Эстрогены и инфаркт миокарда

Эпидемиология инфаркта миокарда (ИМ) у женщин и мужчин

В последние годы все большее внимание специалистов привлекают проблемы связи между сердечно-сосудистой патологией и состоянием эндокринной системы организма, в частности функционированием половых желез. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что сердечно-сосудистые заболевания, включая ИМ, достаточно часто могут формироваться на определенной "неблагоприятной” эндокринной основе, а их развитие во многом детерминировано полом [5, 68, 72]. Так, частота ИМ у женщин с сохраненной гормональной функцией яичников достоверно ниже, чем у мужчин того же возраста; с наступлением менопаузы указанное различие между полами исчезает [3, 68]. Отмечена и неодинаковая направленность действия эстрогенных гормонов на сердечно-сосудистую систему женщин и мужчин, причем если у первых в условиях эстрогенного дефицита заместительное их введение носит защитный характер, то у мужчин применение женских половых гормонов повышает риск сердечно-сосудистой патологии [3, 5, 8, 68]. In vitro и in vivo значимые коронародилататорные реакции и модулирующее влияние в отношении парадоксальных коронароспастических эффектов атеросклеротически измененных сосудов сердца наблюдались при введении 17р-эстрадиола только женщинам в постменопаузе, но не мужчинам [22, 51].

О наличии зависимости между уровнем женских половых гормонов и состоянием сердечно-сосудистой системы свидетельствуют нарушения в ее деятельности, развивающиеся у женщин в климактерическом периоде. Они выражаются не только в развитии атеросклероза, особенно в коронарных артериях и аорте, но и в возникновении расстройств метаболизма в сердечной мышце, нарушения регуляции функционирования системы кровообращения в целом, артериальной гипертензии (АГ), региональной ишемии и др. [2, 3, 9, 10, 68].

Ведущим фактором риска для ИМ в постменопаузе является возникающее в условиях эндогенного дефицита эстрогенов нарушение липидного обмена и как следствие развитие атеросклеротического процесса. У женщин в постменопаузальном периоде наблюдается нарастающее изменение липидного обмена в "атерогенном” направлении со снижением уровня липопротеинов высокой плотности при параллельном повышении уровня липопротеинов низкой плотности и очень низкой плотности, увеличении содержания холестерина в плазме [2, 3, 9, 68]. Считается доказанным, что у женщин в постменопаузе профилактическое действие эстрогенных препаратов в отношении ишемической болезни сердца (ИБС) и ИМ может быть объяснено в значительной степени именно их положительным влиянием на липидный профиль крови [2, 3, 9, 10, 68, 76, 83].

Наряду с атеросклерозом фактором риска развития ИМ является стенокардия, которая до менопаузы встречается у женщин значительно реже, чем у мужчин [5]. В постменопаузе наблюдается усугубление клинического течения стенокардии, особенно малоэффективна фармакотерапия антиангинальными средствами и прогностически неблагоприятен ее исход при нарастании дислипидемии и коронаросклероза.

Отмечено, что и АГ реже выявляется у женщин репродуктивного возраста по сравнению с мужчинами того же возраста; в возрастной группе старше 50 лет по частоте АГ женщины начинают опережать мужчин [5]. Повышение артериального давления у женщин, как правило, совпадающее с менопаузой, указывает на этиопатогенетическую связь развития АГ с климаксом и сопутствующим ему снижением уровня эстрогенов. Обнаружено, что по сравнению с мужчинами того же возраста у женщин в постменопаузе, страдающих АГ, чаще развивается ИБС (и особенно ИМ) [5].

