Современные проблемы тиреоидологии

В последние годы проблемы тиреоидологии приобрели особую актуальность. Многочисленность органов и систем, реагирующих на тиреоидные гормоны (ТГ), включает проблемы тиреоидологии в сферу интересов представителей самых разных медицинских дисциплин, а возрастающая частота заболеваний щитовидной железы среди населения [44] выводит эти проблемы на первый план современной эндокринологии. Действительно, если по тяжести последствий для больного и нагрузке на органы здравоохранения тиреоидная патология и уступает сахарному диабету (который в эндокринологии принято считать проблемой № 1), то по своей распространенности эти заболевания (включая и их скрытые формы) превосходят нарушения углеводного обмена. Учитывая специфическую зависимость ментальных процессов от уровня ТГ в крови, трудно переоценить вред, наносимый тиреоидной патологией интеллектуальному потенциалу общества.

С другой стороны, современная тиреоидоло- гия вышла далеко за пределы клинической дисциплины и все больше смыкается с проблемами молекулярной биологии. Исследования глубинных механизмов действия ТГ привели к расширению представлений о структуре генома и о взаимодействии различных путей передачи информации в клетке. Все это крайне затрудняет попытку выделить среди множества внешне далеких друг от друга аспектов тиреоидологии наиболее актуальные и неизбежно обусловливает произвольность такого выделения. Следует отметить также, что среди проблем любой науки (и тиреоидологии в частности) невозможно определить совершенно новые проблемы. Речь, по-видимому, может идти лишь о новом уровне решения давно поставленных жизнью проблем, а поскольку по мере углубления в ту или иную проблему направления и подходы к ее разработке лавинообразно нарастают, невозможно в одной статье (и даже монографии) осветить все аспекты, казалось бы, единой проблемы.

Одной из наиболее подробно разрабатываемых в настоящее время проблем тиреоидологии является проблема механизма действия гормонов, секретируемых фолликулярным эпителием щитовидной железы (В данной статье речь пойдет лишь о йодированных тиронинах, а не о кальцитонине, секретируемом парафолликулярными клетками этой железы.)

Прежде всего необходимо подчеркнуть, что в современной литературе в качестве истинного ТГ рассматривается только 3,3 ',5-Ь-трийодтиронин (Т₃), тогда как секретируемый в гораздо больших количествах тетрайодтиронин (L-тироксин, Т₄) играет в основном роль прогормона. Действительно, сродство специфических ядерных рецепторов к Т₃ на порядок превышает их сродство к Т₄ [31].

К 60-м годам сформировалась точка зрения, согласно которой объектом непосредственного действия ТГ в клетке являются митохондрии [20]. Данные о разобщении окислительного фосфорилирования или ослаблении дыхательного контроля [6, 8, 45] позволяли объяснить возрастание потребления кислорода, постоянно регистрируемое при избыточном содержании ТГ в организме. Однако еще J. Tata и соавт. [38] показали, что при введении Т3 тиреоидэктомированным крысам синтез ядерной РНК по времени опережает ускорение митохондриального окисления. В 1972 г. J. Oppenheimer и соавт. [30] впервые обнаружили присутствие в клеточных ядрах мест специфического связывания Т₃, которые отвечали всем критериям истинных рецепторов. Ядерные рецепторы Т₃ принадлежат к многочисленному семейству гормончувствительных белковых факторов транскрипции [27]. В структуре рецептора различают С-концевой участок, необходимый для связывания лиганда и взаимодействия с другими рецепторами, ДНК-связывающий домен и N-концевой фрагмент с неустановленной функцией. В ДНК-связывающем домене присутствуют 2 аминокислотные последовательности с цистеиновыми остатками, которые хелируют атом цинка (’’цинковые пальцы”). Одни из аминокислот этих структур ’’распознают" специфическую последовательность ДНК, которая связывает рецептор в форме мономера, а другие необходимы для образования димерного рецептора, т. е. той его формы, в которой он способен активировать гены [18]. Характер последовательности ДНК, связывающей рецептор Т₃ ("тиреоидчувствительный элемент” — ТЧЭ), играет определяющую роль в позитивном или негативном действии Т₃ на экспрессию генов. Рецепторы связываются с ДНК в форме гомо- или гетеродимеров с другими ядер- ными белками (в частности, с ретиноидным Х-ре- цептором). Т₃ препятствует связыванию гомодимеров (но не гетеродимеров) рецепторов с ДНК. Мутации в Т₃-связывающем домене рецептора могут обусловливать тканевую резистентность к ТГ [33]. Т₃ оказывает стабилизирующее действие на ДНК-рецепторный комплекс. Все это создает возможность тончайшей регуляции биологических эффектов ТГ в зависимости от конкретных условий.

