Секреция альдостерона при болезни Иценко-Кушинга и его роль в развитии гипертензии

Среди пациентов с артериальной гипертензией удельный вес больных, у которых она обусловлена эндокринной патологией, составляет 10,2%, среди них больные с синдромом и болезнью Иценко- Кушинга (БИК) и первичным гиперальдостеронизмом встречаются в 2% случаев [3]. У 50-70% больных АКТГ-зависимой БИК развивается гипертензия [12]. Благодаря развитию современных физико-химических методов (высокоразрешаюшая жидкостная хроматография, масс-спектрография и др.), а также методов гормонального иммуноанализа у больных БИК хорошо изучены секреция кортизола, его суточная динамика, характер нарушений его обмена, а также весь спектр метаболических нарушений, обусловленных длительным АКТГ-зависимым гиперкортицизмом. Большинство авторов [19] регистрируют повышение абсолютных концентраций кортизола в течение суток, причем примерно у 30% больных наблюдается сохранение нормальной суточной динамики секреции кортизола [20]. Вместе с тем проведенный нами анализ данных литературы показал отсутствие однозначного ответа на вопрос о характере секреции альдостерона и его суточной динамики у больных БИК и зависимости этих показателей от возраста больных, длительности заболевания и других параметров, включая гипертензию. Как известно [15], синтез альдостерона обеспечивается прежде всего клетками клубочковой зоны коры надпочечников. Показана также возможность его синтеза и клетками пограничного слоя между пучковой и клубочковой зонами. Общепризнана ведущая роль системы ренин- ангиотензин-II в регуляции продукции и секреции альдостерона. Вместе с тем повышенная секреция АКТГ аденогипофизом и экзогенное введение АКТГ сопровождаются увеличением в крови уровня как кортизола, так и альдостерона [21]. Поэтому можно предполагать, что у больных БИК при постоянно повышенной продукции АКТГ наряду с активацией синтеза кортизола должно регистрироваться и повышенное образование альдостерона. Действительно, ряд работ свидетельствует о некотором повышении у больных БИК концентрации в сыворотке крови альдостерона и его непосредственных предшественников в системе биосинтеза [7]. В то же время другие исследователи не обнаружили достоверного изменения уровня альдостерона, хотя секреция 11-дезоксикортикостерона у таких больных была повышена [9]. Возможно, разноречивость полученных результатов связана с определением только базального уровня альдостерона в утренней порции крови без изучения характера суточного ритма и последующего определения среднесуточной концентрации как наиболее адекватного и интегрального критерия оценки продукции того или иного гормона. Поэтому до настоящего времени нет однозначного ответа на следующие основные вопросы: затрагивает ли гиперпластический процесс при БИК наряду с пучковой и клубочковую зону и как этот процесс влияет на секрецию и суточную динамику кортизола и альдостерона; существует ли зависимость между уровнем продукции альдостерона, активностью ренина плазмы и секрецией АКТГ; какова роль альдостерона в патогенезе развития гипертензии у больных БИК. Длительный гиперкортицизм, по современным представлениям, является определяющим в формировании гипертензии у этих больных [4, 12]. Однако избыточная продукция альдостерона, несмотря на другой механизм его действия, также приводит к развитию стойкой гипертензии. Мы не располагаем данными литературы о характере формирования и особенностях развития гипертензии в случаях, когда имеет место одновременное повышение содержания кортизола и альдостерона в крови. Задачей нашей работы являлось изучение суточной динамики секреции альдостерона и его среднесуточного уровня в крови у больных БИК при наличии или отсутствии у них повышенного артериального давления (АД) в зависимости от возраста больных и длительности заболевания, а также, выявление связи между обнаруженными