Эндогенные эстрогены при ИМ у женщин и мужчин

Относительно низкая по сравнению с мужчинами аналогичного возраста распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, стенокардия, ИМ, инсульты и др.), случаев инвалидизации и смертности от них у женщин до менопаузы связана прежде всего с действием вырабатываемых в их организме половых гормонов, в первую очередь эстрогенов, уровень которых в климактерический период значительно снижается; хотя важным следует считать не столько абсолютное снижение уровня эндогенных эстрогенов, сколько изменение (уменьшение) соотношения эстрогены/андрогены. Имеются данные о более раннем по сравнению со среднестатистическим возрастом наступлении менопаузы у женщин, страдающих ИБС и перенесших ИМ [5]. Косвенно о защитной роли эстрогенов в репродуктивном возрасте у женщин свидетельствует увеличение в 9—10 раз случаев ИМ даже у относительно молодых женщин при удалении у них матки и обоих яичников и уменьшение смертности от сердечнососудистых расстройств на 30—50% при введении эстрогенов женщинам в постменопаузе [5, 72].

В некоторых работах отрицается четкая зависимость причинной или защитной роли эндогенных эстрогенов (эстрон, эстрадиол) или андрогенов от сердечно-сосудистой патологии (ИМ) у женщин в постменопаузе; так, в ходе 19-летнего проспективного анализа не обнаружено убедительных изменений концентрации эндогенных половых гормонов у женщин, находящихся в постменопаузе, как не имевших, так и имевших ИБС, включая случаи смертельных исходов [12]. Кроме того, описано возрастание концентрации эстрогенов в плазме при ИМ у ряда женщин в постменопаузе [71], что может свидетельствовать об отсутствии четкой грани между адаптивным и патологическим ростом уровня эндогенных эстрогенов.

У мужчин, особенно среднего возраста, повышение уровня эстрогенов в крови (гиперэстроге- немия) чаще всего оценивается клиницистами как фактор, прогностически неблагоприятный в отношении развития ИМ [8, 16], хотя нельзя утверждать, что именно высокий уровень эстрогенов является первичным фактором его риска. О негативном влиянии эстрогенов на сердечно-сосудистую заболеваемость у мужчин свидетельствуют и данные о росте смертности от острых форм ИБС, включая ИМ, при лечении препаратами эстрогенных гормонов рака предстательной железы [5, 44]. Высказывается мнение о необходимости снижения уровня эстрогенов в крови с целью профилактики коронарной болезни сердца и ИМ у мужчин [44].

Повышение уровня эндогенных эстрогенов (эстрадиол!) обнаружено у мужчин с ИБС, особенно предрасположенных к ИМ либо уже перенесших ИМ [27, 52, 55]. У мужчин с острым ИМ и нестабильной стенокардией выявлено значительное повышение уровня эстрадиола в сыворотке крови; кроме того, при ИМ отмечена положительная корреляция между содержанием креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, с одной стороны, и уровнем эстрадиола в сыворотке крови — с другой [16]. Отмечается, что гиперэстроге- немия (эстрадиол!) при ИМ у мужчин сопровождается заметным снижением концентрации тестостерона [55], причем ассоциация одновременного значительного дисбаланса эндогенных половых гормонов (гипотестостеронемия и гиперэстроге- немия — рост уровня эстрадиола) с возникновением ИМ была значительно выражена у более молодых мужчин [69].

По другим данным, при остром ИМ у мужчин имеет место повышение концентрации эстрона в плазме крови; особенно высокое содержание плазменного эстрона отмечено у лиц, умерших от ИМ [42]. Рост показателя эндогенного эстрона в острую фазу ИМ коррелировал с повышением секреции адренокортикотропного гормона, катехоламинов и уровнем сердечных (маркерных) энзимов в плазме крови; высказывается мнение о том, что гиперэстронемия может отражать стресс- индуцируемое увеличение адренокортикальной активности адренокортикотропного гормона [42]. В отличие от эстрона концентрация эстрадиола в плазме после острого ИМ уменьшалась в ходе 3- дневного наблюдения; через 3 мес после развития ИМ средний уровень плазменного эстрадиола, но не эстрона, повышался [42].