Рецепторы Т₃ кодируются двумя генами. Один из них (а) у человека локализован на хромосоме 17, а второй (Р) — на хромосоме 3 [27]. В результате альтернативного сплайсинга мРНК, транскрибирующихся с этих генов, образуется несколько белков — тиреоидные рецепторы (TP) TPot], ТРос₂ и ТРр_1? ТРр₂. TPctj, TPp_t и ТРр₂ обладают равной способностью связывать Т₃ и взаимодействовать с ТЧЭ генов-мишеней. ТРос₂ не связывает Т₃ и, более того, способен ингибировать действие истинных рецепторов, ингибируя их связывание с ДНК [23]. В разных тканях, в разные периоды развития организма и при разном тиреоидном статусе организма соотношение рецепторных изоформ различно [13]. Синдром низкого уровня Т₃ при тяжелых нетиреоидных заболеваниях сопровождается ростом мРНК ТР в тканях, что может иметь компенсаторное значение. Однако свободные ТР репрессируют ряд генов, которые обычно стимулируются Т₃ [12], и поэтому увеличение концентрации ТР в таких условиях может не только не компенсировать, но, напротив, усугублять эффект снижения уровня Т₃ в отношении некоторых тканей и генов.

Под влиянием ТГ возрастает общее содержание мРНК в тканях, но биологические эффекты Т₃ определяются избирательной регуляцией экспрессии отдельных генов. Доказательством прямого влияния Т₃ на гены является не только срок возрастания (или снижения) уровня специфической мРНК, но и присутствие в данном гене ТЧЭ, необходимого для проявления биологического эффекта гормона. Среди генов, непосредственно контролируемых Т₃, наиболее изучен, вероятно, ген гипофизарного гормона роста крыс [34]. Интересно, что продукция гормона роста под влиянием Т₃ возрастает только у зрелых, но не у новорожденных крыс. Отсюда следует, что даже наличие специфического ТЧЭ не гарантирует сохранения чувствительности гена-мишени.

Особый интерес вызывает регуляция Т₃ гипофизарных генов, кодирующих субъединицы тиреотропного гормона (ТТГ). Как известно, ТГ не стимулируют, а ингибируют продукцию ТТГ. Это связано с присутствием в генах ТТГ ’’негативных" ТЧЭ, опосредующих именно ингибирование транскрипции [14]. Таким образом, характер действия гормона определяется не только на рецепторном уровне, но и на уровне строения самого гена- мишени. Имеются данные об ингибировании Т₃ экспрессии и гена гипоталамического ТРГ [28].

К другим генам-мишеням ТГ относят гены, кодирующие ряд печеночных ферментов липоге- неза, липолиза и других окислительных реакций (в частности, митохондриальной а-глицерофос- фатдегидрогеназы). На примере гена малатдегидрогеназы отчетливо проявляется роль взаимодействия многих регуляторных факторов: у голодных животных Т₃ практически не усиливает экспрессию этого гена, тогда как у животных, получающих липогенную диету (с малым количеством жира и высоким содержанием углеводов), действие гормона резко выражено. Такие взаимодействия могут обусловливать и тканевую, и генную специфичность действия ТГ [31].

Под действием ТГ возрастает количество примерно 8% печеночных мРНК. Этот эффект отчасти опосредуется влиянием Т₃ на продукцию других факторов (например, гормона роста); непосредственно регулируются Т₃, по-видимому, не более 5% печеночных генов [31]. Особый интерес среди них привлекает так называемый ген S-14. Он экспрессируется преимущественно в тех тканях, где протекают реакции липогенеза. Содержание мРНК белка S-14 резко и быстро возрастает при введении Т₃ и углеводов и снижается при голодании и диабете. Предполагается, что белок S-14, располагаясь в ядерном матриксе, облегчает транскрипцию генов липогенных ферментов [24].

