Новые подходы к лечению диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков

Диабетическая периферическая полинейропатия (ДПН) является одним из наиболее часто регистрируемых осложнений сахарного диабета (СД). Степень тяжести повреждений при ДПН прямо коррелирует с длительностью заболевания, что, вероятно, объясняет отсутствие тяжелых форм поражения периферических нервов у детей и подростков. Однако анализ данных литературы свидетельствует о высокой распространенности доклинических и легких форм ДПН в этой возрастной группе [3, 8]. Современные диагностические критерии ДПН, основанные на анализе субъективных жалоб, объективных и электрофизиологических показателей, способствуют выявлению минимальных нарушений функции периферических нервов, что позволяет оптимизировать подходы к терапии данного осложнения у детей и использовать наиболее щадящие методы лечения. Большое количество нейротропных препаратов, представленных на отечественном рынке, с одной стороны, облегчает решение этой задачи, а с другой - влечет за собой возможность неправильного выбора из-за отсутствия опыта их применения в данной возрастной группе.

Требования к лечению ДПН у детей и подростков должны отвечать следующим принципам: максимально возможная коррекция метаболических нарушений, патогенетическая направленность, безопасность, удобство приема препаратов и доступность по цене. Современная медикаментозная терапия ДПН основана на применении препаратов, улучшающих сосудистое обеспечение нерва и обменные процессы. Для устранения выраженных субъективных ощущений используют симптоматические средства [6]. Анализ фармакологического действия и возможных побочных эффектов лекарственных препаратов, предлагаемых для патогенетического и симптоматического лечения ДПН, показывает, что только некоторые из них могут быть использованы в педиатрической практике.

Роль свободнорадикального окисления в развитии хронических осложнений СД сегодня не вызывает сомнения [15]. Одним из основных механизмов развития ДПН является так называемый ’’окислительный стресс”, обусловленный рядом метаболических нарушений в периферических нервах у больных СД. Последствия воздействия ’’окислительного стресса” на нервную ткань зависят от баланса между количеством образующихся свободных кислородных радикалов и активностью антиоксидантных систем организма. При ДПН наблюдается снижение содержания собственных антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддис- мутаза, глутатион, пероксидаза, каталаза и др., что может быть обусловлено как метаболическими, так и генетическими факторами [1]. Также известно, что нервная ткань относится к инсулиннезависи- мым и использует для своей функции энергию, высвобождаемую при окислении углеводов. Для поддержания достаточной скорости этих биохимических процессов требуется комплекс витаминов группы В, включая тиамин (В,) и пиридоксин (В₆).

В последнее десятилетие наиболее интенсивно проводились исследования по изучению механизмов действия и клинической эффективности а-липоевой кислоты (АЛК). Являясь мощным естественным антиоксидантом, АЛК снижает интенсивность ’’окислительного стресса”, увеличивает эндо- невральный кровоток, улучшает утилизацию глюкозы и восстанавливает энергетический баланс в нерве. Значительный опыт применения АЛК (препарат "Тиоктацид”), в том числе в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, свидетельствует о высокой эффективности инъекционной формы данного средства при клинически выраженной ДПН, однако результаты исследований по применению таблетированной формы данного препарата не столь однозначны [19]. Практически не изучена эффективность АЛК при легких и субклинических стадиях ДПН у детей и подростков.

Другим традиционным средством лечения ДПН является комбинация витаминов В] и В₆. Особенно высокую эффективность в лечении этого осложнения показали препараты, содержащие бенфотиа- мин - жирорастворимую форму витамина В₁₅ который в отличие от водорастворимого аналога является липофильным и обладает высокой тропно- стью к нервной ткани [12, 17]. Тем не менее вопросы эффективных доз и продолжительности лечения бенфотиамином у детей и подростков с ДПН требуют изучения.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности применения таблетированных форм АЛК и витаминов группы В (бенфотиамин и пиридоксин) у детей и подростков с субклинической и легкой формами ДПН.

