Аутоиммунные полигландулярные синдромы

Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой первичное поражение аутоиммунным процессом 2 периферических эндокринных желез и более, приводящее, как правило, к их недостаточности, часто сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными заболеваниями аутоиммунного генеза.

В настоящее время на основании клинических и иммуногенетических особенностей выделяют АПС 1-го и 2-го типов (АПС-1 и АПС-2). Ряд авторов рассматривают и АПС 3-го типа (АПС-3), однако выделение этого синдрома как самостоятельного признается не всеми.

По данным разных авторов, частота встречаемости отдельных заболеваний в рамках АПС значительно варьирует, что, вероятно, связано с различным числом наблюдений, а также со значительным временном интервалом между возникновением отдельных компонентов синдромов (табл. 1).

АПС-2 — наиболее распространенный, но менее изученный вариант АПС. Впервые этот синдром был описан М. Schmidt в 1926 г. как сочетание болезни Аддисона нетуберкулезной этиологии и АИТ [68]. Позже, в 1964 г., С. Carpenter сообщил о частом сочетании первичной хронической надпочечниковой недостаточности (1-ХНН) и АИТ

Таблица 1

Компоненты АПС (по данным разных авторов)

Примечание. АИТ — аутоиммунный тиреоидит; ДТЗ — диффузный токсический зоб; ИЗСД — инсулинзависимый сахарный диабет, ХАГ — хронический активный гепатит.

Таблица 2

Сравнительная характеристика АПС (по данным разных авторов)

АПС-1                                            АПС-2

Пик манифестации 12 лет

При семейных формах проявляется только у сибсов

Отсутствие ассоциации с гаплотипом HLA

Гипопаратиреоз, слизисто-кожный кандидоз, ХАГ, мальабсорбция. Относительная редкость аутоиммунных тиреопатий ИЗСД - 2-5%

Мужчины:женщины — 1,4:1

Пик манифестации 30 лет

При семейных формах может проявляться в нескольких поколениях

HLA В8, Dw3, Dr3, Dr4

Указанные заболевания не наблюдаются

ИЗСД - 52% Мужчиньпженщины — 8:1

с ИЗСД [18]. Термин "аутоиммунный полигланду- лярный синдром" был впервые введен в 1980 г. М. Neufeld [53], который определил АПС-2 как сочетание 1-ХНН с АИТ и/или ИЗСД при отсутствии гипопаратиреоза и хронического слизисто- кожного кандидоза, тем самым выделив кардинальные различия АПС-1 и АПС-2 (табл. 2).

В настоящее время описано большое количество заболеваний, которые могут встречаться в рамках АПС-2. К ним наряду с 1-ХНН [24], АИТ [41], ИЗСД относят ДТЗ, первичный гипогонадизм [38, 82], реже наблюдаются лимфоцитарный гипофизит [50], изолированная недостаточность АКТГ и/или ФСГ/ЛГ [9]. Среди неэндокринных заболеваний при АПС-2 встречаются витилиго [57, 79], алопеция, пернициозная анемия [28], миастения [44, 62], целиакия [66, 78], герпетиформный дерматит [78], ювенильный дерматомиозит, изолированный дефицит IgA [44, 79, 87], аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура [17, 70], болезнь Паркинсона, очень редко — полисерозит [80], stiff-man-синдром [72].

Многие заболевания, встречающиеся в рамках АПС-2, ассоциированы с гаплотипами HLA В8, DR3, DR4, DR5. Установлено, что 1-ХНН и ИЗСД в рамках АПС-2 строго ассоциированы с HLA DR3 и DR4 [13, 42, 47]. При обследовании 34 пациентов с изолированной 1-ХНН показано, что относительный риск развития заболевания при обнаружении HLA DR3 возрастает в 3,4 раза, при этом, если 1-ХНН встречается в рамках АПС- 2, этот риск возрастает до 10 раз [42]. ДТЗ ассоциирован с HLA DR3 и DR5 [6, 30, 75]. В ряде исследований сообщалось о связи АИТ с HLA DR4 и DR5 [29, 84, 87] и витилиго с HLA DR4 [32]. Однако в более поздних наблюдениях не обнаружено значительной ассоциации АИТ и витилиго с HLA DR [67, 76]. Кроме того, отмечена связь с HLA В8 и DR3 таких заболеваний, встречающихся в рамках АПС-2, как изолированный дефицит IgA [33, 43, 86], ювенильный дерматомиозит и герпетиформный дерматит.