показателями среднесуточной концентрации и суточной динамики АКТГ, активности ренина плазмы, кортизола и альдостерона. Материалы и методы Мы обследовали 2 группы больных БИК. В 1-ю группу вошли 12 больных (2 мужчин и 10 женщин, средний возраст 36,2 ± 1,2 года) с заболеванием средней тяжести, осложненным стойкой артериальной гипертензией (АД 240/130-160/90 мм рт. ст.), с длительностью заболевания от 5 до 10 лет. Во 2-ю группу вошли 9 больных (1 мужчина и 8 женщин, средний возраст 19,2 ± 1,2 года) с заболеванием средней тяжести, нормальным АД, с длительностью заболевания от 1 года до 3 лет. В контрольную группу были включены 11 практически здоровых добровольцев (4 мужчин и 7 женщин, средний возраст 20,5 ± 1,5 года) с нормальным АД (НО/ 75-120/85 мм рт. ст.). За 18-24 ч до начала обследования они были помещены в клинику ЭНЦ РАМН. Образцы крови для гормонального анализа получали из локтевой вены в 8, 16 и 23 ч. Сыворотку и плазму крови до определения уровня гормонов хранили при -20°С. Концентрации альдостерона, кортизола, АКТГ и активность ренина плазмы определяли радиоиммунным методом: АКТГ и активность ренина - с помощью коммерческих наборов фирмы "CIS Bio International" (Франция), уровни альдостерона и кортизола - методом, разработанным в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ЭНЦ РАМН с использованием высокоспецифичных антисывороток [1, 5]. Для каждого гормона были вычислены среднесуточные концентрации. Статистическую обработку результатов проводили с помощью компьютерной программы "Statgraphics". Достоверность различий между группами оценивали с помощью /-теста Стьюдента. Данные в тексте представлены в виде М ± т; где М - среднее арифметическое, а т - стандартная ошибка средней. Результаты и их обсуждение У всех больных БИК независимо от длительности заболевания, возраста и величины АД содержание кортизола в крови было значительно повышено в течение всех суток (рис. 1). Достоверной разницы между утренним и вечерним уровнем кортизола в крови больных по группам в целом не обнаружено. Однако у 4 больных было заметно снижено содержание кортизола в крови в вечерние часы (рис. 2). Содержание кортизола в крови у таких больных утром превышало его вечерний уровень почти в 2 раза в отличие от 5-8-кратного превышения такового у здоровых лиц. Наличие суточного ритма не зависело от величины АД: он обнаружен практически с одинаковой частотой в обеих группах - у 2 больных 1-й и у 2 больных 2-й группы. Среднесуточная концентрация кортизола у больных БИК была увеличена в среднем в 4 раза по сравнению с группой здоровых доноров, причем более заметно у больных БИК с гипертензией (рис. 3): 229 ± 15 нмоль/л в контрольной группе, 881 ±98 нмоль/л в группе больных с гипертензией и 731 ± 164 нмоль/л в группе больных без гипертензии. Однако достоверной разницы между уровнем кортизола у больных двух групп не обнаружено. У здоровых лиц суточная динамика альдостерона повторяет характерный для кортизола суточный ритм (рис. 4). Однако утреннее повышение содержания альдостерона выражено не так значительно, как для кортизола (372 ± 41 пмоль/л утром и 243 ± 47 пмоль/л вечером), т. е. перепад между утренним и вечерним значениями альдостерона не превышает 2-2,5 раз. Некоторые авторы [17] объясняют слабовыраженную суточную динамику альдостерона длительным периодом полужизни его в крови, благодаря чему в общем пуле присутствуют как ранее синтезированные, так и вновь образованные стероиды. Суточная динамика содержания альдостерона у больных двух групп значительно различалась, а также отличалась от таковой у здоровых лиц (см. рис. 3). У больных без гипертензии сохранялся нормальный суточный ритм выброса альдостерона с максимальным содержанием утром (до 623 ± 146 пмоль/л, что достоверно выше уровня у здоровых лиц) и минимальным - вечером (до 282 ± 142 пмоль/л). Перепад значений достоверно не отличался от