Материалы и методы

В исследование было включено 107 пациентов (56 лиц мужского и 51 - женского пола) в возрасте от 8 лет до 21 года. Критериями включения в группу служили наличие у больных доклинической или легкой симптомной форм ДПН (стадии 1А, 1Б, 2А по [5]). Обследование и лечение больных проводили амбулаторно и в условиях стационара на базе детского эндокринологического отделения ЦКБ МПС РФ.

Больные 1-й группы получали витамины группы В - препарат "Мильгамма драже 100" ("Верваг Фарма ГМБХ"), содержащий бенфотиамин и пиридоксин по 100 мг в 1 драже. Препарат назначали по 1 драже 3 раза в сутки во время еды в течение 6 нед. В 1-ю группу вошли 20 лиц мужского пола и 19 - женского (возраст больных 15,1 ± 0,35 года, длительность диабета 7,0 ± 0,5 года, уровень гликированного гемоглобина - НЬ А_1с -

• ±0,49%).

Больные 2-й группы получали АЛК (препарат "Тиоктацид", "Pliva", AWD) в течение 8 нед (10 лиц мужского пола и 13 - женского, возраст больных 14,9 ± 0,7 года, длительность диабета 7,3 ± 0,7 года, уровень НЬ А_1с 11,4 ±0,53%). Больные 3-й группы получали АЛК (препараты "Берлитион", "Берлин-Хеми", и "Тиогамма", "Верваг Фарма ГМБХ") в течение 12 нед (26 лиц мужского пола и 19 - женского; возраст больных 14,2 ± 0,4 года, длительность диабета 8,5 ± 0,5 года, уровень НЬ А_1с

• ± 0,25%). Препараты АЛК назначали из расчета 10-15 мг/кг массы тела 1 раз в сутки утром за 30 мин до завтрака. Дети в возрасте младше 10 лет получали АЛК по 300 мг/сут, дети и подростки старше 10 лет - по 600 мг/сут.

Неврологическое обследование, электромиографию (ЭМГ), а также исследование углеводного обмена больных проводили до начала лечения и по завершении приема препаратов. Все пациенты находились на интенсифицированной инсулинотера- пии и контролировали уровень гликемии индивидуальными средствами самоконтроля.

Неврологический осмотр включал в себя оценку субъективных симптомов; исследование вибрационной, тактильной, болевой и температурной чувствительности на большом пальце стоп, ахиллова и коленного рефлексов, силы мышц стоп. Для количественной оценки субъективных ощущений использовали шкалу TSS (Total Symptom Score), для количественной оценки объективных признаков ДПН - шкалу NIS/LL (Neuropathy Impairment Score of Lower Limbs). Суммарная оценка проявлений ДПН выражена в баллах [5, 8].

Тактильную чувствительность исследовали с помощью 10-граммового монофиламента ("ThioFeel"), болевую чувствительность - с помощью иглы, температурную чувствительность - с помощью прибора "Thio-Therm", вибрационную чувствительность - с помощью градуированного неврологического камертона, вибрирующего с частотой 128 Гц, ахилловы и коленные рефлексы - с помощью неврологического молоточка.

Стимуляционную ЭМГ проводили на отечественном нейроэлектромиографе фирмы МБН. Сенсорное проведение изучали при стимуляции икроножного нерва (n. suralis dextr.) на основании показателей потенциала действия (ПД) и скорости распространения возбуждения (СРВ). Оценку функционального состояния двигательного нерва осуществляли при исследовании амплитуды М-ответа, скорости распространения возбуждения и резидуальной латентности (РЛ) на малоберцовом нерве (n. peroneus dextr.).

В работе использовали классификацию ДПН по стадиям тяжести Р. Dyck и Р. Thomas [5].

Статистическую обработку данных проводили на ПЭВМ с помощью стандартного пакета статистических программ. Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента и точного критерия Фишера. Достоверными считали различия при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

До начала лечения у больных преобладали жалобы на умеренные, эпизодические боли в ногах после физической нагрузки и в ночное время (у 48 больных), реже - на парестезии (у 20) и крайне редко - на онемение и жжение в стопах (у 10). Объективные признаки ДПН включали в себя снижение ахилловых (у 67 больных) и коленных (у 54) рефлексов, болевой (у 43) и температурной (у 45) чувствительности, реже - вибрационной чувствительности (у 18). Крайне редко имели место нарушения тактильной чувствительности (у 2 больных). При стимуляционной ЭМГ наиболее часто изменения выявляли на моторном нерве (n. peroneus) в виде снижения амплитуды М-ответа (у 64 больных), реже - СРВ (у 13) и РЛ (у 15). Изменения СРВ и ПД при стимуляции n. suralis наблюдались значительно реже (у 43 больных).

