Нарушения половой дифференцировки

Нарушения половой дифференцировки - очень частая при­чина первичной аменореи. Проявления их могут быть различ­ными, фенотип больных чрезвычайно разнообразен. Достаточ­но часто нарушение половой дифференцировки проявляется (аномалии развития половых органов, соматические пороки развития) уже при рождении. Однако существуют варианты это­го заболевания, когда пол ребенка не вызывает сомнений ("чис­тая” агенезия гонад, синдром тестикулярной феминизации, пол­ная форма) и дополнительные обследования не проводятся. Этим людям присваивают женский пол, ребенок нормально растет и развивается, и только к началу пубертата появляются первые жалобы.

Несмотря на различные варианты заболевания, жалобы больных сводятся к аменорее (первичной), бесплодию, часто к задержке полового развития, отсутствию полового оволосения.

Для адекватного ведения больного, минимального воздей­ствия на качество его жизни, а также для дальнейшего прогноза важно правильно определить вариант нарушения половой диф­ференцировки.

Часто встречающейся формой нарушения половой диффе­ренцировки является синдром тестикулярной феминизации. По частоте причин первичной аменореи он находится на третьем месте после дисгенезии гонад и синдрома Рокитанского-Кюс- тера-Майера. Его распространенность составляет 1:20 000.

Приводим наблюдения.

Больная X., 49 лет, обратилась в ЭНЦ РАМН с жалобами на отсутствие менструаций с момента пубертата, судороги в мышцах ног, рук; отечность голеней; боли в костях; общую сла­бость; головные боли, тупые, продолжительные, локализован­ные в лобно-теменной области; приступы резкого колебания АД, сопровождающиеся головной болью, сильным ознобом, пе­ребоями в области сердца.

Из анамнеза жизни: родилась от 3-й беременности, масса тела при рождении около 3 кг. Росла и развивалась нормально, в детстве была крупнее 2 своих старших сестер. Перенесенные заболевания: детские инфекции, частые ангины, ОРВИ. В 1987 г. была госпитализирована с жалобами на тошноту, одышку, по­терю сознания, возникшие после травмы брюшной полости. Во время обследования было выявлено изменение печеночных проб, но лечение не проводилось. В 1989 г. в Центральном НИИ гастроэнтерологии был поставлен диагноз хронического гепа­тита, с 1995 г. - цирроза печени неясного генеза. С сентября 1999 г. отмечалось 7 рецидивов рожистого воспаления левой го­лени. Наследственность: у 2 сестер - инфантильная матка; у старшей сестры - врожденный порок сердца, умерла в молодом возрасте.

История заболевания: с 15 лет больная обращалась к врачам по поводу отсутствия менструаций, полового оволосения. Об­следования не проводили, лечение не назначали. В 18 лет - операция по поводу правосторонней "бедренной грыжи". В 1992 г. - операция по поводу левосторонней "бедренной грыжи". В 1993 г. при амбулаторном обследовании выявлено следующее: кариотип 46.XY, телец Барра не обнаружено; на компьютерной томограмме малого таза - отсутствие матки и придатков. Был поставлен диагноз: синдром Морриса. С 1993 г. к эндокрино­логам больная не обращалась.

Объективно: состояние средней тяжести. Сознание ясное. Рост 167 см, масса тела 98 кг. Телосложение гиперстеническое. Подкожная жировая клетчатка распределена равномерно. Фе­нотип женский. Кожа бледная, чистая, параорбитальная гипер­пигментация, множественные гематомы, единичные телеанги­эктазии, пальмарная эритема. Видимые слизистые оболочки бледные. Отечность голеней. Дыхание везикулярное, ослаблен­ное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, шумов нет. АД 140/ 90 мм рт. ст. Пульс (и ЧСС) 76 в минуту, ритмичный, слабого наполнения. Органы пищеварения: язык густо обложен белым налетом. Живот увеличен за счет подкожной жировой клетчат­ки, значительно болезнен при пальпации в верхних отделах. В печени пальпируется увеличенная правая доля. Селезенка резко увеличена в размерах (23 х 7 см), плотная, болезненная при пальпации. Система мочевыделения: дизурических явлений нет. Симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон. Щито­видная железа пальпаторно не увеличена, подвижна.

Гинекологический статус: молочные железы мягкие, безбо­лезненные, хорошо развиты. Выделений из сосков нет. Половое оволосение отсутствует, оволосение на руках и ногах очень сла­бое. Клитор женский. Р. V. - влагалище слепо оканчивается. Матка в малом тазу отсутствует.