такового в норме и достигал 2-2,5 раз. Для больных с гипертензией была характерна "парадоксальная" суточная динамика этого гормона в крови: в утренние часы уровень альдостерона был повышен по сравнению с контролем (511 ±47 пмоль/л), как и в 1-й группе, тогда как в вечернее время его концентрация не снижалась, а резко возрастала (до 1082 ± 249 пмоль/л). Таким образом, перепад значений альдостерона составлял также 2-2,5 раза, но с максимальным выбросом гормона вечером. Как характер суточной динамики, так и среднесуточное содержание альдостерона у больных обеих групп значительно различались между собой. У больных БИК с гипертензией среднесуточная концентрация альдостерона возрастала по сравнению с таковой у здоровых лиц (272 ± 35 пмоль/л) в 4 раза (до 758 ± 138 пмоль/л), а у аналогичных больных без гипертензии - лишь в 2 раза (до 457 ± 107 пмоль/л). Следует отметить, что активность ренина плазмы в обеих группах больных БИК достоверно не коррелировала с уровнем альдостерона. Наблюдалась некоторая тенденция к повышению активности ренина у больных БИК без гипертензии. Однако это различие было недостоверно: 2,2 ± 1,0 (нг/мл) • ч у здоровых, 3,3 ± 0,6 (нг/мл) • ч у больных с гипертензией, 5,4 ± 1,0 (нг/мл) • ч у больных без гипертензии. Суточная динамика АКТГ у большинства больных БИК отсутствовала (рис. 5). Абсолютное содержание АКТГ в крови у больных БИК с гипертензией достоверно (в 2-4 раза) превышало уровень этого гормона у здоровых лиц в течение всех суток, тогда как у больных БИК без гипертензии достоверное превышение содержания АКТГ по сравнению с контрольной группой наблюдалось лишь в вечерние часы (62,0 ± 10,0 пг/мл у больных и 32,7 ± 7,5 пг/мл у здоровых). Вместе с тем концентрация АКТГ в течение суток и, следовательно, среднесуточное содержание этого гормона у больных с гипертензией превышали аналогичные показатели у больных без гипертензии. Среднесуточный уровень АКТГ в группе больных с гипертензией достигал 115 ± 37 пг/мл, в группе больных без гипертензии - 52 ± 14 пг/мл, тогда как в группе здоровых доноров уровень АКТГ не превышал 39 ± 5 пг/мл. У больных БИК не выявлено корреляции содержания АКТГ с концентрацией альдостерона. Таким образом, у больных БИК, кроме повышения среднесуточного уровня кортизола в крови, наблюдается и увеличение концентрации альдостерона как в утренней порции крови, так и (что наиболее заметно) в вечерние часы. Не найдено четкой зависимости между динамикой содержания альдостерона и величиной активности ренина. Очевидно, что при данной патологии имеют место значительные нарушения регуляции в ренин-ангиотензин-альдо- стероновой системе, что подтверждается данными и других авторов [10]. Вероятно, при БИК длительное влияние повышенных концентраций АКТГ приводит к повышению активности ферментных систем, обеспечивающих синтез как кортизола, так и альдостерона, и как следствие кора надпочечников секретирует избыточные количества обоих гормонов. Следует подчеркнуть, что в обеих группах больных независимо от величины АД были отмечены одни и те же закономерности изменения секреции гормонов. Однако отклонения от показателей здоровых лиц были более выражены у больных с гипертензией, и абсолютное содержание всех исследуемых гормонов (АКТГ, кортизола и альдостерона) у них было значительно выше, чем у больных с нормальным АД. Больные этих двух групп отличались друг от друга возрастом и длительностью заболевания: у больных с гипертензией средний возраст составлял 36,2 ± 1,2 года, длительность заболевания - от 5 до 10 лет, а у больных без гипертензии средний возраст составлял 19,2 ± 1,2 года, длительность заболевания - от 1 года до 3 лет. Следовательно, развитие гипертензии у больных БИК можно рассматривать как следствие более тяжелого по форме и более длительного заболевания с выраженным и стойким гормональным дисбалансом - повышением среднесуточного уровня