Индивидуальная переносимость всех препаратов была хорошей. Случаев аллергических реакций

Примечание. * - р < 0,05.

и других побочных эффектов на фоне приема лекарств не зарегистрировано. Показатели компенсации углеводного обмена в динамике представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, в ходе лечения значительный изменении суточной дозы инсулина, получаемой больными, не произошло. Отмечена тенденция к снижению частоты гипогликемических состояний во всех группах больных, более выраженная у пациентов, получавших АЛК. Достоверных различий уровня НЬ А_1с на фоне приема АЛК не выявлено.

Лечение препаратами АЛК и бенфотиамином с пиридоксином сопровождалось улучшением состояния больных (табл. 2). Отмечена существенная положительная динамика субъективных проявлений и объективной неврологической симптоматики ДПН, выявляемой у больных до начала терапии.

Как показано в табл. 2, на фоне приема препаратов отмечены достоверное уменьшение числа пациентов, предъявляющих жалобы на боли в ногах, и практически полный регресс других субъективных проявлений. Наблюдалось статистически значимое улучшение чувствительности, при этом вибрационная чувствительность нормализовалась практически у всех пациентов. Существенная положительная динамика на фоне лечения также отмечена со стороны ахилловых и коленных рефлексов. Средний балл субъективных проявлений (TSS) и объективных неврологических симптомов (NIS/ LL) в динамике достоверно снизился.

ЭМГ-показатели функции моторного и чувствительного нервов рассматривали в общих группах больных и в подгруппах с исходно измененными показателями. Нами не отмечено существенных изменений ЭМГ-показателей в общих группах больных. В подгруппах с исходно измененными показателями отмечена значимая положительная динамика показателей проведения по обоим нервам. Результаты представлены в табл. 3.

Наиболее значимые изменения зарегистрированы у больных, получавших АЛК (см. табл. 3). На моторном нерве отмечено достоверное увеличение амплитуды М-ответа (2,5 ±0,1 мВ против 3,25 ± 0,22 мВ; п - 43; р < 0,01) и снижение РЛ (3,45 ±0,11 м/с против 2,5 ± 0,23 м/с; п = 12; р < 0,01) по сравнению с исходными данными. При лечении мильгаммой также отмечены высокодостоверное повышение амплитуды М-ответа

Таблица 2

Динамика числа пациентов, предъявляющих жалобы и объективные проявления ДПН на фоне лечения

Жалобы (л):

При меча ние. Стрелка - снижение показателя.

Здесь и в табл. 3: звездочки - достоверность различий: одна - при р < 0,05; две - при р < 0,01; три - при р < 0,001; п - число больных.

(2,3 ± 0,12 мВ против 3,9 ± 0,22 мВ; п = 21; р < 0,001) и тенденция к снижению РЛ (3,63 ± 0,16 м/с против 3,1 ±0,12 м/с). В обеих группах больных положительной динамики сниженной СРВ не отмечено.

На п. suralis в группе больных, получавших АЛК, отмечен достоверный рост ПД (3,81 ± 0,22 мкВ против 6,7 ± 0,96 мкВ; /7=18; р < 0,05) и СРВ (37,8 ± 0,59 м/с против 44,8 ± 1,54 м/с; п = 17; р < 0,001). В группе больных, получавших миль- гамму, рост ПД также оказался значимым (3,14 ±0,48 мкВ против 5,4 ± 0,64 мкВ; л = 5; р < 0,05), СРВ имела тенденцию к повышению.

