Значение симпатико-адреналовой системы и коры надпочечников в развитии диабетических микроангиопатий сетчатки

Диабетическая микроангиопатия сетчатки — многофакторный патологический процесс, формируемый различными патогенетическими звеньями: генетической предрасположенностью, нарушением всех видов обмена и иммунитета. Большое значение в патогенезе заболевания имеют патологические изменения гемомикроциркуляции глаза, которые выражаются образованием микроаневризм, стазами и тромбообразованиями, повышением проницаемости и атеросклеротическими изменениями сосудистой стенки [2, 3, 12].

В последние годы получены данные, свидетельствующие о том, что у больных сахарным диабетом (СД) появление микроангиопатических и атеросклеротических поражений сосудов в различных органно-тканевых образованиях зависит от функционального состояния симпатико-адреналовой системы (САС), гормонами и медиаторами которой являются катехоламины — адреналин (А) и норадреналин (НА). Основное физиологическое действие их заключается в регуляции сосудистого тонуса, реологических свойств и свертывания крови, капиллярной проницаемости. Помимо этого, катехоламины влияют на все виды обмена: углеводный, жировой, белковый и минеральный, снижая утилизацию глюкозы тканями и стимулируя кетогенез и липолиз [6, 9, И, 13].

Известно, что сосудистые реакции САС могут опосредоваться также активностью гипофизарно- надпочечниково-эндокринной системы, основным гормоном которой является кортизол, оказывающий так называемое ’’пермиссивное действие” на симпатические эффекты, осуществляемое за счет как увеличения чувствительности адренорецепторов к симпатическим стимулам, так и непосредственного воздействия кортизола на адренергические рецепторы клеток [4].

Принимая во внимание то, что сосудистая система глаза, подчиняясь общебиологическим закономерностям, имеет свои особенности, обусловленные наличием в ней механизмов ауторегуляции, нам представилось целесообразным исследовать значение факторов САС и кортизола в развитии диабетической ретинопатии (ДР).

Целью настоящей работы явилось изучение факторов САС и уровня кортизола в развитии структурно-функциональных нарушений микрогемоциркуляции глаза у больных с ДР.

Материалы и методы

Обследовано 108 больных с диабетической ангиоретинопатией (39 мужчин и 69 женщин). Возраст больных колебался от 41 года до 65 лет (средний возраст 52,8 ± 2,1 года). Инсулинзависимый СД имел место у 22 (20,3%), инсулиннезависимый СД — у 86 (79,6%) человек. Хорошая компенсация СД (уровень НЬ А_1с не превышал 7% согласно рекомендациям американской диабетологической ассоциации) наблюдалась у 71 (65,7%), удовлетворительная (уровень НЬ А[_С колебался от 7 до 8,5%) — у 37 (34,2%) пациентов.

Всем больным исследовали состояние микроциркуляторного русла бульбарной конъюнктивы (МЦРБК) с помощью щелевой лампы ’’Opton 30 SLM” (Германия) с использованием фотонасадки "Contax 167mt” при увеличении в 50 раз. Проводили фотографирование микрососудов бульбарной конъюнктивы с последующим измерением диаметра сосудов с помощью специальной калибровочной сетки, подсчетом количества функционирующих капилляров в 1 мм² поля зрения и расчетом микроциркуляторных индексов по баллам [8].

Об изменениях симпатико-адреналовой активности судили по содержанию НА, А и ДОФА в суточной моче [1], используя специфический три- оксидоловый метод, разработанный Э. Ш. Шат- линой [7].

Одновременно у всех больных в сыворотке крови определяли уровень кортизола радиоиммунным методом на аппарате ’’Гамма-1” с помощью набора ’’Стерон-К-125”.

Учитывая, что глаз является саморегулирующейся системой, в какой-то степени автономной, мы изучили содержание факторов САС и кортизола в слезной жидкости (СЖ), которое в значительной степени зависит от структурно-функционального состояния адренергических рецепторов, присутствующих в тканях и кровеносных сосудах глазного яблока.

Полученные данные обработаны с помощью компьютерной программы "Vagropro” с расчетом критерия Стьюдента и коэффициентов корреляции.

В качестве контроля были взяты 18 здоровых добровольцев в возрасте 57 ± 2 года.

Результаты и их обсуждение

Наши исследования показали, что у 96,2% больных с ДР имеются функциональные нарушения САС (как организма в целом, так и в регионарной системе органа зрения). Изменения суточной экскреции НА — медиатора САС — и его содержание в СЖ у 35,1% больных проявились повышением, у 24% — понижением, а у 40,5% больных уровень НА находился в пределах нормы. При анализе экскреции А — гормона САС, который синтезируется в основном мозговым слоем надпочечников, — и его содержания в СЖ установлено его повышение у 33,4% больных, понижение у 21,2%, а у 45,4% больных эти показатели не отличались от нормы.