При иммунологическом исследовании у больных с АПС-2 часто определяются органоспецифические аутоантитела. В целом при АПС-2 высокие титры антител к тиреоглобулину наблюдаются в 23,4% [92], к пероксидазе тиреоцитов — в 50— 58% [52, 92], к париетальным клеткам желудка — в 19,8—70% случаев [88, 92]. Гораздо реже встречаются антитела к островковым клеткам поджелудочной железы — в 6,2—8% случаев [71, 92]. Появление антител к островковым клеткам при наличии 1-ХНН имеет неблагоприятный прогноз, поскольку каждый год у 8% больных с 1-ХНН, имевших антитела к островковым клеткам, манифестирует ИЗСД [26, 77]. Антитела к ткани яичников, по данным разных авторов, встречаются в 3,7—29% случаев [52, 92].

В ряде работ [19, 27, 71] показано, что высокочувствительными и специфичными маркерами 1-ХНН аутоиммунной этиологии являются антитела к ферментам надпочечникового стероидогенеза — 21-гидроксилазе (Р450с21), Па-гидрокси- лазе (Р450с17), 20,22-десмолазе (P450scc). При исследовании титров этих антител у пациентов с АПС-2 [19] антитела к 21-гидроксилазе обнаружены у 96% больных, к 20,22-десмолазе — у 42% и к 17а-гидроксилазе — у 33%. В исследовании [60] проведен анализ сывороток больных ИЗСД на наличие надпочечниковых аутоантител. Несмотря на то что только у 2,3% больных ИЗСД были обнаружены аутоантитела к 21-гидроксилазе, их титр был значительно выше, чем у больных с изолированной 1-ХНН. В ряде работ [10, 11, 24] показано, что высокие уровни надпочечниковых аутоантител обнаруживаются в субклинической стадии 1-ХНН с последующим снижением их в период выраженных клинических проявлений, поэтому, возможно, больные ИЗСД с высоким уровнем аутоантител к 21-гидроксилазе могут иметь суб клиническую 1-ХНН. При длительном наблюдении за этими больными выяснили, что субклиническая фаза 1-ХНН может продолжаться несколько лет, при этом клиническая манифестация заболевания развивается в среднем через 5 лет после появления антител к ткани коры надпочечников.

В большинстве случаев АПС-2 встречается спорадически, однако описано немало случаев семейных форм, при которых заболевание наблюдается у разных членов семьи в нескольких поколениях. При этом характерен аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью, т. е. может наблюдаться разное сочетание заболеваний, встречающихся в рамках АПС-2, у разных членов семьи больных АПС-2.

АПС-2 примерно в 8 раз чаще встречается у женщин, манифестирует в среднем в возрасте 20—50 лет, при этом интервал между клиническим дебютом его отдельных компонентов может составить более 20 лет. У 40—50% больных с исходно изолированной 1-ХНН рано или поздно развивается другая аутоиммунная эндокринопа- тия. В противоположность этому у лиц, страдающих аутоиммунной патологией щитовидной железы при отсутствии в семейном анамнезе АПС-2, риск развития сочетанной эндокринопатии относительно низок.

В некоторых работах [39, 45, 49] исследовали частоту выявления функциональных нарушений щитовидной железы, а также образования антител к ткани щитовидной железы у больных ИЗСД и у лиц с 1-ХНН. Нарушение функции щитовидной железы отмечено у 7,3% больных ИЗСД и у 23,7— 31,8% больных с 1-ХНН. При этом, по данным разных авторов [45, 49], у больных ИЗСД тиреотоксикоз наблюдался в 0,5—7%, гипотиреоз — в 1—3%, субклинический гипотиреоз — в 1,4—10% случаев, тогда как у больных с 1-ХНН тиреотоксикоз встречался в 7—14%, гипотиреоз — в 11 — 12%, субклинический гипотиреоз — в 5—5,7% случаев. У 46—93% больных с 1-ХНН были обнаружены антитела к тиреоглобулину, у 48,5—55% больных — к тиреоидной пероксидазе [39]. Антитела к ткани щитовидной железы выявлены у 19,1% больных ИЗСД. Антитела к пероксидазе тиреоцитов обнаружены у 15,9% обследованных, антитела к тиреоглобулину — у 7,5% больных. При этом вероятность функционального нарушения щитовидной железы при выявлении антител к ткани щитовидной железы составила 13%.

