Гормонально-метаболические нарушения и их коррекция у детей с ожирением

В последние годы в медицинской литературе все чаще встречается термин "метаболический син­дром", или "синдром X", предложенный G. Reaven в 1988 г. Его основными составляющими считали 4 компонента: висцеральный тип ожирения, сахар­ный диабет типа 2, артериальную гипертензию (АГ) и дислипидемию, в связи с чем он был назван "смер­тельным квартетом". В настоящее время этот пере­чень значительно расширен и включает в себя сле­дующие компоненты: абдоминально-висцеральный тип ожирения, инсулинорезистентность (ИР) и ги- перинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе/сахарный диабет типа 2, дислипидемию, гиперурикемию, гиперандрогению, нарушения в системе гемостаза [10, 14].

Метаболический синдром (МС) - одна из сложнейших медико-социальных проблем совре­менности. Популяционными исследованиями в Европе и США установлено, что около 5-10% взрослого населения имеет проявления МС. По данным австралийских исследователей, указанный синдром охватывает около 30% популяции. Подоб­ных данных, касающихся детей, мы не встретили, хотя начальные признаки метаболических наруше­ний, несомненно, имеются уже в детском возрасте. В связи с этим нами была поставлена задача: изу­чить распространенность и особенности МС у де­тей, страдающих различными формами ожирения, а также возможности его коррекции. Выделение МС на ранних стадиях имеет большое клиническое значение, так как в основе его лежат ИР и сопут­ствующая ей гиперинсулинемия [9], являющаяся причиной многих заболеваний, и только ранняя коррекция метаболических нарушений будет спо­собствовать снижению риска развития сахарного диабета типа 2 и атеросклероза.

Материалы и методы

Обследовано 98 детей и подростков в возрасте 9-17 лет, средний возраст составил 13,67 ± 2,43 года. Среди обследованных было 53 мальчика и 45 девочек. Экзогенно-конституциональное ожире­ние диагностировано у 44 детей, из них простая форма у 12, осложненная у 32; пубертатно-юноше­ский диспитуитаризм - у 54 детей.

У всех детей проводили изучение анамнеза жиз­ни и генеалогических карт, оценку показателей физического развития. Ожирение диагностировали по превышению индекса массы тела (ИМТ = масса (в кг)/рост (в м)²) более 95 перцен­тили для данного возраста [8, 15]. Степень ожире­ния определяли по рекомендациям Ю. А. Князева [2]. Определяли окружности талии (ОТ), бедер (ОБ), отношение ОТ/ОБ, при значениях ОТ/ОБ > 0,8 у девочек и > 0,9 у мальчиков констатировали абдо­минально-висцеральный ("верхний") тип ожире­ния. АД измеряли на правой руке, уровни АД оце­нивали по возрастным критериям [11], повышен­ными считали цифры АД, соответствующие или превышающие 95 перцентили для пола и возраста. Регистрировалась ЭКГ по стандартной методике. Состояние углеводного обмена оценивали по ре­зультатам стандартного глюкозотолерантного теста при пероральной нагрузке глюкозой из расчета 1,75 г/кг массы тела по методике ВОЗ [3]. Уровень гликемии определяли глюкозооксидазным мето­дом на глюкометре "Eksan-g" (Латвия), уровни об­щего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) - спектрофотометрическим методом. В качестве от­резных точек нормальных, пограничных и высоких значений ОХС применяли критерии Националь­ной образовательной программы по холестерину США для детей и подростков [12]. Нормальными считали уровни ОХС менее 5,2 ммоль/л, значения ОХС 5,2 ммоль/л и более свидетельствовали о ги­перлипидемии (ГЛП). Концентрацию ТГ считали нормальной при значениях менее 2,3 ммоль/л. Оп­ределяли показатели коагулограммы: фибриноген (в г/л), фибринолитическую активность (в %), вре­мя рекальцификации (в с), тромботест (степень). О гиперкоагуляции (ГК) свидетельствовали показа­тели фибриногена более 4 г/л, фибринолитической активности менее 14%, времени рекальцификации менее 60 с, тромботест VII степени. Иммунореак­тивный инсулин определяли радиоиммунологиче- ским методом набором "риоИНС-ПГ-125-Г" (Минск, Беларусь) натощак. Состояние ИР оцени­вали непрямым методом по отношению содержа­ния глюкозы в капиллярной крови (в мг%) к со­держанию инсулина сыворотки (в мкЕД/мл), ИР фиксировали при отношении глюкоза/инсулин ме­нее 6 усл. ед. [4, 5].

Выделяли полную и неполную формы МС. На­личие 2-3 составляющих (в том числе ИР) свиде­тельствовало о неполной форме, 4 нарушений и бо­лее - о полной форме МС.