Содержание в сыворотке крови и СЖ кортизола у 62% больных было увеличено, у 16,6% — снижено, у 21,2% — в пределах нормы. Учитывая неоднородность выявленных изменений, мы провели оценку биохимических изменений у больных с ДР в зависимости от тяжести микроциркуляторных нарушений глаза.

В соответствии с состоянием МЦРБК все больные были разделены на 4 группы.

В 1-ю группу (компенсаторная ангиопатия) вошли 38 больных, состояние МЦРБК которых характеризовалось достоверным увеличением числа функционирующих капилляров в 1 мм² поля зрения при незначительных колебаниях калибра сосудов и наличии агрегации эритроцитов лишь в капиллярах и мелких венулах. Офтальмоскопически видимых изменений здесь не было, но при проведении флюоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГ) у всех больных выявлено замедление венозной перфузии, что соответствовало непролиферативной стадии ДР (ДР-1 по классификации Е. Kohner и М. Porta, 1990 г.) [10].

2-ю группу (атоническая ангиопатия) составили 29 больных, у которых отмечено расширение всех сосудов МЦРБК с одновременным уменьшением числа капилляров в 1 мм² поля зрения, появлением агрегации эритроцитов в венулах среднего калибра, наличием единичных очагов липои- доза и периваскулярного отека. Хотя офтальмоскопические признаки ангиопатии глазного дна у 1/3 больных отсутствовали, но при ФАГ у всех пациентов наблюдались расширение аваскуляр- ной зоны макулы, единичные ретинальные микроаневризмы и явления венозного стаза, что также соответствовало непролиферативной стадии ДР (ДР-1).

В З-ю группу (застойная ангиопатия) вошли 20 больных, ведущими признаками нарушений МЦРБК у которых являлись достоверное расширение калибра венул, резкая их извитость с явлениями стаза и микроаневризмами, разлитым периваскулярным отеком, точечными геморрагиями и полями запустевания капилляров, выраженным сладжированием эритроцитов. У 75% пациентов имелись явные офтальмоскопические признаки диабетической микроангиопатии сетчатки, а у 45% определялись небольшой отек макулы, липидные экссудаты и точечные геморрагии (пре- пролиферативная ДР—ДР-П).

4-ю группу (ишемическая ангиопатия) составили больные (21 человек) МЦРБК у которых характеризовалось выраженной вазоконстрикцией артериол на фоне сохранившихся явлений венозного стаза с наличием ишемических зон, тотальным сладжированием эритроцитов, появлением артериоловенозных шунтов. Почти у всех больных офтальмоскопически выявлялись диффузный отек макулы, ишемические зоны сетчатки, ретинальные геморрагии, в 19% случаев — явления глиоза диска зрительного нерва и новообразованные сосуды в сетчатке (пре- и пролиферативная ДР — ДР-П и ДР-Ш).

Полученные биохимические данные об изменениях САС и уровня кортизола при различных стадиях изменений МЦРБК у больных с ДР обобщены и представлены в таблице.

Из таблицы видно, что у больных с компенсаторной и атонической ангиопатиями (1-я и 2-я группы) среднегрупповое значение экскреции НА с мочой превышало показатель контроля на 18,3 и 26,6%, значение экскреции А — на 11,6 и 21,2% соответственно. Экскреция ДОФА с мочой при этих стадиях патологического процесса у одной части больных (66,6%) имела тенденцию к повышению до 262,4 ± 13,8 нмоль/сут (при норме 249,5 ± 15,6 нмоль/сут), у другой (33,3%) была снижена до 197,7 ± 10,8 нмоль/сут.

У всех больных 1-й и 2-й групп отмечено повышение уровня кортизола в сыворотке крови. Биохимические исследования СЖ показали, что у больных в стадии компенсаторной и атонической ангиопатии высокий уровень катехоламинов в моче и кортизола в сыворотке крови, как правило, сочетался с повышенным их содержанием в СЖ. В этот период наблюдений концентрация НА в СЖ составила 6,8 ± 0,3 и 7,5 ± 1,2 нмоль/мл, концентрация Стадия ангиопатии

Содержание катехоламинов, ДОФА и кортизола в суточной моче и СЖ при различных уровнях компенсации МЦРБК у больных СД и ДР

Число больных (глаз)

94,8 ± 5,8* 28,1 ± 2,4* 0,29 262,4 ± 13,8* 689,8 ± 5,2*

60,5 ± 6,9* 34,1 ± 3,6* 0,56* 117,6 ± 27,1* 693,4 ± 5,9*

6,8 ± 0,3** 3,7 ± 0,04* 0,5 ± 0,05

7,5 ± 1,2*

1,34 ± 0,01

3,9 ± 0,07* 0,52 ± 0,03*

2,9 ± 0,5*      1,7 ± 0,08*

2,6 ± 0,03 2,94 ± 0,07

13,3 ± 1,0* 16,1 ± 0,5*

4,6 ± 0,6* 22,6 ± 0,7*

1,9±0,007 18,1 ± 0,05

 Примечание. * — достоверность различий с контролем (р < 0,01), ** — достоверность различий между группами (р < 0,05). А — 3,7 ± 0,04 и 3,9 ± 0,07 нмоль/мл, уровень кортизола — 16,1 ± 0,5 и 22,6 ± 0,7 нмоль/мл соответственно, что достоверно выше, чем в контроле (р < 0,01).