Наиболее распространенным вариантом АПС-2 является сочетание 1-ХНН и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и/или ИЗСД. В исследовании [56] изучали частоту развития 1-ХНН, аутоиммунных тиреопатий и ИЗСД в рамках АПС-2, а также временную связь между началом 1-ХНН, аутоиммунных тиреопатий и ИЗСД. АПС-2 обнаружен у 22 (50%) из 44 пациентов с 1-ХНН (16 женщин и 6 мужчин), при этом 16 (73%) из 22 человек имели аутоиммунные тирео- патии, а 9 (41%) — ИЗСД. Показано, что ДТЗ чаще предшествовал 1-ХНН, и только в 2 случаях он развивался после 1-ХНН, в то время как появление АИТ во всех случаях наблюдалось после или одновременно с 1-ХНН. ИЗСД предшествовал 1-ХНН в большинстве случаев (7 из 9) и в 66% наблюдений развивался в возрасте до 25 лет. Однако в исследовании [25] показано, что при АПС-2 ИЗСД развивается в среднем через 7 лет после 1-ХНН.

В проведенном нами исследовании [1] при динамической оценке соотношения частоты изолированной 1-ХНН и 1-ХНН в рамках АПС выявлено, что если в 30-х — 50-х годах XX века 1-ХНН в рамках АПС встречалась в 13% случаев, то к 80-м — 90-м годам этот показатель увеличился до 34%, в связи с чем можно сделать вывод об очередном этапе патоморфоза болезни Аддисона, который заключается в постепенном переходе этой патологии в разряд АПС, в первую очередь АПС-2 (см. рисунок). Другими словами, АПС-2 на сегодняшний день встречается достаточно часто, и заболеваемость им продолжает расти.

В клинической картине у больных с АПС-2 превалируют проявления 1-ХНН. Гиперпигментация при этом может быть выражена слабо, особенно при сочетании 1-ХНН и гипотиреоза. Типичной ошибкой является интерпретация умеренного повышения уровня ТТГ в фазе декомпенсации 1-ХНН как первичного гипотиреоза. Такое повышение уровня ТТГ связывается с аденогипофизарной дисфункцией на фоне гипокортицизма [25]. Тест необходимо повторить после достижения клинико-лабораторной компенсации 1-ХНН, дополнив его исследованием уровня антител к ткани щитовидной железы и УЗИ щитовидной железы.

Типичными признаками развития 1-ХНН на фоне ИЗСД являются снижение дозы инсулина и склонность к гипогликемиям, сочетающиеся, несмотря на, казалось бы, более легкое течение ИЗСД, с похуданием, диспепсическими расстройствами, гипотонией.

В случае присоединения гипотиреоза к ИЗСД течение последнего утяжеляется. На развитие гипотиреоза могут указывать немотивированная

Динамика соотношения частоты изолированной идиопатической 1-ХНН и 1-ХНН в рамках АПС (ретроспективный анализ 298 случаев идиопатической болезни Аддисона за 1939— 1997 гг.) [1].

По оси ординат — доля каждой группы от общего числа больных (в %); по оси абсцисс — период установления диагноза 1-ХНН; над столбиками — процент данной группы от общего числа больных, а — 1-ХНН в рамках АПС; б — изолированная идиопатическая болезнь Аддисона.

прибавка в массе тела на фоне утяжеления течения сахарного диабета, склонность к гипогликемиям. Сочетание ИЗСД и ДТЗ взаимно отягощает течение этих заболеваний. При этом наблюдаются тяжелое, лабильное течение сахарного диабета, склонность к кетозу, который в свою очередь может провоцировать тиреотоксический криз.

Сочетание аутоиммунных заболеваний щитовидной железы с какой-либо другой аутоиммунной эндокринопатией при отсутствии надпочечниковой недостаточности некоторые авторы выделяют в отдельный синдром — АПС-3 [14, 18]. Однако в настоящее время по этому вопросу нет единого мнения, и выделение данного синдрома многие считают неправомерным. Это связано с тем, что иммуногенетические различия, подобные таковым между АПС-1 и АПС-2, между АПС-2 и предполагаемым АПС-3 на сегодняшний день не выявлены.