Статистическую обработку данных, выражен­ных в виде М ± о (стандартная ошибка), проводи­ли методами вариационной статистики: г-тест для определения различия двух групп с "нормальным" распределением признака и критерий Манна- Уитни (Z) для групп с асимметричными данными. Различия считали достоверными при р < 0,05. Кор­реляционный анализ выполняли по методу Спир­мена. Корреляцию считали достоверной при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

При анализе клинических данных выявлено, что 26 детей не предъявляли жалоб и поступили в клинику на обследование после проведения про­филактических осмотров; 13 детей жаловались на избыточную массу тела, остальные 59 детей предъ­являли жалобы на головные боли, повышение АД, жажду, боли в сердце, одышку при физической на­грузке, субфебрильную температуру, нарушение менструального цикла, не связывая эти симптомы с избыточной массой.

При выяснении анамнеза особое внимание об­ращали на наследственность. У 12 (12,2%) наблю­давшихся избыточную массу тела имели оба роди­теля, у 60 (61,2%) - только один (матери в 3 раза чаще, чем отцы). Родственники, страдающие ожи­рением, имелись у 91,8% обследованных. Ожире­ние у родных сибсов отмечено в 5 (5,1%) случаях. Сочетание АГ, ожирения, сахарного диабета типа 2 у кого-либо из родителей выявлено лишь в 4 (4,1 %) случаях, чаще имелось сочетание ожирения и АГ - у 38 (38,8%) родственников наблюдаемых детей. Обращала на себя внимание отягощенность по он­кологическим заболеваниям (рак молочной железы и гениталий у женщин, опухоли щитовидной же­лезы, легких, кишечника, предстательной железы) - у 30 (30,6%) пациентов.

Изучение анамнеза жизни позволило устано­вить неблагополучный перинатальный период у 57 (58,2%) детей. Наиболее часто выявлялись токси­козы беременности (44,9%), угроза невынашива­ния (27,6%), преждевременные роды (17,3%), опе­ративное родоразрешение (15,3%), беременность на фоне ожирения и сахарного диабета типа 2 (8,2%). Анализ питания в раннем возрасте позво­лил установить, что на естественном вскармлива­нии находилось лишь 17 (17,3%) из 98 детей, ос­тальные дети получали неадаптированные молоч­ные смеси или коровье молоко.

Ожирение 1 степени имелось у 12 (12,2%) детей, II - у 51 (52,1%), III - у 35 (35,7%) детей. Значение ИМТ в среднем составило 28,34 ± 3,82 кг/м² при колебании значений от 23 до 33,6 кг/м² и у всех де­тей превышало значения 95-го центиля. Абдоми­нальное ожирение (АО) отмечено у 33 (33,7%) де­тей, бедренно-ягодичное - у 12 (12,2%), у 53

7

3

Рис. 1. Частота различных комбинаций компонентов МС (в %) у детей с ИР.

/- ИР. АГ, ГЛП, АО, ГК (23,8%); 2- ИР. АГ, ГЛП, ГК (19,0%); J - ИР, АГ. ГЛП. АО (14,3%); 4- ИР. АГ. АО. ГК (9.5%); 5- ИР. АО. ГЛП. ГК (9,5%); 6- ИР. АГ. ГЛП (16,7%); 7- ИР, АО. ГЛП (7,1%).

(54,1 %) детей имелось равномерное распределение подкожного жирового слоя.

АГ отмечена у 35 (35,7%) детей, ГЛП - у 81 (82,7%), гиперкоагуляционные изменения - у 30 (30,6%). По результатам глюкозотолерантного тес­та у 38 (38,8%) детей имелся "плоский" тип кривой со значениями отношения максимального повы­шения уровня глюкозы крови к гликемии натощак (Г_макс/Г₀) менее 1,3. Исследование инсулинемии натощак выявило колебания уровня инсулина от 8,0 до 29,7 мЕД/л, среднее значение составило 15,59 ± 5,96 мЕД/л. При расчете показателя отно­шения гликемии (в мг%) к инсулину натощак у 42 (42,9%) детей в возрасте 12-17 лет установлена ИР, хотя абсолютная гиперинсулинемия (более 28 мЕД/л) обнаружена лишь у 1 ребенка (29,7 мЕД/л).