Известно, что ТГ резко изменяют состояние и функцию миокарда. Наиболее ярко это проявляется ростом минутного объема сердца [1]. Пока неясно, в какой мере это зависит от прямого влияния ТГ на миокард, а в какой связано с изменением гемодинамической нагрузки на сердце. Однако под действием Т₃ усиливается экспрессия гена тяжелой цепи а-миозина (а-МТЦ), обладающего большей АТФазной активностью, чем р-МТЦ, что могло бы объяснять увеличение сократимости миокарда. Кроме того, Т₃ в сердечной мышце стимулирует синтез Са²⁺-АТФазы, которая ускоряет поглощение цитоплазматического Са саркоплазматическим ретикулумом и тем самым увеличивает скорость диастолического расслабления миокарда. Среди других регулируемых Т₃ генов сердца — гены малатдегидрогеназы, Na, К-АТФазы, предсердного натрийуретического фактора и т. д.

Зависимость эффектов ТГ от многих других факторов особенно наглядно проявляется в ткани центральной нервной системы. Общеизвестно, насколько важную роль играют эти гормоны в развитии мозга у млекопитающих, включая человека. Однако в мозге зрелых особей, несмотря на присутствие в нем достаточного количества специфических рецепторов, уровень ТГ не сказывается ни на потреблении кислорода, ни на активности таких "классических” мишеней, как митохондриальная а-глицерофосфатдегидрогеназа или малатдегидрогеназа. На примере мРНК основного белка миелина, продуцируемого олигодендроцитами, показано, что от ТГ зависят не сама экспрессия гена этого белка и даже не окончательное количество соответствующей мРНК, а лишь скорость, с которой достигается "потолок" ее содержания в мозге крысят. Такой ’’срыв графика" синтеза одного из компонентов синаптогенеза может приводить к нарушению всей координированной программы этого процесса [31].

Таким образом, концепция "геномного" механизма действия ТГ в настоящее время формирует магистральное направление исследований в данной области. Остается неясным, однако, в какой степени изменение синтеза или уровня тех или иных белков под влиянием ТГ способно объяснить один из кардинальных эффектов этих гормонов — резкое возрастание потребления кислорода. Субстратом для индуцируемого ТГ калоригенеза служат свободные жирные кислоты. Однако ТГ стимулируют не только липолиз, но и липогенез. Результатом одновременной стимуляции обоих процессов должно являться "бесполезное" рассеивание энергии в виде тепла и ускорение митохондриального дыхания. Одновременно при гипертиреозе уменьшается и масса тела. Что именно обусловливает такое уменьшение, неясно. У грызунов термогенез на холоде возрастает главным образом за счет сжигания бурой жировой ткани. Этот процесс требует Т₃ и адренергической стимуляции синтеза митохондриального разобщающего белка. У человека бурая жировая ткань присутствует только в неонатальном периоде. Однако специфический адренорецептор (р₃) и мРНК разобщающего белка обнаружены и в белом жире [26]. Таким образом, экспрессия у взрослых лиц генов, специфичных для бурого жира, также может играть роль в индуцируемом ТГ термогенезе. Определенный вклад в повышение потребления О₂ вносит, по-видимому, и стимуляция Т₃ генов Na, К-АТФазы в печени, почках, скелетных и сердечной мышцах и жировой ткани [21].

Известно, что влияние ТГ на процессы развития организмов (т. е. в конечном счете на процессы синтеза белка) сформировалось в эволюции гораздо раньше их метаболических эффектов, которые полностью проявляются лишь у теплокровных. Однако если со временем меняются объекты регуляторного действия гормонов, то исключается ли возможность изменения и механизмов их действия? Иными словами, не сформировались ли у теплокровных дополнительные механизмы действия ТГ, которые позволяли бы легче понять генез их калоригенного эффекта?