Следует отметить и другие исследования, отвергающие повышение уровня эндогенных эстрогенов при ИМ у мужчин. Не выявлено изменений в содержании эстрадиола и соотношения эстради- ол/тестостерон в крови у мужчин как при ИМ [45], так и через несколько лет после перенесенного ИМ [49].

Таким образом, основываясь на современных данных литературы, нельзя однозначно сделать вывод о том, что снижение уровня эндогенных эстрогенов у женщин и его увеличение у мужчин неизбежно повышает риск острой сердечно-сосудистой заболеваемости, включая ИМ. Однако не вызывает сомнения необходимость в каждом конкретном случае решать вопрос о целесообразности коррекции уровня эндогенных эстрогенов у пациентов, уже имеющих ИБС и угрожаемых в отношении развития ИМ. Вместе с тем гормональное действие эстрогенов проявляется в значительно меньших дозах, чем сердечно-сосудистое, и может существенно ограничивать длительное (курсовое) их использование в кардиологической практике.

Влияние эстрогенов на ИМ в эксперименте

Эстрогены при хроническом и остром введении уменьшают размеры некротической области экспериментального ИМ у лабораторных животных: самок и самцов кроликов [33], самок и самцов крыс [6, 7], кошек [25].

В эксперименте на анестезированных котах показано протекторное действие 17р-эстрадиола (внутривенно, 1 мкг/кг болюсно + 1 мкг/кг длительная инфузия) при ишемических — реперфузионных повреждениях миокарда, причем для малоактивного изомера 17ос-эстрадиола такой эффект не установлен [25]. 17р-Эстрадиол уменьшал активность миелопероксидазы и в ишемической, и в некротической областях миокарда, а также снижал аккумуляцию нейтрофилов в сердечной ткани и эндотелии коронарных артерий при ишемии — реперфузии сердца [25]. Обсуждается вовлечение в протекторное влияние эстрадиола при коронарогенных ишемических — реперфузионных повреждениях системы миокардиального глутатиона [77]. В экспериментах на кастрированных крысах обоего пола доказана способность эстрогенов (эстрадиол бензоат, 7 мкг/100 г массы внутриперитонеально в течение 16 нед) повышать аноксическую толерантность миокарда [46].

У крыс обоего пола предварительное однократное введение 17р-эстрадиола (внутрибрюшинно, 10 мг/кг) за 1 и 8 ч до перевязки левой коронарной артерии уменьшало размеры зон некроза и ишемии экспериментального ИМ, причем у крыс-самок по сравнению с крысами-самцами отмечено более выраженное ограничение эстрогеном зоны некроза [6]. При использовании аналогичной методики обнаружено, что при экспериментальном ИМ в сопоставимых дозах природные эстрогены (17р-эстрадиол, эстриол, эстрон) в большей степени, чем синтетические эстрогены (нистранол, этинилэстрадиол, диэтилстильбэст- рол), уменьшали размеры зоны ишемии, хотя различия в изменении размеров зоны некроза были менее очевидны [7]. Наибольшей эффективностью среди исследовавшихся эстрогенов в ограничении размеров экспериментального ИМ обладал нистранол (синтетический нитроэстроген, способный генерировать биологически активную NO-группу): об активности нистранола свидетельствовало наибольшее снижение под его влиянием отношения зоны некроза к зоне ишемии. Результаты экспериментов позволили высказать предположение о том, что препараты эстрогенов могут найти применение главным образом у женщин в ишемическую фазу ИБС (стенокардия, ИМ), а использование антиишемических и антинекроти- ческих свойств нитроэстрогенов может иметь практическое значение лишь при профилактическом введении, когда кардиопротекторное действие гормона обусловливается и эстрогенной группировкой, и отщепившейся NO-группой [7].

В экспериментах на анестезированных собаках установлена способность эстрогенов (внутривенно, болюсно, 100 мкг, конъюгированные эстрогены) подавлять желудочковые аритмии как в ходе острой ишемии (перевязка обеих коронарных артерий), так и в ранний реперфузионный период, причем при реперфузии наряду с антиаритмоген- ным действием эстрогенов наблюдалось значительное повышение коронарного кровотока по сравнению с контрольной группой животных, не получавших гормон [47].