Таким образом, на фоне лечения препаратами АЛК и мильгаммой у детей и подростков с субклиническими и легкой формами ДПН отмечены существенное улучшение клинических проявлений полинейропатии и положительная динамика большинства ранее измененных ЭМГ-показателей на чувствительном и двигательном нервах голени, свидетельствующая об улучшении функционального состояния аксонов.

В последние годы удалось достичь больших успехов в изучении патогенеза поражения периферических нервов при СД и разработке различных методов лечения ДПН [6], однако основные исследования по изучению эффективности препаратов, предлагаемых для лечения, проводили у взрослых с выраженными проявлениями ДПН. Вместе с тем при лечении детей и подростков необходимо учитывать ряд факторов: возрастные особенности ребенка, преимущественно легкие формы ДПН, удобство в использовании препаратов, сочетающееся с его эффективностью и доступностью по цене. Особо следует отметить нежелательность применения инъекционных методов введения препаратов у детей с СД, поскольку они ежедневно получают многократные инъекции инсулина по поводу основного заболевания. В связи с этим крайне важна разработка эффективных методов лечения ДПН таблетированными формами препаратов.

По данным литературы известно, что педиатры- эндокринологи, как правило, не наблюдают тяжелых форм ДПН у детей и подростков, сопровождающихся выраженными субъективными проявлениями, требующими симптоматического лечения [7]. В связи с этим в данной возрастной категории возможно применение только средств патогенетической направленности, что значительно упрощает терапевтический план.

В настоящее время феномен "окислительного стресса" рассматривают как основную причину формирования поздних осложнений СД, в том числе генерализованного поражения периферических нервов. В условиях хронической гипергликемии процессы аутоокисления глюкозы, активации перекисного окисления липидов и значительного накопления конечных продуктов гликирования белков приводят к избыточному образованию свободных кислородных радикалов, обладающих повышенной реагентной способностью и нарушающих деятельность клеточных структур, в первую очередь эндотелия. Это способствует развитию эндо- невральной гипоксии, которая не только определяет дисфункцию нерва, но и усиливает активность свободнорадикального окисления в нервных волокнах, замыкая, таким образом, "порочный круг" [1]. Учитывая вышеизложенное, в настоящее время сформировалось представление об антиоксидантной терапии с целью коррекции неврологических расстройств, обусловленных ДПН. Одним из самых сильных антиоксидантов, используемых в лечении ДПН, является АЛК. Наиболее эффективной считается инъекционная форма для внутривенного введения в дозе 600 мг в сутки курсом 3 нед [4, 6, 18], однако необходимость такой терапии в лечении легких и субклинических стадий ДПН у детей вызывает сомнение. Учитывая возрастные особенности и степень тяжести ДПН, в качестве патогенетического лечения в этой возрастной группе может быть предложена таблетированная форма АЛК. Данный способ лечения не только удобен и необременителен для ребенка и его семьи, но и более дешев, поскольку не требует госпитализации пациента.

Клинические исследования и экспериментальные данные показали, что терапевтические уровни АЛК в нервной ткани могут поддерживаться не только после внутривенного введения, но и с помощью пероральной терапии. По данным исследований с радиоактивным маркером, АЛК очень быстро и почти полностью всасывается на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, более того, адекватное всасывание субстанции происходит даже у пациентов с автономной желудочно-кишечной нейропатией [14]. Это является важным аспектом клинической эффективности пероральной терапии АЛК, тем более что проявления нарушения опорожнения желудка при СД часто являются субклиническими. В исследовании R. Hermann было убедительно продемонстрировано, что суточная дозировка 600 мг в 1 утренний прием позволяет достигнуть значительно более высоких уровней в плазме, чем при приеме 3 раза по 200 мг. Пиковая концентрация в плазме и площадь под кривой после приема 600 мг АЛК в таблетках были приблизительно на 50% выше, чем после приема 3 отдельных доз по 200 мг [11]. Исследование С. Gleiter показало, что АЛК может взаимодействовать с пищей, в результате чего снижается ее биодоступность [10]. Полученные данные позволяют рекомендовать прием таблеток АЛК в виде разовой дозы не менее 600 мг за 30-45 мин до завтрака. Длительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование DEKAN подтвердило, что терапевтический эффект может быть достигнут исключительно при пероральном приеме АЛК, без предшествующих инфузий. В исследовании убедительно продемонстрировано, что пероральная терапия АЛК (800 мг в сутки на протяжении 4 мес) оказывает положительное воздействие при автономной кардиальной нейропатии. Кроме того, в исследовании DEKAN впервые было показано значимое улучшение электрофизиологического показателя на фоне пероральной терапии [9].