В литературе описаны многие эффекты ТГ, не зависимые от их взаимодействия с ядерными рецепторами. К ним относится изменение транспортных функций клеточной мембраны, состояния цитоскелета и др. В основе таких эффектов может лежать активация известных путей проведения сигналов в клетку через фосфолипид- и Са²⁺-зависимую протеинкиназу С, цАМФ-зави- симую протеинкиназу А, инозитолфосфаты или комплекс Са²⁺-кальмодулин [22]. Однако к росту потребления О₂ под влиянием ТГ наибольшее отношение могут иметь митохондриальные эффекты йодтиронинов. Уже давно исследователи стремятся связать регистрируемый in vivo рост потребления кислорода со стимулирующим действием ТГ на дыхание изолированных митохондрий. Предложено 5 возможных механизмов усиления митохондриального дыхания под действием ТГ [16]: 1) повышение активности адениннуклеотид- транслоказы (АдНТ), что ускоряет перенос АДФ в митохондрии; 2) стимуляция цикла трикарбоновых кислот с возрастанием уровня интермедиатов-доноров электронов; 3) усиление поглощения фосфата; 4) стимуляция ГдГ^АТФазы (АТФ-син- тазы), вероятно, за счет снижения градиента ⁺Н по обе стороны внутренней мембраны митохондрий; 5) стимуляция цепи транспорта электронов. Имеются указания на существование специфического митохондриального рецептора ТГ, которым может быть сам "эффектор", т. е. фермент, осуществляющий транслокацию АДФ—АТФ через мембрану этих клеточных органелл (АдНТ) [29, 36]. Несмотря на скептическое отношение к этим данным со стороны ряда авторов [31], они, безусловно, заслуживают внимания. Обнаружено стимулирующее действие дийодтиронинов (но не Т₃) на цитохром с-оксидазу изолированных митоходрий печени крыс и сердца быка [19]. Однако, поскольку дийодтиронины не повышают основной обмен в целом организме, эти данные вряд ли имеют физиологическое значение.

Крайне интересная гипотеза высказана в последние годы В. П. Скулачевым [9]. Согласно этой гипотезе, в организме существует механизм "мягкого" разобщения окислительного фосфорилирования, обусловливающий рост потребления О₂ в состоянии покоя митохондрий. Цель такого разобщения заключается в снижении внутриклеточной концентрации О₂, что предотвращает возможность образования анион-радикала кислорода, способного повреждать генетический аппарат клетки. Роль "мягкого" разобщителя автор отводит ТГ.

В заключение этого раздела можно, по-видимому, вслед за J. Tata [39] предположить существование в клетке не одного, а нескольких мест инициации эффектов ТГ. Условия и факторы, определяющие преобладание того или иного механизма их действия, остаются неизвестными.

Вторая проблема, находящаяся в настоящее время в центре внимания тиреоидологов, связана с выяснением патогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АИЗЩЖ), формирующих едва ли не самую распространенную группу тиреоидной патологии. К таким заболеваниям относят диффузный токсический зоб (ДТЗ, болезнь Грейвса), хронический лимфоцитарный тиреоидит (болезнь Хашимото) с различными его вариантами, первичную микседему, тиреоидассоции- рованную офтальмопатию и др. Наиболее часто встречается аутоиммунный тиреоидит (АИТ), которым страдает 3—4% населения всего мира. Частота этого заболевания нарастает с возрастом, и та или иная степень лимфоидной инфильтрации щитовидной железы обнаруживается почти у 16% пожилых женщин. Что касается ДТЗ, то он имеет (или имел в прошлом) место у 1% населения [44].

Многие авторы не разграничивают ДТЗ и АИТ, считая, что их разные клинические проявления составляют единый спектр с нечетким переходом от одних к другим. Большинство же авторов настаивают на дифференцировке этих состояний, различая их по генетическим, патогенетическим, морфологическим, серологическим и клиническим особенностям, не говоря уже о способах терапии [42].

Среди лиц белой расы ДТЗ и атрофический тиреоидит отчетливо ассоциируются с экспрессией HLA-DR3, тогда как при зобе Хашимото чаще встречается HLA-DR5 [37]. Особенно тесная связь обнаруживается между ДТЗ и HLA-DQA*0501, позволяя считать, что этот или какой-то близкий ему ген определяет предрасположенность к ДТЗ [46]. Ассоциация антигенов HLA с АИТ далеко не столь значительна. К тому же разные авторы находят связь АИТ с различными молекулами HLA. Тем не менее центральная роль этих молекул в процессинге и презентации антигенов дает основания предполагать их участие в патогенезе АИЗЩЖ. Нарушение презентации собственных антигенов может инициировать сложные взаимодействия между CD4⁺ (хелперными/индукторны- ми) и CD8⁺ (супрессорными/цитотоксическими) Т-лимфоцитами. Активированные Т-лимфоциты продуцируют у-интерферон, различные цитокины, молекулы межклеточной адгезии, белки теплового шока и др., а также стимулируют продукцию антител В-лимфоцитами. Все это может приводить к экспрессии клетками-мишенями молекул HLA класса II и аутоантигенов (равно как и многих вспомогательных молекул), что еще больше нарушает иммунную реакцию.