Применение эстрогенов при ИМ в клинике

В литературе отсутствуют данные об использовании эстрогенов у женщин в острый и подострый периоды ИМ. Случаи же их применения носят главным образом профилактический (первичная и вторичная профилактика) характер с целью предупреждения развития и прогрессирования факторов риска ИМ — атеросклероза, ИБС, АГ, а также профилактики повторного ИМ [2, 3, 9, 38, 66, 68, 76, 85].

В подтверждение данных, полученных в эксперименте, в условиях клиники установлено, что эстрогены благодаря комплексному воздействию на сердечно-сосудистую систему устраняют явления ишемии миокарда, причем их прямое коронаро- литическое и антиишемическое (антиангиналь- ное) действие носит прежде всего эндотелийзави- симый и кальцийзависимый характер [2, 4, 8, 10, 73, 80]. У женщин в постменопаузе с подтвержденной коронарной болезнью сердца была инструментально (ЭКГ, количественная коронарная ангиография или допплерография) доказана способность 17(3-эстрадиола при сублингвальном приеме расширять коронарные артерии и повышать коронарный кровоток [15, 64, 65, 80]. При внутривенном или внутрикоронарном введении женщинам в менопаузе этот и другие эстрогены (этинилэстрадиол, конъюгированные эстрогены) также оказывали коронаролитическое действие, устраняя в том числе и провоцируемые спастические реакции коронарных артерий [2, 3, 30, 61 — 63]. Отмечено, что антиангинальная активность эстрогенов носит четкую зависимость от их концентрации в крови, причем необходимая терапевтическая величина эстрогенемии в этом случае значительно превышает таковую при лечении эстрогенами эндокринной (несердечно-сосудистой) патологии.

В последнее время опубликованы результаты многолетних исследований (эпидемиологических, а также клинических многоцентровых, рандомизированных), проводившихся на больших популяциях женщин, свидетельствующие о том, что заместительная гормонотерапия эстрогенами в постменопаузе оказывает отчетливое позитивное влияние на состояние миокарда и коронарное кровообращение, снижает риск развития тяжелых форм ИБС и смерти от нее, уменьшает частоту ИМ на 30—50%, достоверно улучшая прогноз жизни больных ИБС в период климакса [2, 3, 9, 13, 30, 32, 37, 50, 54, 66, 68, 83]. Использование эстрогенов в постменопаузе уменьшало как риск ИМ у здоровых женщин, так и риск повторного ИМ [26, 85]. Даже у женщин в постменопаузе, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, заместительная терапия эстрогенами достоверно снижала риск развития ИМ и частоту повторных ИМ, удлиняла продолжительность жизни и уменьшала смертность от ИБС и ИМ [И, 30, 53, 75]. Несомненный интерес представляет обнаруженная зависимость эффективности заместительной терапии эстрогенами от состояния здоровья женщин: так, более четкое предупреждающее влияние в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний и возникновения ИМ эстрогены оказывали при применении у женщин, имеющих в анамнезе ИБС, чем у здоровых [3, 74].

Общепризнанным является положение об использовании для гормонотерапии в постменопаузе лишь натуральных (природных) эстрогенов: эстрадиола, эстрона, эстриола; а у женщин с сохраненной маткой наряду с эстрогенами обязательно циклическое добавление в течение последних 10— 14 дней каждого месяца низких доз гестагенов (прогестагенов, прогестинов) для устранения потенциально неблагоприятного (проонкогенного) действия эстрогенов на эндометрий [2, 3, 9, 10, 68]. При анализе риска развития острых исходов коронарной болезни сердца (ИМ, смерть) у женщин в постменопаузе в ходе многолетних наблюдений обнаружено, что добавление прогестина к эстрогену не нивелирует кардиопротекторной активности последнего, а уменьшение частоты ИМ одинаково как в группах получавших ’’неуравновешенную” (без добавления прогестинов) заместительную терапию эстрогенами, так и в группах применявших эстроген-гестагенную комбинацию [26, 32, 54]. При этом использование эстрогена с прогестином у женщин в постменопаузе более заметно снижает риск ИМ и смерти от коронарной болезни по сравнению с женщинами, использовавшими только эстроген или вообще не использовавшими препараты заместительной гормонотерапии [32]. Однако обсуждается и способность самих прогестинов повышать риск развития коронарной болезни сердца и ИМ благодаря негативному влиянию на липидный спектр плазмы крови и сократительную активность коронарных артерий [2—4, 24, 56].