АПС-1 (APECED — Autoimmune polyendocrin- opathy-candidiasis-ectodermai-dystrophy, MEDAC — Multiple Endocrine Deficiency Autoimmune Candidiasis, кандидополиэндокринный синдром) — редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования или (реже) встречающееся спорадически, для которого характерна классическая триада, описанная J. Whitaker и соавт. [89]: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреозе, 1-ХНН. Классической триаде могут сопутствовать первичный гипогонадизм [3, 91], значительно реже первичный гипотиреоз, ИЗСД [5]. Среди неэндокринных заболеваний при АПС-1 могут встречаться пернициозная анемия, витилиго, алопеция [35, 74], ХАГ [5], синдром мальабсорбции [69], гипоплазия зубной эмали [5], кератопатия [5], дистрофия ногтей [5], эктодермальная дисплазия [5], аспленизм [34], изолированный дефицит IgA, бронхиальная астма, гломерулонефрит.

АПС-1, в целом являясь редкой патологией, несколько чаще встречается в финской популяции, среди иранских евреев и сардинцев, что, вероятно, связано с длительной генетической изолированностью этих народов. Частота новых случаев в Финляндии составляет 1 на 25 тыс. населения [2].

АПС-1 дебютирует, как правило, в детском возрасте, несколько чаще встречается у мужчин. В описанных семейных случаях заболевание наблюдалось только у сибсов и никогда — у представителей разных поколений. В развитии АПС-1 отмечается определенная последовательность клинических проявлений.

В подавляющем большинстве случаев первым проявлением АПС-1 является слизисто-кожный кандидоз, развивающийся в первые 10 лет жизни, чаще в возрасте около 2 лет [90], при этом наблюдается поражение слизистых оболочек полости рта, гениталий, а также кожи, ногтевых валиков, ногтей, реже встречается поражение желудочно-кишечного тракта [23], дыхательных путей [31]. На фоне слизисто-кожного кандидоза у 84% [25] пациентов появляется гипопаратиреоз, который у 88% больных развивается в первые 10 лет.

Клинические признаки гипопаратиреоза отличаются полиморфизмом. Кроме характерных судорог мышц конечностей, положительных симптомов Труссо и Хвостека, парестезий, ларингос- пазма, у больных наблюдаются судорожные припадки, которые часто расцениваются как проявления эпилепсии. В среднем через 2 года [23] после гипопаратиреоза развивается 1-ХНН, которая у 75% пациентов манифестирует в течение последующих 9 лет. Однако гипокортицизм чаще протекает в латентной форме, при которой отсутствует выраженная гиперпигментация; его первым проявлением может оказаться острая надпочечниковая недостаточность на фоне стрессовой ситуации. Спонтанное улучшение течения гипопаратиреоза с исчезновением всех его проявлений, кроме транзиторной гипокальциемии, может служить признаком развития гипокортицизма, при этом темная пигментация кожи может быть выражена незначительно [16].

У 10—20% женщин с АПС-1 [91] встречается первичный гипогонадизм. Клинически он проявляется первичной или вторичной аменореей [16], при гормональном исследовании определяются высокие уровни ЛГ и ФСГ. У мужчин первичный гипогонадизм чаще всего проявляется бесплодием. В Ирландии была описана семья [55], в которой АПС-1 имели 5 человек, при этом у 4 женщин в возрасте 18—23 лет была диагностирована первичная овариальная недостаточность. Интересно, что у 4 из 5 больных в этой семье имелись окулопатии: у 2 — субкапсулярное помутнение хрусталика, у 1 — помутнение роговицы, еще у 1 — тяжелый двусторонний иридоциклит с формированием катаракты.

В исследовании [5] изучали спектр клинических проявлений АПС-1. Показано, что слизисто- кожный кандидоз наблюдался у всех пациентов с АПС-1 и в 60% случаев был первым проявлением заболевания. Гипопаратиреоз диагностирован в 79%, 1-ХНН — в 72%, первичный гипогонадизм у женщин — в 60% (развивался после 13 лет), первичный гипогонадизм у мужчин — в 14% случаев (развивался после 16 лет). Однако в другом исследовании [93] показано, что у всех пациентов с АПС-1, за исключением 1 (22 из 23 человек), обнаруживался гипопаратиреоз (96%), который был диагностирован до 20-летнего возраста (91%). 1-ХНН наблюдалась в 22% случаев. Во всех случаях, кроме 1, она развивалась после гипопаратиреоза. Слизисто-кожный кандидоз наблюдался только у 4 (17%) пациентов, гипогонадизм — у 6 (26%) — 3 мужчины и 3 женщины. Другими проявлениями, наблюдаемыми у этих больных, были пернициозная анемия, гипотиреоз, алопеция. При анализе набора компонентов АПС-1 в изолированных популяциях финнов и иранских евреев выявлены некоторые различия, которые связывают с наличием подвариантов синдрома. Так, у иранских евреев относительно редко встречается кандидоз и не встречается кератопатия [5, 93].