В генезе аутоиммунности остается много нерешенных вопросов [17, 44], главный из которых сводится к следующему: где локализуется первичный дефект — в самой ли иммунной системе или в клетках-мишенях? Иными словами, является ли орган (в данном случае — щитовидная железа), против которого направлена иммунная атака, исходно интактным или в нем возникают какие-то первичные нарушения, которые придают его клеткам свойства чужеродных и вызывают нормальную реакцию иммунной системы? В последнем случае роль факторов, инициирующих АИЗЩЖ, могла бы принадлежать вирусной или бактериальной инфекции, а наследственный компонент патогенеза этих заболеваний мог бы определять предрасположенность организма именно к таким инфекциям. По этому вопросу существует большая и противоречивая литература. Однако тщательный ее анализ все же позволяет предполагать, что клетки щитовидной железы исходно нормальны, а экспрессия ими таких молекул, как HLA-DR, ICAM-I и белки теплового шока, является следствием нарушений в иммунной системе, хотя и может вторично усиливать иммунную реакцию [43]. Характерно, что лишение тиреоидной ткани больных с АИЗЩЖ ее иммунного окружения (ксенотрансплантация голым мышам) через некоторое время делает эту ткань функционально, иммунологически и гистологически полностью нормальной [22]. На основании многочисленных экспериментов R. Volpe приходит к выводу, что АИЗЩЖ возникают в результате нарушения регуляторных процессов в самой иммунной системе. Это нарушение связано с частичным наследственным дефектом антигенспецифиче- ских Т-супрессоров в сочетании с неспецифическим влиянием факторов окружающей среды на иммунорегуляцию [44]. Необходимо отметить, однако, что само существование антигенспецифиче- ских супрессорных Т-клеток признается не всеми авторами [17].

Как бы то ни было, непосредственной причиной поражения тиреоидной ткани при АИЗЩЖ являются цитотоксические клетки либо продуцируемые В-лимфоцитами аутоантитела.

Активация функции щитовидной железы при ДТЗ обусловлена аутоантителами к рецептору ТТГ [47]. В настоящее время структура этого рецептора расшифрована и установлены его антигенные детерминанты [35]. При ДТЗ мутации внеклеточного домена ТТТ-Р (замена треонина в 52-м положении на пролин) встречаются несколько чаще, чем в норме [15], но эти различия незначительны. Антирецепторные тиреостимулирующие антитела (ТСА) присутствуют в сыворотках практически 100% нелеченых больных с ДТЗ [7]. Следует подчеркнуть, что определение антирецепторных антител методами конкурентного связывания (так называемые ТВП) не дает представления о функциональной активности этих антител. С ТТГ-Р могут взаимодействовать не только ТСА, но и те, которые блокируют его, препятствуя стимулирующему эффекту ТТГ [25]. Больше того, как показано в нашей лаборатории [5], в сыворотке обнаруживаются и такие антирецепторные аутоантитела, которые сами по себе снижают уровень цАМФ в тиреоцитах, т. е. дают непосредственно тирео- блокирующий эффект независимо от препятствия действию ТТГ. По ходу заболевания популяции антирецепторных тиреоидных аутоантител могут меняться, и их определение методами конкурентного связывания не позволяет разграничить прямо противоположные состояния щитовидной железы (гипер- и гипотиреоз).

До сих пор не решен вопрос о существовании специфических ростстимулирующих тиреоидных аутоантител [2]. Не исключено, что стимуляция функции железы ТТГ или ТСА просто повышает чувствительность тиреоидной ткани к другим рост- стимулирующим факторам (например, к ИФР-1), которые стимулируют гиперплазию тиреоцитов через собственные рецепторы [40].

Среди антител, присутствующих в сыворотках крови больных АИТ, практически нет таких, которые обладали бы столь же отчетливой функциональной активностью, как ТСА. Клиническая симптоматика тиреоидита лишь на определенном этапе развития заболевания характеризуется признаками гипотиреоза, а повышение уровня ТГ в крови находят не более, чем у 5% соответствующих больных. Гипотиреоз при АИТ — следствие скорее морфологических изменений в щитовидной железе (т. е. простой убыли ее функционирующих элементов), чем специфического нарушения синтеза и секреции ТГ. Поэтому важнейшую роль в патогенезе этого заболевания должны, по- видимому, играть антитела, дающие цитотоксический эффект.