С учетом ведущей роли, отводимой ИР в фор­мировании МС [9, 14], определена частота различ­ных комбинаций его компонентов в этой группе детей (рис. 1). Полная форма МС в виде сочетания 5 компонентов: ИР, АГ, АО, ГЛП и ГК отмечена у 10 (23,8%) детей, 4 компонентов - у 52,4% детей в различных комбинациях: а) ИР, АГ, ГЛП, ГК - у 8 (19,0%); б) ИР, АГ, ГЛП, АО - у 6 (14,3%); в) ИР, АГ, АО, ГК - у 4 (9,5%); г) ИР, АО, ГЛП, ГК - у 4 (9,5%). Неполный МС с наличием 3 составляю­щих выявлен у 23,8% детей в виде следующих ком­бинаций: а) ИР, АГ, ГЛП - у 7 (16,7%) детей; б) ИР, АО, ГЛП - у 3 (7,1%) детей. У 2 (3,6%) из 56 детей без ИР отмечено сочетание АО, ГЛП и ГК, у 4 (7,1%) - ГЛП и АО.

В табл. 1 приведены данные корреляционного анализа связей между определенными клинико-ла­бораторными показателями и уровнем инсулина. Отмечены достоверная положительная корреляция базального уровня инсулина с ИМТ (г = 0,33), сис­толическим АД - САД (г = 0,32), диастолическим АД - ДАД (г = 0,33), концентрацией фибриногена (г = 0,32), а также достаточно тесная отрицатель­ная связь гликемии через 2 ч после стандартной на­грузки глюкозой с уровнем инсулина (г = -0,35).

Всем детям с выявленными компонентами МС (в том числе 6 детям с АО и ГЛП, но без ИР) на-

Табл и ца 1 Связь (г) различных показателей МС с уровнем инсулина (" = 42)

При ме ча ние. Здесь и в табл. 2: нд - различие недос­товерно.

значали сбалансированное умеренно гипокалорий- ное питание. Расчет калорийности проводили с учетом возрастно-половых индивидуальных осо­бенностей; калорийность в среднем составляла 1700-2000 ккал/сут с содержанием жира менее 30% от суточной калорийности рациона, а также с ограничением легкоусвояемых углеводов. Из 48 де­тей, находившихся под наблюдением, 20 (9 девочек и 11 мальчиков) получали только диетотерапию, 28 (13 девочкам и 15 мальчикам) старше 12 лет была назначена комбинированная терапия: диета и мет­формин (сиофор, "Берлин-Хеми") в дозе 500 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 6 мес. Препарат назначали при отсутствии противопоказаний. Группы не различались по возрастному составу, исходным показателям антропометрии и метаболи­ческим характеристикам (табл. 2), свидетельствую­щим о гиперхолестеринемии, гиперкоагуляцион­ных изменениях, ИР.

Выбор метформина связан с его комплексным воздействием на основные патогенетические зве­нья МС: снижением периферической ИР, гиполи- пидемическим эффектом, подавлением глюконео­генеза в печени, воздействием на гемокоагуляцию, а также анорексигенным эффектом [1, 6, 13].

По результатам обследования больных через 6 мес в группе, получавшей комбинированную терапию, отмечено снижение массы тела в среднем на 9,5% (7,45 ± 3,7 кг), ИМТ на 9,9%, отношения ОТ/ОБ на 6,1%, однако различия абсолютных значений антро­пометрических показателей до и после лечения (см. табл. 2) были недостоверны. Наблюдалось отчетли­вое улучшение показателей липидного и углеводно­го обмена, а также системы свертывания крови. Уровень ОХС в среднем снизился на 21,9% и соста­вил 5,02 ± 0,81 ммоль/л (р < 0,001), содержание ТГ в основном нормализовалось и составило 1,0 ± 0,4 ммоль/л (р < 0,01). Уровни гликемии натощак и че­рез 2 ч после углеводной нагрузки повысились (в пределах нормы) и составили 3,7 ± 0,4 ммоль/л (р < 0,001) и 4,01 ± 0,58 ммоль/л (р < 0,001) соот­ветственно. Практически нормализовался показа­тель отношения Г_макс/Г₀ - 1,51 ± 0,23 (р < 0,001). У детей и подростков с АГ на фоне лечения сиофором отмечались снижение САД до 118,8 ± 7,28 мм рт. ст. (р < 0,001) и нормализация повышенного ДАД - в среднем до 75,5 ± 5,15 мм рт. ст. (р < 0,01) без назначения гипотензивных препаратов. Этот эф-

Примечание. * - р < 0,05; ** - р < 0,01.

фект, возможно, обусловлен воздействием метфор­мина на ИР - один из механизмов АГ при МС, что согласуется с другими исследованиями у взрослых пациентов [7].