Жесткая ассоциация АПС-1 с гаплотипами HLA отсутствует. Для финских пациентов, однако, есть описание слабой ассоциации АПС-1 с HLA А28, АЗ [4].

Наиболее существенным открытием последних лет в области исследования АПС является расшифровка структуры гена APECED (ген, ответственный за развитие АПС-1), имеющего размер примерно 13 кбаз в длину и состоящего из 15 экзонов. Он расположен на хромосоме 21q22.3 между маркерами D21S49 и D21S171, несколько проксимальнее гена PFKL. Ген кодирует белок AIRE-1 (autoimmune regulator), содержащий 2 участка zinc-finger (PHD-finger, ’’цинковые пальцы": АК 299-340, 434-475), насыщенный пролином участок (АК 350-407) и 3 LXXLL-участка (АК 7-11, 63-67, 516-520). Zinc-fmger-участки белка AIRE-1 содержат характерный домен, включающий 2 цистеиновых и 1 гистидиновый остаток: данные аминокислоты взаимодействуют с ионом цинка, а расположенная между ними полипептид- ная цепь имеет вид пальца. Zinc-fmger-участки белка AIRE-1 строго гомологичны zinc-fmger-уча- сткам белков ядра, таких как Mi-2, TIFI, Spl40, LYSP100-B. Насыщенный пролинол-участок необходим для взаимодействия между белками или для связывания с ДНК. С помощью LXXLL-участка белок AIRE-1 связывается с рецепторами ядра. Предполагается, что белок AIRE-1 является регулятором транскрипции. В гене APECED идентифицированы 2 мутации [51]. Одна мутация — R257X — характеризуется заменой в 6-м экзоне в 257-й позиции аргининового кодона (CGA) на стоп-кодон (TGA), другая — К83Е — характеризуется заменой во 2-м экзоне в 83-й аминокислотной позиции лизина (AAG) на глутаминовую кислоту (GAG). В одном из исследований 6 больных с АПС-1 были гомозиготны по К257Х-аллелю и 2 — гетерозиготны по данному аллелю. У 1 больного, гетерозиготного по К257Х-аллелю, во 2-м аллеле обнаружена К83Е-мутация. При скрининговом исследовании двух контрольных групп, состоящих из 80 и 20 человек соответственно, мутации R257X и К83Е не обнаружены.

В основе патогенеза АПС лежат аутоиммунные процессы. Аутоиммунная природа АПС определяется на основании имеющейся лимфоцитарной инфильтрации в пораженных железах, наличия циркулирующих органоспецифических антител в сыворотке крови, наличия клеточно-иммунных дефектов, идентификации специфических аутоантигенов.

При изучении АПС возникает закономерный вопрос: одинаков ли патогенез АПС-1 и АПС-2 и их изолированных компонентов. Из представленных данных можно сделать заключение о том, что имеются значительные генетические различия между АПС-1 и АПС-2 и между АПС-1 и его изолированными компонентами. Мнения авторов о наличии или отсутствии генетических различий (HLA-ассоциация) между АПС-2 и его основным компонентом — 1-ХНН — в изолированной форме разошлись. Различные генетические основы заболеваний позволяют предположить различный патогенез аутоиммунной агрессии. Несмотря на это, сама по себе аутоиммунная деструкция эндокринных желез с ее серологическими и клиническими признаками протекает во всех случаях однотипно. При морфологическом изучении пораженных органов каких-либо различий не выявлено.

В патогенезе АПС имеет значение как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета. Важную роль при АПС играет дефект Т-клеточной функции. Показано [15], что экспрессия на Т-клетках Fas-рецепторов приводит к нарушению регуляции элиминации на периферии аутореактивных клонов лимфоцитов путем апоптоза (процесс программирования смерти клетки), что способствует накоплению Т-клеток, имеющих высокую реактивность к собственным структурам (аутоантигенам). В описанной выше ирландской семье [55] у 4 из 5 больных обнаружено явное, а у 1 — пограничное снижение уровня Т-лимфоци- тов-супрессоров (табл. 3).