Результаты нашего исследования показали значимую положительную динамику субъективных (уменьшение болевого синдрома, парестезии, чувства онемения) и объективных неврологических симптомов на фоне перорального приема препаратов АЛК в дозе 600 мг в сутки в течение 8-12 нед при субклинических и легких формах ДПН. Все пациенты отметили удобство и необременительность такого способа лечения.

Препараты витаминов группы В (В_и В₆, В₁₂) являются традиционными средствами при лечении разнообразных поражений нервной системы. Особенно эффективными в последнее время признаны препараты, содержащие бенфотиамин, обладающий исключительно высокой биодоступностью и тропностью к нервной ткани. Тиамин как коэнзим играет ключевую роль в углеводном обмене, представляющем важнейший источник энергии для нервных клеток, и является модулятором нервно- мышечной передачи [13]. Результаты недавних исследований по эффективности бенфотиамина у больных с ДПН, проведенных в России, показали уменьшение болевого синдрома и улучшение объективных показателей чувствительности на фоне проводимого лечения. Однако в этих исследованиях отсутствовал ЭМГ-контроль, являющийся наиболее объективным методом оценки функции периферических нервов, что снижает их доказательную ценность [6].

В нашем исследовании по изучению эффективности комбинированного препарата "Мильгамма" в суточной дозе 300 мг в течение 6 нед на фоне лечения зарегистрированы регресс жалоб, существенное улучшение чувствительности и сухожильных рефлексов, что может свидетельствовать об эффективности данного средства при доклинических и легких формах ДПН у детей и подростков. Поскольку известно, что длительный прием пиридоксина в высоких дозах может вызывать поражение периферических нервов [16], наиболее приемлемым для детей и подростков, на наш взгляд, является курс терапии от 3 до 6 нед, после чего следует делать перерыв в лечении.

Для динамического наблюдения за состоянием больных на фоне лечения в нашем исследовании, помимо оценочных шкал субъективных ощущений и объективных неврологических симптомов, применяли ЭМГ-контроль, позволивший в полной мере отразить состояние функции периферических нервов. В настоящее время в ЭМГ выработаны диагностические критерии поражения собственно аксонов, что проявляется селективным выпадением формирования ПД в чувствительных нервах или М-ответа в двигательных. При этом если из процесса проведения выпали тонко проводящие аксоны, то регистрируемые СРВ, формирующиеся за счет толстых быстро проводящих аксонов, могут оставаться в пределах нормальных колебаний. При повреждении миелиновых оболочек аксонов происходит снижение СРВ в зависимости от степени выраженности процессов демиелинизации [2].

По результатам нашего исследования, у детей и подростков с доклинической и легкой симптомной формой ДПН наиболее часто регистрируемыми изменениями при ЭМГ-исследовании были снижение амплитуды М-ответа на моторном нерве или ПД на чувствительном нерве. Наряду с этим у ряда больных зарегистрировано незначительное снижение СРВ по обоим нервам и повышение РЛ на моторном нерве, причем эти изменения встречались достоверно реже. Анализ изменений ЭМГ-показа- телей в данной возрастной группе свидетельствует в пользу преимущественного повреждения собственно аксонов и отсутствия признаков выраженного демиелинизирующего процесса.