Гормональный анализ крови: ТТГ 2,3 мЕд/л (норма 0,25-

• мЕд/л), ЛГ 11,9 Ед/л (норма 3.0-12,0 Ед/л), ФСГ 3,3 Ед/л (норма 1,6-6,6 Ед/л), тестостерон 15,3 нмоль/л (норма 0,8-2,7 нмоль/л для женщин и 13,0-33,0 нмоль/л для мужчин).

ЭКГ: ритм синусовый, правильный, ЧСС 76 в минуту. От­клонение электрической оси сердца влево.

УЗИ грыжевого мешка слева: в нижней трети левого пахо­вого канала в грыжевом мешке определяется тестикул размером 3,0 х 2,9 х 1,6 см, неоднородной структуры, средней эхогенно­сти с гиперэхогенным включением.

Денситометрия: проксимальный отдел бедренной кости - патологии не выявлено. Поясничный отдел позвоночника - вы­раженная остеопения, начальный остеопороз в области L,-L,,.

Клинический диагноз: синдром тестикулярной феминиза­ции, полная форма; начальный остеопороз поясничного отдела позвоночника; цирроз печени вирусной этиологии умеренной активности; портальная гипертензия: варикозное расширение вен пищевода; спленомегалия с явлениями гиперспленизма; пе­ченочная недостаточность.

Больной показано оперативное удаление тестикула с после­дующей заместительной терапией эстрогенами. Однако, прини­мая во внимание сопутствующие заболевания, от операции ре­шено воздержаться.

В зависимости от выраженности маскулинизирующего эф­фекта различают полную и неполную формы тестикулярной фе­минизации. Полная форма характеризуется выраженной феми­низацией фенотипа в пубертате, женским строением наружных гениталий, отсутствием полового оволосения. Неполная форма характеризуется недостаточным развитием молочных желез в пубертатном периоде, интерсексуальным телосложением, поло­вым оволосением от женского до мужского типа. Может при­сутствовать незначительная маскулинизация наружных генита­лий. Гонады представлены анатомически правильно сформиро­ванными тестикулами, которые могут располагаться как интра-, так и экстраабдоминально (в больших половых губах, по ходу паховых и бедренных каналов). Внутренние гениталии пред­ставлены коротким слепо заканчивающимся влагалищем; мат­ка, яичники и маточные трубы отсутствуют [9].

В патогенезе полной формы тестикулярной феминизации важное место занимают нечувствительность тканей к андроге­нам и высокая чувствительность к эстрогенам [1]; несмотря на отсутствие яичников, уровень ЛГ находится в пределах нормы. Это также подтверждается тем, что при удалении яичек паци­енты начинают ощущать признаки эстрогенной недостаточно­сти вплоть до приливов жара, недержания мочи и т. д. [2].

Молекулярно-генетические исследования выявили мутацию в гене рецептора андрогенов, локализованном в области Хсеп- Xq 13, относящейся к гомологичным последовательностям хро­мосом человека X и Y. Считается, что заболевание передается как сцепленный с хромосомой X рецессивный признак [8].

У данной больной мы наблюдаем развитие остеопороза в по­ясничном отделе позвоночника (Т-критерий в L„ - 3,2). Этот факт достаточно необычен, если принять во внимание ее воз­раст, повышенную массу тела, нормальный уровень ФСГ и Л Г. Ее сопутствующие заболевания не должны вызывать развитие остеопороза. Возможно, его возникновение связано с отсутст­вием анаболического действия андрогенов на костную ткань [6].

Более частым вариантом нарушения половой дифференци­ровки является дисгенезия гонад. Поданным Е. В. Уваровой, ее распространенность составляет 1:2500, по более ранним данным (1989 г. - 1:100 000). Этот разброс можно объяснить совершен­ствованием методов диагностики, а также тем, что Е. В. Уварова включает в это число и больных с синдромом Шсрешевского- Тернера.

Больная Ф., 21 год, обратилась в ЭНЦ РАМН с жалобами на отсутствие менструаций; недоразвитость молочных желез; появление волос над верхней губой; избыточный рост волос на ногах и руках; головные боли в области затылка, возникающие при повышении АД (до 150-160/90 мм рт. ст., иногда до 190/100 мм рт. ст.); постоянные тупые боли в области II-IV поясничных позвонков, усиливающиеся при подъеме тяжестей.

Из анамнеза жизни: родилась от 1-й беременности, выки­дышей в анамнезе у матери не было. Росла и развивалась нор­мально. Перенесенные заболевания: гнойный плеврит (в 9 лет), частые ангины, хронический тонзиллит, хронический пиело­нефрит, опушение левой почки. Семейный анамнез не отяго­щен.