В отношении аутоантител остается до конца неясным, появляются ли они вторично в ответ на Т-клеточно-опосредованное повреждение тканей или аутоантитела провоцируют клеточно-опосредованный аутоиммунитет.

У больных с АПС-1 при иммунологическом исследовании сывороток определяются аутоантитела к 3 ферментам надпочечникового стероидогенеза — 20,22-десмолазе, 17а-гидроксилазе, 21-гидроксилазе [40, 83]. Однако результаты исследований, полученные разными авторами, достаточно противоречивы (табл. 4).

В работах О. Winqvist и соавт. [90, 91] показано, что все исследуемые сыворотки больных с АПС-1 подавляли ферментативную активность

• десмолазы, при этом в сыворотках отсутствовала реактивность к 17а-гидроксилазе и 21-гидроксилазе. Однако наличие аутоантител к 21-гидроксилазе, а также к 17а-гидроксилазе у больных с АПС-1 было описано в работах других авторов [22, 64]. В противоположность этому в работе Y. Song и соавт. [73] в 5 исследуемых сыворотках больных с АПС-1 не обнаружено реактивности к
• десмолазе, а также к 17ос-гидроксилазе, но в 4 из 5 сывороток имелась реактивность к 21-гидроксилазе. В другом исследовании [19] у больных с АПС-1 найдены аутоантитела ко всем 3 указанным ферментам стероидогенеза. При этом аутоантитела к 21-гидроксилазе наблюдались у 64% больных, в то время как аутоантитела к

Таблица 3

Содержание (в %) различных классов Т-лимфоцитов у 4 пациентов с АПС-1 [57]

Норма

Лимфоциты

Таблица 4

Обнаружение аутоантител к различным ферментам надпочечникового стероидогенеза при АПС-1 (по данным разных авторов)

Примечание. + обнаружены, — не обнаружены.

• десмолазе и 17а-гидроксилазе обнаружены значительно реже (45 и 55% соответственно). Аутоантитела к 20,22-десмолазе, 17а-гидроксилазе, 21-гидроксилазе у больных с АПС-1 обнаружены также в исследовании Р. Peterson и соавт. [61]. Так, у 33 (72%) из 46 человек, страдающих АПС-1, аутоантитела встречались примерно с одинаковой частотой, по крайней мере к одному из 3 указанных ферментов стероидогенеза. При этом уровень аутоантител к 20,22-десмолазе, 17а-гидро- ксилазе, 21-гидроксилазе был значительно выше у больных с АПС-1 с 1-ХНН по сравнению с уровнем аутоантител у больных с АПС-1 без 1-ХНН (85% против 39%). Кроме того, у всех И человек, страдающих АПС-1, имеющих яичниковую недостаточность, обнаружены аутоантитела к 17а-гидро- ксилазе или к 20,22-десмолазе.

При изучении возможности перекрестной реактивности антител к 3 ферментам стероидогенеза идентифицировано 4 аутоантигенных эпитопа 17а-гидроксилазы [58]: ER1 (АК 122-148), ER2 (АК 280-304), ER3 (АК 396-432), ER4 (АК 466-508), которые сравнили с соответствующими аутоантигенными эпитопами 21-гидроксилазы, 20,22-десмолазы. Результаты показали, что аминокислотные последовательности ER3 и ER4 эпитопов 17а-гидроксилазы частично совпадают с аминокислотными последовательностями ER3 и ER4 эпитопов 21-гидроксилазы. Однако не обнаружено соответствия аминокислотных последовательностей в указанных эпитопах ферментов 17а-гид- роксилазы и 20,22-десмолазы. Была высказана мысль о том, что действие аутоантител к 17а-гид- роксилазе и 21-гидроксилазе может быть частично результатом перекрестной реактивности.

При АПС-1 обнаруживаются также аутоантитела к аутоантигенам панкреатических р-клеток, таким как глутаматациддекарбоксилаза (GAD — фермент, катализирующий синтез у-аминобутира- та из глутамата) [12, 81, 85] и ароматическая L-аминоациддекарбоксилаза (AADC — фермент, катализирующий декарбоксилирование L-5-гид- рокситриптофана в серотонин и Ь-3,4-дигидрок- сифенилаланина в допамин) [8, 65]. Аутоантитела к GAD встречаются как при АПС-1 [12, 65, 85], так и при ИЗСД [8], в то время как аутоантитела к AADC встречаются только при АПС-1. В исследовании [37], где изучали большую группу больных с АПС-1 и ИЗСД, показано, что аутоантитела к AADC выявлены у 35 (51%) из 69 человек, страдающих АПС-1, и не обнаружены ни у одного из 138 больных ИЗСД, а также в контрольной группе.