Особое внимание в связи с этим привлекают антитела к микросомальной фракции тиреоцитов, главным, если не единственным антигеном которой является тиреоидная пероксидаза (ТПО) [32]. Фиксирующие комплемент антитела к ТПО выявляются более чем у 90% больных с ДТЗ и АИТ, но их роль в патогенезе последнего заболевания остается неизвестной. Неясно, каким образом крупномолекулярные иммуноглобулины проникают в тиреоидный фолликул, поскольку ТПО экспрессируется на апикальной поверхности ти- реоцитов.

По-видимому, гибель клеток щитовидной железы при тиреоидите Хашимото обусловлена преимущественно прямыми взаимодействиями между иммуноцитами и тиреоцитами, а также антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичностью [10]. Однако тот факт, что частота выявления и титры антител к ТПО при тиреоидите определенно выше, чем при болезни Грейвса, позволяет предположить, что роль этих аутоантител не ограничивается лишь лизисом тиреоидных клеток, но распространяется и на их функцию. ТПО — ключевой фермент гормоногенеза в щитовидной железе, и его изменение под влиянием антител могло бы иметь значение в генезе гипотиреоза, которым чаще всего завершается АИТ.

Весьма интересна также роль часто обнаруживаемых при аутоиммунных тиреоидных заболеваниях аутоантител к основному белку тиреоидной ткани — тиреоглобулину. Эти антитела не фиксируют комплемент и не оказывают цитотоксического действия на клетки щитовидной железы. Они присутствуют у 50—90% больных с АИЗЩЖ, а также при ряде других тиреоидных заболеваний и даже у здоровых лиц. Однако антитела к тиреоглобулину обладают протеолитической активностью и при инкубации с тиреоглобулином расщепляют его на мелкие фрагменты [41], которые могут оказаться устойчивыми к действию ТПО. Следствием этого опять-таки могло бы быть снижение синтеза ТГ, характерное для поздних стадий тиреоидита Хашимото.

Тем не менее в сыворотках большинства больных с АИЗЩЖ наверняка присутствуют антитела, оказывающие прямое комплементзависимое цитотоксическое действие на клетки щитовидной железы. Этот эффект отчетливо проявляется при добавлении сывороток больных к "нормальным” тиреоцитам (изолированным из околоузловой ткани лиц с одиночным эутиреоидным узлом) [4].

Однако при ДТЗ в отличие от АИТ наблюдается, как известно, гиперплазия, а не убыль числа тиреоцитов. Наши исследования показали, что это связано с экспрессией тиреоцитами больных ДТЗ меньшего, чем в норме, количества антигенов, опосредующих цитолитический эффект аутоантител. Так, заведомо ’цитотоксические сыворотки” в присутствии комплемента практически не вызывали гибели клеток, изолированных из ткани ДТЗ. Больше того, такие клетки и связывали меньшее количество антител из ’’цитотоксических сывороток”, чем ’’нормальные” тиреоциты [3, 4]. В дальнейшем было показано, что такое своеобразие клеток ДТЗ отнюдь не является исходно присущим (генетически обусловленным) их свойством, а возникает лишь в процессе развития заболевания под действием иммунологической среды. Так, преинкубация ’’нормальных” тиреоидных клеток с лимфоцитами, выделенными из ткани ДТЗ, резко снижает способность тиреоцитов связывать антитела из "цитотоксических сывороток” больных с АИЗЩЖ, т. е. придает таким клеткам свойства, характерные для тиреоцитов ДТЗ [3].

Ограниченные размеры журнальной статьи не дают возможности сколько-нибудь подробно рассмотреть многочисленные проблемы современной тиреоидологии, к которым, безусловно, относятся вопросы динамики ТГ при системных "нетиреоидных" заболеваниях, патогенез синдрома генерализованной и гипофизарной резистентности к ТГ, проблема иоддефицитных состояний и зобогенных веществ окружающей среды, а также важнейшие клинические проблемы диагностики и лечения различных заболеваний щитовидной железы, в том числе и связанных с воздействием ионизирующего излучения [11]. Все эти проблемы имеют не только прикладное, но и фундаментальное значение и заслуживают специального анализа.