В литературе имеются сообщения о наличии кардиопротективной активности не только у эстрогенных гормонов, но и у антиэстрогенов. Так, при лечении рака молочной железы тамоксифеном (агонист эстрогенных рецепторов, конкурирующий за связь с ним с эстрогенами) отмечено значительное уменьшение количества случаев ИМ, что рассматривают как проявление прежде всего мембранотропного антиоксидантного действия данного антигормона [84], предотвращающего изменение липидного профиля крови в проатеро- генном направлении [2, 84]. Высказывается мнение о том, что профилактическое применение тамоксифена для предотвращения рака молочной железы может дополнительно обеспечивать длительное благоприятное действие на сердечно-сосудистую систему [84].

Возможные механизмы защитного действия эстрогенов при ИМ

Основываясь прежде всего на уже опубликованных обзорных данных, посвященных анализу протекторной сердечно-сосудистой активности эстрогенов и их синтетических аналогов [2—4, 8, 10, 25, 38, 66, 68], можно выделить основные механизмы защитных (главным образом профилактических) эффектов эстрогенов, которые, по современным представлениям, позволяют объяснить их эффективность при ИМ (см. таблицу).

Применение эстрогенов (заместительная гормонотерапия) у женщин в постменопаузе также способствует снижению уровня фибриногена, повышению фибринолитической активности крови и ингибированию агрегации тромбоцитов [1, 2, 29, 66, 68, 73], что может расцениваться как позитивная активность эстрогенных гормонов с целью первичной и вторичной профилактики ИМ и его тромбоэмболических осложнений.

Значимыми компонентами в объяснении эффективности эстрогенотерапии при ИБС и ИМ могут стать и выявленные в экспериментах многочисленные данные о кардиопротекторной активности эстрогенов: антиаритмическое действие за счет повышения электрической гомогенности миокарда; способность стабилизировать лизосомальные мембраны миокард йоцитов, угнетать процессы пероксидации в ткани миокарда; уменьшение Са²⁺ -аккумулирующей способности митохондрий сердца и др. [8].

Механизмы защитных эффектов эстрогенов

Заключение

Отмечая актуальность дальнейшего анализа и определения целесообразности включения эстрогенов в комплексную фармакотерапию ИМ, прежде всего у женщин с дефицитом эстрогенов, следует подчеркнуть наличие многих объективных и субъективных препятствий для положительного решения этой проблемы. Все еще сохраняются предубеждение и явно преувеличенный страх против гормонотерапии как у врачей-терапевтов (кардиологов), так и у больных; препараты натуральных эстрогенов, применяемые для заместительной гормонотерапии часто неверно ассоциируют с синтетическими эстрогенами, используемыми (причем в более высоких дозах) с контрацептивной целью. Более убедительны в настоящий момент данные об эффективности заместительной эстрогенотерапии как способа, дополняющего медикаментозную профилактику ИМ у женщин в постменопаузе с атеросклерозом и ИБС. Оптимизация комбинированной фармакотерапии ИБС и ИМ в постменопаузальный период предусматривает изучение вопросов взаимодействия эстрогенных препаратов с сердечно-сосудистыми средствами: антиангинальными, про- тивоатеросклеротическими, вазодилататорами, антикоагулянтами и др.