Помимо панкреатических р-клеток, фермент AADC представлен в моноаминергических нейронах периферической и центральной нервной систем, печени, почках, коже, энтерохромаффинных клетках кишечника [54, 63]. Наличие этого фермента в печени, энтерохромаффинных клетках кишечника, коже, вероятно, может объяснить ХАГ, синдром мальабсорбции, витилиго, наблюдаемые у больных с АПС-1. Так, в исследовании [37] показано, что наиболее часто аутоантитела к AADC встречаются у больных с АПС-1, имеющих ХАГ (у 11 из 12; или в 92%), в отличие от больных с АПС-1, не имеющих ХАГ (у 24 из 57; или в 42%). Среди больных с АПС-1 аутоантитела к AADC были найдены у 12 (80%) из 15 пациентов с витилиго и у 23 (43%) из 54 пациентов без витилиго. У 5 из 9 больных, страдающих АПС-1 и имеющих ИЗСД, обнаружены аутоантитела к AADC и GAD, у 2 — аутоантитела только к GAD.

Таким образом, был сделан вывод о том, что аутоиммунная агрессия против AADC, вероятно, имеет значение в патогенезе ХАГ и витилиго у больных с АПС-1. Несмотря на то что большинство пациентов с АПС-1 имели аутоантитела к AADC без выраженных клинических проявлений ХАГ и витилиго, аутоиммунная реактивность против гепатоцитов и меланоцитов может протекать субклинически. Это предположение основывается на аналогии с исследованием [81], в котором показано, что у пациентов с АПС-1 без ИЗСД, но с аутоантителами к GAD, имелись сниженные уровни С-пептида и инсулинового ответа, указывающие на субклиническую аутоиммунную реактивность против р-клеток. Наличие аутоантител к AADC незначительно коррелировало с наличием ИЗСД у больных с АПС-1, однако возможность включения аутоиммунной реактивности против AADC в патогенезе ИЗСД при АПС-1 полностью не может быть исключена, поскольку только 9 из 69 пациентов с АПС-1 имели ИЗСД.

Недавно был охарактеризован паратиреоидный аутоантиген у больных с АПС-1. В исследовании [36] показано, что 3 из 9 сывороток пациентов с АПС-1 иммунопреципитировали паратиреоидный протеин, тогда как реактивность сывороток больных с 1-ХНН (л =110), ИЗСД (и = 10) и сывороток здоровых доноров (и = 110) не обнаружена. Функция нового паратиреоидного аутоантигена неизвестна, хотя возможно его участие в метаболизме кальция или витамина D.

При иммунологическом исследовании крови больных с АПС-1 с помощью методов иммунопреципитации и иммуноблоттинга [59] обнаружены антитела к 4 протеинам Candida albicans: енолазе, термолабильному протеину-90, пируватки- назе и этилдегидрогеназе. Анализ сывороток 44 человек, страдающих АПС-1, в реакции иммунопреципитации показал, что выраженная реактивность наблюдалась в случае с енолазой (80%), но также она была обнаружена в случаях с термолабильным протеином-90 (67%), пируваткиназой (62,5%) и этилдегидрогеназой (64%). В целом у 95,5% пациентов с АПС-1 определялись антитела по крайней мере к одному из этих протеинов. Методом иммуноблоттинга показано, что 84% сывороток реагируют с енолазой и 44% — с термолабильным протеином-90. Был сделан вывод о том, что 4 кандидозных протеина могут быть использованы как точные маркеры кандидоза у больных с АПС-1, а использование реакции иммунопреципитации полезно для быстрого анализа большого количества сывороток.

Известно, что АПС-1 сочетается с селективной Т-клеточной недостаточностью [7], приводящей к хронической кандидозной инфекции и невозможности реагировать на кандидозные антигены [46]. Однако пациенты с АПС-1, имеющие хронический слизисто-кожный кандидоз, редко страдают от распространенного кандидоза. Имеются работы, в которых сообщается о защитной роли антител к термолабильному протеину-90, которые препятствуют системному распространению кандидоза [48]. Возможно, подобную защитную роль у этих пациентов выполняют и антитела к енолазе, пируваткиназе, этилдегидрогеназе.