В группе монотерапии диетой также отмечено снижение показателей: массы тела в среднем на 4,3% (3,9 ± 2,0 кг), ИМТ на 6,7%, однако досто­верных различий от исходных значений, как и в группе комбинированной терапии, не выявлено. Показатель ОТ/ОБ в данной группе детей в сред­нем увеличился до 0,9 ± 0,09 (см. табл. 2) и оказал­ся достоверно выше аналогичного в группе комби­нированной терапии (0,86 ± 0,07; р < 0,05). Отме­чена тенденция к улучшению показателей липид­ного обмена и свертывающей системы. Содержа­ние ОХС и ТГ снизилось до 5,73 ± 1,54 и 1,29 ± 0,7 ммоль/л соответственно, однако уровень ОХС по­сле лечения оставался достоверно выше, чем в группе, получавшей комбинированную терапию (р < 0,05). Несмотря на снижение уровня фибри­ногена до 3,42 ± 0,59 г/л, его значение на фоне ио­нотерапии диетой значительно превышало показа­тель в группе с комбинированной терапией (р < 0,01). Уровни гликемии натощак и через 2 ч после углеводной нагрузки на фоне диетотерапии повысились до 3,8 ± 0,7 и 3,82 ± 0,73 ммоль/л со­ответственно, но при этом сохранялись низкие значения Г_макс/Г₀ (1,23 ± 0,29) - достоверно ниже, чем в группе, получавшей сиофор (р < 0,01). САД на фоне диетотерапии в среднем уменьшилось до 123,3 ± 10,4 мм рт. ст., однако оставалось досто­верно выше, чем при комбинированном лечении (р < 0,05).

При сравнительном анализе динамики показате­лей гликемических кривых в обеих группах (рис. 2) отмечено, что при исходно сглаженных профилях нормализация кривой произошла только в группе, получавшей комбинированную терапию, за счет более высоких (в пределах нормы) (р < 0,01) уров­ней гликемии через 1 ч после нагрузки глюкозой.

При сравнении частоты встречаемости отдель­ных составляющих МС при комбинированном ле­чении и монотерапии (рис.З) отмечено значитель­ное уменьшение удельного веса ГЛП и АГ на фоне лечения сиофором - с 75 до 28,6% и с 71,4 до 14,3% соответственно в отличие от незначительного их снижения при диетотерапии - с 80 до 75% и с 70 до 45% (р < 0,01, р < 0,02) при исходно примерно одинаковых показателях частоты этих компонен­тов в обеих группах. У всех детей, получавших ком­бинированную терапию, нормализовались показа­тели свертывающей системы, у детей на фоне мо­нотерапии диетой отмечено значительное умень­шение частоты гиперкоагуляционных нарушений - с 60 до 20% (р < 0,02). Достоверность различия конечных показателей в данном случае может быть обусловлена исходно более высокой частотой встречаемости этой составляющей МС в группе де­тей, получавшей монотерапию. Частота АО умень­шилась почти в 2 раза при комбинированном ле-

J

2,5

Натосцак                                  f ч                                2 ч

Рис. 2. Динамика уровня гликемии при углеводной нагрузке на фоне лечения в группах комбинированной терапии и дие­тотерапии.

По оси ординат - гликемия (в ммоль/л).

/ - группа комбинированной терапии до лечения; 2 - группа комбинированной терапии через 6 мес лечения; 3 - группа диетотерапии до лечения; 4 - группа дие­тотерапии через 6 мес лечения.

90 -I

Рис. 3. Динамика компонентов МС (в %) у детей на фоне ле­чения сиофором (п = 28) и монотерапии диетой (п = 20).

/ - лечение сиофором (исходные показатели); 2 - диета (исходные показатели); 3 - лечение сиофором (через 6 мес); 4 - диета (через 6 мес).

чении - с 64,3 до 35,7%, тогда как в группе моно­терапии удельный вес этого компонента немного повысился - с 45 до 50%.

Таким образом, применение сиофора в сочета­нии с диетотерапией при ИР у детей приводило к более выраженному улучшению и нормализации метаболических показателей по сравнению с моно­терапией диетой. Из всех компонентов МС в боль­шей степени отмечено влияние сиофора на уровень ОХС, фибриногена плазмы крови, САД, отноше­ние ОТ/ОБ. Не выявлено значимого преимущества комбинированной терапии по сравнению с моно­терапией диетой в плане влияния на показатели массы тела и ИМТ. Отмечено, что при МС у детей и подростков чаще имеется нарушение углеводного обмена в виде уплощенной гликемической кривой с низкими цифрами гликемии и отношением мак­симального повышения уровня гликемии к глике­мии натощак менее 1,3. Применение сиофора в от­личие от монотерапии диетой приводило к норма­лизации не только исходно сниженных показате­лей глюкозы, но и гликемической кривой в целом.

У всех подростков, получавших сиофор, отмече­на хорошая переносимость препарата, диспепсиче­ских явлений не отмечалось.

Выводы

1. Распространенность МС при ожирении у де­тей школьного возраста (9-17 лет) составила 42,9%.
2. Применение препарата "Сиофор" у детей с выявленным МС позволило значительно улучшить клинические и метаболические показатели.