Достоверность улучшения состояния больных по обеим шкалам на фоне приема препаратов АЛК и бенфотиамина с пиридоксином подтверждена положительной динамикой исходно измененных ЭМГ-показателей по двум нервам голени. В группе больных, получавших препараты АЛК, зарегистрировано значимое увеличение амплитуды М-ответа и РЛ на моторном нерве, ПД и СРВ на чувствительном нерве. У больных, получавших мильгамму, отмечено достоверное увеличение ПД как на сенсорном, так и на моторном нерве. В обеих группах больных отмечена тенденция к снижению показателя РЛ, что может свидетельствовать об улучшении процессов проведения в концевых, наиболее тонких, участках аксонов. Полученные результаты свидетельствуют о благоприятном воздействии АЛК и комбинации бенфотиамина с пиридоксином в таблетированной форме на состояние двигательных и чувствительных аксонов при субклинических и легких формах ДПН у детей и подростков, вероятно, обусловленном улучшением метаболических процессов в нервных волокнах [2].

Обычно позитивные сдвиги функциональных показателей периферических нервов наблюдаются на фоне довольно продолжительного периода лечения, тогда как симптоматическое улучшение может наступить в короткие сроки. Учитывая этот факт, патогенетическая терапия ДПН должна быть достаточно продолжительной, чтобы воздействовать на структурные изменения в нервах. В настоящем исследовании сравнивали эффективность лечения АЛК в течение 8 и 12 нед. Как показали результаты исследования, достоверное снижение количества субъективных жалоб и улучшение объективных симптомов ДПН, а также существенная положительная динамика некоторых ЭМГ-показате- лей были отмечены уже в группе больных, получавших АЛК в течение 8 нед. У больных, получавших АЛК 12 нед, клиническая эффективность существенно не отличалась от таковой в группе сравнения, однако тенденции к улучшению исходно измененных ЭМГ-показателей оказались более отчетливыми. Отсутствие значимых изменений потребности в инсулине и колебаний гликемии на фоне приема препаратов у этих пациентов свидетельствует о безопасности такого способа лечения при интенсифицированной инсулинотерапии. Безусловным преимуществом терапии АЛК можно считать снижение частоты гипогликемических состояний и уменьшение размеров печени у некоторых больных на фоне приема препаратов, что может свидетельствовать о гепатотропном действии [1].

Таким образом, высокая эффективность и безопасность препаратов АЛК и бенфотиамина с пиридоксином в таблетках позволяет рассматривать данные препараты в качестве средства лечения субклинической и легкой ДПН у детей и подростков. Выбор лекарственного средства и продолжительность терапии должны зависеть от степени тяжести ДПН, компенсации углеводного обмена, состояния печени, липидного спектра крови, наличия других хронических осложнений СД, индивидуальной переносимости препаратов. У больных с минимальными проявлениями ДПН, удовлетворительной компенсацией углеводного обмена, отсутствием признаков повреждения печени и липидных нарушений лечение целесообразно начинать с мильгаммы в дозе 200-300 мг в сутки в зависимости от возраста курсом 6 нед либо препаратов АЛК из расчета 10-15 мг/кг массы тела в сутки в течение 8 нед. Детям и подросткам с симптомными формами или выраженными объективными проявлениями ДПН (балл по шкале NIS/LL более 5), существенным снижением СРВ при ЭМГ-исследова- нии, неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена, увеличением печени, нарушениями липидного обмена, наличием других микросо- судистых осложнений СД в качестве средства выбора может быть рекомендована АЛК из расчета 10-15 мг/кг массы тела в сутки курсом 12 нед с последующим приемом мильгаммы курсом в 3-6 нед. В случае полного регресса симптомов, неврологических объективных нарушений и нормализации ЭМГ-показателей больной нуждается в тщательном наблюдении и профилактическом лечении мильгаммой 1 раз в 6-12 мес.

Выводы

1. Высокая эффективность и безопасность препаратов АЛК и бенфотиамина с пиридоксином в таблетках позволяют рекомендовать данные средства в качестве способа лечения субклинической и легкой ДПН у детей и подростков. Выбор лекарственного средства и продолжительность терапии должны зависеть от степени тяжести ДПН, компенсации углеводного обмена, состояния печени, липидного спектра крови, наличия других хронических осложнений СД, индивидуальной переносимости препаратов.
2. С целью динамического наблюдения за состоянием детей и подростков с ДПН на фоне лечения целесообразно использовать оценочные шкалы субъективных ощущений и объективных неврологических симптомов, ЭМГ-контроль, позволяющие в полной мере отразить состояние функции периферических нервов.