Поскольку кандидоз, часто начинающийся в первые годы жизни, обычно предшествует 1-ХНН, то в исследовании Р. Peterson и соавт. [59] изучалась возможность формирования основы для молекулярной мимикрии между стероидными ферментами человека и Candida albicans, приводящей к 1-ХНН. Candida albicans имеет единственный фермент цитохрома Р-450 — ланостерол- 14ос-деметилаза. Несмотря на то что обследовали пациентов с высоким титром антител к ферментам стероидогенеза человека, ни один из иммунопозитивных клонов не содержал копию кандидозного фермента. Такая недостаточная гуморальная реактивность к кандидозному ферменту цитохрома Р-450 позволяет предположить, что 1-ХНН не является результатом молекулярной мимикрии между кандидозными и стероидными ферментами человека, а скорее, имеет значение генетический дефект, вызывающий повреждение специфической Т-клеточной функции.

У больных с АПС-1, страдающих ХАГ, недавно были описаны печеночные аутоантигены — цитохром Р-450 1А2 и цитохром Р-450 2А6 [20]. В одной из работ, где были исследованы сыворотки 12 больных с АПС-1, страдающих ХАГ, в 4 случаях обнаружена иммунологическая реактивность к цитохрому Р-450 1А2 и в 9 — к цитохрому Р-450 2А6. Ни в одной из исследуемых сывороток пациентов с изолированным аутоиммунным гепатитом не обнаружено иммунологической реактивности к цитохромам Р-450 1А2 и Р-450 2А6 [20]. Таким образом, высказано предположение, что цитохромы Р-450 1А2 и Р-450 2А6 могут быть специфическими печеночными маркерами АПС-1.

Недавно в 2 семьях описан новый синдром [21], характеризующийся сочетанием слизисто- кожного кандидоза и первичного гипотиреоза, который в отличие от АПС-1 передается по аутосомно-доминантному типу наследования. У больных, страдающих данным синдромом, не обнаружено антител к тиреоидным антигенам. Патогенез гипотиреоза в данном случае неясен. В рамках данного синдрома не выявлено других эндокри- нопатий. При дальнейшем наблюдении обнаружен низкий уровень ферритина в сыворотках крови у 6 из 7 больных, что, возможно, связано с нарушением кишечной абсорбции. С целью своевременного выявления данного синдрома, несмотря на относительную редкость тиреопатий при АПС-1, необходимо длительное регулярное наблюдение за функцией щитовидной железы у всех больных со слизисто-кожным кандидозом.

Знание закономерностей развития АПС имеет большое практическое значение, поскольку позволяет целенаправленно проводить обследование лиц, имеющих заболевание, которое может быть частью АПС. Всех больных с 1-ХНН необходимо периодически обследовать на предмет развития у них АИТ и/или первичного гипотиреоза. Нужно также регулярно проводить обследование детей, страдающих изолированным идиопатическим гипопаратиреозом, особенно в сочетании с кандидозом, с целью своевременного выявления надпочечниковой недостаточности. Кроме того, родственникам больных с АПС-2, а также братьям и сестрам больных с АПС-1, необходимо раз в несколько лет проходить осмотры у эндокринолога, а при необходимости определять уровни ТТГ, антител к тиреоглобулину и пероксидазе тиреоцитов, уровень гликемии натощак, ионизированного кальция, экскреции свободного кортизола с мочой, плазменного уровня витамина В₁₂. Принципы диагностики АПС соответствуют таковым для отдельных составляющих их заболеваний.

Лечение АПС заключается в заместительной терапии недостаточности пораженных эндокринных желез. Следует иметь в виду, что при сочетании гипотиреоза и 1-ХНН резкое увеличение дозы L-тироксина может спровоцировать декомпенсацию последней. На практике часто приходится останавливаться на дозах, не достигающих полной заместительной. Проводя заместительную терапию при сочетании гипопаратиреоза и 1-ХНН, следует иметь в виду, что в норме кортизол и витамин D оказывают прямо противоположное влияние на кишечную абсорбцию кальция. Таким образом, при дефиците кортизола имеется повышенный риск передозировки препаратами витамина D. С другой стороны, назначение больших доз кортикостероидов даже при декомпенсации 1-ХНН, сочетающейся с гипопаратиреозом, может спровоцировать выраженную гипокальциемию. Однако эти положения носят теоретический характер. Особенности сочетанной заместительной терапии недостаточности нескольких эндокринных желез требуют дальнейшей разработки.