История заболевания: с 14 лет (1992 г.) больная обращалась к врачам по поводу отсутствия менструаций, отсутствия роста молочных желез. До 18 лет терапии не получала. С 18 лет при­нимала пероральные гормональные препараты: тризистон (6 мес), микрофоллин (3 мес, по 1 таблетке 21 денье перерывом 7 дней), ригевидон (2 мес; по 1/2 таблетки 21 день с перерывом 7 дней), эгестренол + витамин Е (4 мес по 1 таблетке с 16-го по 25-й день цикла). Прекратила прием препаратов в июне 2000 г. На фоне применения препаратов возникали менструальнопо­добные кровотечения, которые прекращались после отмены препаратов. С 1998 г. на фоне гормональной терапии начался рост волос в подмышечных впадинах, несколько увеличился размер молочных желез.

По месту жительства был проведен гормональный анализ крови (на фоне приема эстрогенов): ФСГ 12,2 Ед/л (норма 1,6-

• Ед/л), ЛГ 6,7 Ед/л (норма 3,0-12,0 Ед/л), пролактин 234,8 мЕд/л (норма 90-540 мЕд/л).

УЗИ органов малого таза (февраль 1999 г.) по месту житель­ства: по мнению врача, определяются матка размером

• х 3,5 х 1,8 см и яичники (?) - правый яичник размером
• х 1,2 х 2,3 см, без особенностей, левый яичник размером
• х 1,4 х 2,4 см, без особенностей. Заключение: генитальный инфантилизм.

Объективно: состояние удовлетворительное; сознание яс­ное; рост 179 см, масса тела 58 кг; телосложение астеническое, подкожная жировая клетчатка развита слабо, распределена рав­номерно; фенотип женский; кожа чистая, обычной окраски, ак­не нет; видимые слизистые оболочки розовые; отеков, пастоз­ности нет; лимфатические узлы не увеличены; костно-мышеч­ная система без видимых деформаций. Органы дыхания: перку- торно звук ясный, границы легких в пределах возрастной нор­мы; дыхание везикулярное, хрипов нет.

Органы кровообращения: область сердца визуально нс из­менена. Границы относительной сердечной тупости в пределах возрастной нормы. Аускультативно: тоны ясные, ритмичные, шумов нет. АД 120/80 мм рт. ст., пульс 70 в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения. Органы пищеварения: дис­пепсических явлений нет, аппетит нормальный, язык влажный, у корня обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезнен­ный при пальпации. Печень у края реберной дуги. Система мо­чевыделения: дизурических явлений нет, симптом поколачива­ния отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа паль­паторно не увеличена, симптомов нарушения функции нет.

Гинекологический статус: молочные железы мягкие, безбо­лезненные при пальпации, развиты слабо (0-1 степень). Выде­лений из сосков нет. Оволосение по женскому типу (III сте­пень). Наружные половые органы развиты правильно. Клитор нормальных размеров. Virgo. Per rectum: размеры матки соот­ветствуют размерам начала пубертата, придатки не определя­ются.

Данные дополнительных исследований: клинический ана­лиз крови без особенностей, общий анализ мочи без особенно­стей.

Гормоны крови (без приема гормональных препаратов): Л Г 44,9 Ед/л (норма 3,0-12,0 Ед/л), ФСГ 48,0 Ед/л (норма 1,6-6,6 Ед/л), пролактин 221 мЕд/л (норма 90-540 мЕд/л), тестостерон 1,8 нмоль/л (норма 0,8-2,7 нмоль/л).

Генетический анализ: кариотип 46,XY.

УЗИ органов малого таза: матка в anteversio, размером 4,0 х 2,8 х 2,0 см, длина шейки 1,8 см. Плотность не расшире­на, отражение от срединных структур слабое. Гонады не визуа­лизируются. Патологических объемных образований в полости матки не выявлено. Заключение: матка соответствует возрасту 10-11 лет.

Рентгенография черепа: структура костей не изменена. Фор­ма и размеры турецкого седла обычные. Позади спинки седла - обызвествление твердой мозговой оболочки. Пазуха основной кости гиперпневматизирована.

Клинический диагноз: "чистая" агенезия гонад; синдром Свайера.

Под общим наркозом больной была произведена лапароско­пическая операция - двусторонняя гонадэктомия. Послеопера­ционный период протекал без осложнений. Результаты гисто­логического анализа удаленных стреков: соединительнотканные тяжи с овариалоподобной стромой.

На 3-й день после операции больная была выписана с реко­мендациями принимать эстроген-гестагенные препараты с 5-го по 25-й день цикла.