кортизола и альдостерона и нарушением суточного ритма их продукции. Известно, что БИК часто (до 50% случаев и более) сопровождается повышением АД [10], и динамика содержания кортизола в крови, как правило, изменяется параллельно колебаниям АД [18]. Одним из механизмов повышения АД у больных БИК [14] является снижением концентрации дофамина, который принимает участие в регуляции последней ступени биосинтеза альдостерона [13]. Низкие концентрации дофамина в крови больных БИК, по данным, полученным в нашей лаборатории ранее [2], регистрируются и в утренние, и особенно в вечерние часы. Среднесуточная концентрация дофамина в плазме у здоровых лиц достигала 80-150 пг/мл, тогда как у больных БИК этот показатель не превышал 20 пг/мл. Уменьшение концентрации дофамина в крови может приводить к утрате тонического контроля подавления секреции альдостерона. В развитии гипертензии у больных БИК могут принимать участие и другие механизмы, не связанные с эффектами дофамина. Повышение уровня АКТГ и увеличение продукции кортизола при БИК приводят в действие следующие механизмы, повышающие АД. 1. Повышение тонуса клеток гладкой мускулатуры кровеносных сосудов за счет повышения их чувствительности к катехоламинам [8]. Показано, что при гипертензии, индуцированной кортизолом, увеличивается чувствительность кровеносных сосудов к экзогенно введенному норадреналину, хотя при этом общий тонус симпатической системы не изменяется. Сосудосуживающий эффект глюкокортикоидов, очевидно, реализуется через активацию специфических рецепторов сердечнососудистой системы или через изменение метаболизма катехоламинов и(или) простагландинов. 2. Изменение активности системы ренин-ангиотензин. Как известно, глюкокортикоиды и непосредственно, и опосредованно через интерлейкин-1 принимают участие в контроле за синтезом ангиотензиногена гепатоцитами, стимулируя его секрецию. Это в свою очередь приводит к повышенному образованию ангиотензина II и как следствие к формированию гипертензии [4, 6]. 3. Изменение связывания кортизола с рецепторами. Причиной повышения давления может являться повышение связывания кортизола с минералокортикоидными рецепторами либо из-за генетического повреждения глюкокортикоидных рецепторов [11], либо из-за снижения скорости дезактивации кортизола в результате уменьшения активности 11р-гидроксистероиддегидрогеназы [16], катализирующей превращение кортизола в кортизон. Следствием этих двух процессов является повышение уровня кортизола в периферической крови без изменения его секреции. К сожалению, полученные нами данные не позволяют определить роль каждого из перечисленных механизмов в развитии гипертензии у больных БИК. По нашему мнению, повышение АД у этих больных во многом обусловлено пермиссивным влиянием гиперкортицизма на тоническое воздействие катехоламинов на сосудистый тонус. Нарушение натрий-калиевого равновесия как следствие длительной избыточной продукции альдостерона одновременно с нарушением его суточного ритма также является важным звеном в формировании устойчивой гипертензии. Постоянно высокий уровень в крови глюкокортикоидов и минералокортикоидов у больных БИК формирует необратимые патологические изменения во всех звеньях сердечно-сосудистой системы. Вот почему обычная консервативная терапия этих нарушений малоэффективна. Выводы 1. У больных БИК наряду с повышением секреции кортизола значительно возрастает и секреция альдостерона. Наиболее информативным показателем является его среднесуточная концентрация в крови. 2. У больных БИК, осложненной гипертензией, нарушен суточный ритм содержания альдостерона в крови с "парадоксальным" повышением его уровня в ночное время. 3. Развитие гипертензии ассоциировано с возрастом больных, длительностью и тяжестью их заболевания. 4. При обследовании больных БИК необходимо проводить определение суточной динамики как кортизола, так и альдостерона.