Результаты математического анализа свидетельствуют о том, что у больных в стадии компенсаторной и атонической ангиопатии наблюдалась прямая корреляционная связь между содержанием НА в суточной моче и СЖ (г = +0,56), уровнем кортизола и калибром артериол бульбарной конъюнктивы (г =+0,64), уровнем кортизола и числом функционирующих капилляров (г = +0,76), уровнем кортизола и числом микроаневризм в стадии атонической и застойной ангиопатии (г = +0,68; г = +0,7).

Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что на функциональных стадиях изменений микрососудов глаза активация факторов САС и гипофизарно-надпочечниковой системы носит компенсаторный характер и направлена на увеличение кровотока и доставку энергетических и пластических веществ к сетчатке и тканям глазного яблока в ответ на метаболические нарушения в организме.

При усугублении микроциркуляторных расстройств у больных с ДР 3-й и 4-й групп (застойная и ишемическая ангиопатии) экскреция А с мочой сохраняется на высоких цифрах (выше контрольных значений на 35,6 и 30,4% соответственно; р < 0,01), экскреция НА снижается, достигая 75,6 и 60,7% от контроля соответственно (р < 0,01). Уровень кортизола в сыворотке крови у большинства больных (55,5%) оставался повышенным, у 11,1% был в пределах нормы и у 33,3% (преимущественно при ишемической ангиопатии) — пониженным.

Отмечалась выраженная тенденция к снижению резервных возможностей этой нейрогумо- ральной системы, которую достоверно подтверждают низкие значения экскреции ДОФА с мочой (177,6 ± 27,1 и 122,5 ± 19,6 нмоль/сут против 249,5 ± 15,6 нмоль/сут в контроле; р < 0,01).

Региональная активность факторов САС и кортизола у больных с застойной и ишемической ангиопатиями характеризовалась снижением содержания в СЖ НА на 41,6 и 76,6%, ДОФА на 76,9 и 85,3% на фоне повышенного содержания А (на 35 и 20% соответственно; р < 0,01) и кортизола (на 79,2 и 28,5% соответственно; р < 0,01).

Результаты исследований, характеризующие корреляционную зависимость выявленных биохимических изменений от нарушений микроциркуляции бульбарной конъюнктивы глаза, показали, что при застойной и ишемической ангиопатиях калибр артериол в МЦРБК обнаруживал достоверную связь с содержанием А в моче и СЖ (г = —0,67; г = —0,69), а также с повышенным содержанием кортизола в сыворотке крови (г = —0,71), степенью внутрисосудистой агрегации эритроцитов (г = +0,61), с содержанием в СЖ А и кортизола (г = +0,66; г — +0,74 соответственно).

Результаты клинико-биохимических исследований и корреляционного математического анализа подтверждают значение факторов САС и кортизола в формировании органических сосудистых изменений глаза при СД. При этом механизм патологического участия катехоламинов и кортизола в микроциркуляторных нарушениях глаза, очевидно, связан как с непосредственным их сосудоповреждающим действием, так и опосредованно с метаболическими сдвигами. Известно, что А и кортизол при их избытке подавляют экскрецию инсулина, увеличивают содержание в крови общих липидов, триглицеридов, токсичных продуктов ПОЛ, которые являются инициаторами сосудистых осложнений СД в различных органно-тканевых системах [4, 5].

Из этого следует, что при лечении больных с ДР, вероятно, необходимо проводить нормализацию нейрогуморальных сдвигов путем назначения в стадии функциональных изменений адаптогенов типа экстракта гликозидов женьшеня и элеутерококка, повышающих уровень физиологической адаптации организма • еще до включения общей адаптационной стресс-реакции (И. В. Дардымов. Женьшень и элеутерококк. — М., 1976). В стадии органических изменений, возможно, показан прием препаратов адренолитического действия типа обзидана, тропафена, циннаризина, а также эндовазального гелий-неонового лазерного излучения.

Выводы

1. При диабетических микроангиопатиях глаза имеются изменения факторов САС и кортизола, с которыми связаны выраженность и направленность микроциркуляторных нарушений глаза.
2. Стадия функциональных изменений МЦРБК сопровождается преимущественным возрастанием содержания в СЖ НА, в меньшей степени А и умеренным повышением в сыворотке крови уровня кортизола. Выявленные изменения имеют, вероятно, компенсаторное значение и направлены на установление оптимального уровня кровоснабжения и транскапиллярного обмена сетчатки в условиях метаболических нарушений, обусловленных СД.
3. Стадия органических изменений МЦРБК характеризуется угнетением активности медиаторного (НА) звена САС на фоне повышения содержания А и кортизола, с которыми связаны такие патологические проявления микроциркуляторных параметров, как уменьшение числа функционирующих капилляров, трансформация артериол и снижение реологических свойств крови.