыточной МТ и ожирением, не имеющих выраженной декомпенсации углеводного обмена.