Для этого заболевания характерны отсутствие гонад (на их месте обнаруживаются соединительнотканные тяжи - стреки), инфантильные матка и влагалище, отсутствие развития вторич­ных половых признаков и менструаций, первичное бесплодие, кариотип 46,ХУ, реже - 46,ХХ, мозаичные варианты. В послед­нее время большое значение в патогенезе заболевания придают гену SRY (sex determining region - определяющий пол участок). Он ответствен за развитие яичек и, следовательно, за маскули­низацию фенотипа. Однако его мутации определяются не во всех случаях, и генетическое исследование может использовать­ся только для более детального анализа этиологии заболевания [1, Ю].

В данном случае нетипично наличие гирсутизма, однако это можно объяснить применением пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, прогестаген с выраженными анд­рогенными свойствами [7].

Нами представлены 2 случая, при которых существенно раз­личается клиническая картина. У больной X. - выраженный женский фенотип, отсутствие полового оволосения и оволосе­ния на руках и ногах, у больной Ф. - евнухоидное телосложе­ние, достаточно развитое половое оволосение, избыточный рост волос на руках и ногах. Однако жалоба у них общая - отсутст­вие менструаций. Причины, вызвавшие ее, различны. Поэтому, хотя общие принципы лечения сходны, прогноз также различен.

Лечение сводится к удалению гонад или стреков в случае дисгенезии гонад и назначению заместительной гормональной терапии.

В случае дисгенезии гонад отсутствие заместительной гор­мональной терапии независимо от наличия стреков может по­влечь за собой задержку полового развития, что затруднит со­циальную адаптацию больной. Длительное отсутствие замести­тельной гормональной терапии также может вызвать потерю ко­стной массы и развитие остеопороза [6].

Лечение дисгенезии гонад проводят эстроген-гестагенными препаратами. Это способствует более быстрому половому раз­витию [4]. "Натуральные” эстрогены в данном случае более эф­фективны, чем "синтетические". Более того, увеличение дли­тельности приема "синтетических" эстрогенов, особенно в со­ставе комбинированных оральных контрацептивов, перед на­значением "натуральных" ведет к замедлению процесса дости­жения желаемых результатов. Длительность терапии - по край­ней мере на весь репродуктивный период. Адекватность инди­видуального подбора терапии следует оценить через 3 и 6 мес.

Контрольное обследование в процессе длительного гормональ­ного лечения целесообразно проводить 1 раз в год. Минималь­ный комплекс обследования должен включать в себя осмотр ги­неколога, УЗИ малого таза, молочных желез, определение в крови уровня ЛГ и ФСГ, также следует не упускать из виду ди­намику костного возраста (при его отставании от календар­ного).

У больных с тестикулярной феминизацией при наличии тес- тикул нецелесообразно проведение заместительной гормональ­ной терапии. Однако терапия по удалению гонад необходима, так как существует реальная опасность их озлокачествления, которая с возрастом увеличивается с 6 до 10% [5]. Считается, что интраабдоминально расположенные тестикулы более склонны к малигнизации. В связи с этим с 1967 по 1987 г. проводили их вентрофиксацию. Однако катамнестические наблюдения пока­зали неэффективность этого метода - из 16 таких операций в 11 случаях пациентам потом проводили гонадэктомию в связи с неудобствами при ходьбе, выраженным болевым синдромом [5]. После операции больным необходима заместительная гормо­нальная терапия, так как после удаления тестикул у них разви­ваются симптомы посткастрационного синдрома [2].

При обследовании по поводу первичной аменореи генети­ческий анализ должен стать рутинным методом, поскольку час­тота генетических нарушений у таких больных достигает 40%. Исследование же полового хроматина не всегда достаточно ин­формативно, так как оно не способно дифференцировать раз­личные варианты мозаицизма [3]. Кроме того, при обращении больной с первичной аменореей необходимо провести УЗИ ор­ганов малого таза. Больные с тестикулярной феминизацией час­то обращаются к хирургам по поводу "паховых" или "бедренных" грыж. Поданным ЭНЦ РАМН, операции грыжесечения в мо­лодом возрасте были выполнены 16 больным, однако диагноз был поставлен только в 4 случаях |5]. Не явилась исключением и представленная здесь больная. Необходимо обращать внима­ние медицинских работников на появление вегетативных про­явлений посткастрационного синдрома у больных после грыже­сечения".

Прогноз у пациентов с дисгенезией гонад более благоприя­тен, так как при достижении адекватного полового развития возможно возникновение беременности путем экстракорпо­рального оплодотворения с помощью донорской яйцеклетки, а у больных с тестикулярной феминизацией такой возможности нет.

Таким образом, ранняя диагностика нарушений половой дифференцировки способствует более полноценной социаль­ной адаптации пациентов.