Результаты неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в Московской области

Врожденный гипотиреоз (ВГ) - тяжелое эндокринное заболевание, сопровождающееся неврологическими и метаболическими нарушениями развития ребенка вплоть до умственной и физической отсталости. Однако это заболевание поддается эффективному лечению при выявлении его на ранних стадиях в первые месяцы жизни. В связи с трудностями ранней клинической диагностики ведущая роль в диагностике ВГ отводится неонатальному скринингу, который базируется на иммуноанализе гликопротеинового гормона гипофиза тиротропина (ТТГ). При нарушении эмбрионального развития щитовидной железы (аплазия, гипоплазия, дистопия) и при дисгормоногене- зе уровень ТТГ остается стойко повышенным до начала гормональной терапии. Неонатальный скрининг на ВГ в России начал внедряться с 1990 г. [2]; с 1993 г. проводится массовый скрининг новорожденных в рамках президентской программы "Дети России" [3]. Поданным ’Авторы выражают глубокую благодарность проф. И. П. Ларичевой (Московский областной НИИ акушерства и гинекологии) за советы и замечания при обсуждении результатов этой работы. Минздрава РФ, в 1996 г. в целом по стране массовым обследованием было охвачено 1059 тыс. (82,9 %) новорожденных, при этом частота В Г составила 1:3652, частота транзиторного гипотиреоза (ТГ) - в среднем 1:2,6-1:4,3 [3]. Вместе с тем данные о результатах неонатального скрининга на ВГ по отдельным регионам России немногочисленны [2, 6, 7]. В Московской области первые скрининговые исследования на ВГ были проведены в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М. Ф. Владимирского в 1990 г. [1|, однако только с 1995 г., после становления системы скрининга, они приобрели массовый характер. Целью данной работы явился ретроспективный анализ результатов неонатального скрининга на ВГ за 1990--1991, 1995-1998 гг. с определением частоты этого заболевания на территории Московской области. Материалы и методы За 1991, 1995-1998 гг. (по декабрь 1998 г. включительно) в рамках Федеральной программы скрининга на гипотиреоз обследовано 211 418 новорожденных, что составило 87,25 % от числа родившихся живыми в Московской области. Содержание ТТГ определяли в сухих пятнах крови с помощью наборов финской фирмы "Wallac Оу" (Delfia Neonatal 11TSH) методом иммунофлюоресцентного анализа с временным разрешением люминесценции. В связи с отсутствием налаженной системы регистрации результатов в 1990 и 1991 гг. результаты скрининга за эти годы использовали только при оценке структуры результатов масс-скрининга и вероятности их подтверждения в ретесте. Интерпретацию полученных при скрининге новорожденных значений ТТГ проводили с учетом методических рекомендаций Минздрава РФ [5] и фирмы-производителя диагностических наборов. Общепринятым для скрининговых медико-генетических центров России является использование в качестве пороговой концентрации ТТГ 20 мкМЕ/мл крови. Это значение пригодно для оценки уровня ТТГ в сухих пятнах крови, взятой на 3-5-й день после рождения (при преждевременных родах - на 7-14-й день жизни). На 1-м этапе скрининга при увеличении концентрации ТТГ выше 20 мкМЕ/мл, подтвержденном повторным обнаружением в том же образце крови концентрации ТТГ выше пороговой, результат расценивали как первично-положительный. В поликлинику и по месту проживания новорожденного направляли уведомление о необходимости повторного обследования (ретеста) для уточнения диагноза. На 2-м этапе скрининга оценивали концентрацию ТТГ в повторно взятом образце крови. В соответствии с рекомендациями Минздрава РФ [5], при уровне гормона менее 5 мкМЕ/мл ретест считали неподтвержденным. При уровне ТТГ более 5 мкМЕ/мл ретест считали подтвержденным, а новорожденных относили к группе риска по заболеванию ВГ. Статистическая обработка полученных результатов включала в себя определение достоверности различий средних величин по /-критерию Стью- дента, определение коэффициента корреляции для мультипликативной модели сравнения выборок. Рассчитанные показатели представляли в виде средних значений ± 1 стандартное отклонение (М ± т). Результаты и их обсуждение За 1991, 1995-1998 гг. в Московской области ежегодно обследовали примерно 40 000 новорожденных (в среднем 42 283 ± 3492). Уровень охвата масс-скринингом, составлявший 80,6% в 1991 г., имел тенденцию к росту с максимальным значением 91,6 % в 1997 г. За 5-летний период наблюдений скринингом на ВГ было охвачено 211 418 новорожденных, что составило в среднем 87,25 % от числа родившихся живыми в Московской области (табл. 1). По результатам масс-скрининга (см. табл. 1) первично-повышенные значения ТТГ (более 20 мкМЕ/мл) были установлены у 6292 новорожденных, которые были отнесены к группе риска по развитию тиреоидной патологии и вызваны на по- Таблица 1 Число обследованных при масс-скрининге и вызванных на ретест новорожденных в динамике за 1991,1995-1998 гг. Год наблюдения Число новорожденных Обследовано на ВГ Число ретестов абс. % абс. % 1991 60 025 48 400 80,63 1 571 3,25 1995 47 002 41 780 88,89 2 121 5,08 1996 46 056 41 057 89,15 1 428 3,48 1997 43 795 40 105 91,57 636 1,59 1998 45 431 40 076 88,21 536 1,34 Всего.. 242 309 211 418 87,25 6 292 2,98 вторное обследование (ретест) для уточнения диагноза. Частота ретестов за весь период наблюдений составила примерно 2,98 %. Наибольшее количество повторных вызовов (5,08 %) отмечалось в 1995 г., наименьшее (1,34 %) - в 1998 г. По результатам масс-скрининга у подавляющего большинства (примерно у 97 %) обследованных новорожденных содержание ТТГ было ниже 20 мкМЕ/мл, при этом средняя концентрация гормона составляла 4,34 ± 5,64 мкМЕ/мл. Структура первично-повышенных результатов, полученных при масс-скрининге новорожденных, с учетом данных за 1990 г. представлена в табл. 2. Средняя концентрация ТТГ у новорожденных, вызванных на ретест, составляла 31,79 + 21,47 мкМЕ/мл и достоверно отличалась от среднего уровня гормона в целом по обследованной популяции. Наибольшее количество (94,26 %) первично-повышенных значений концентрации ТТГ находилось в диапазоне от 20 до 50 мкМЕ/мл со средним значением 28,57 ± 6,82 мкМЕ/мл. Существенно реже, всего в 4,68 % случаев, уровень ТТГ находился в диапазоне от 50 до 100 мкМЕ/мл (среднее значение 61,64 ± 11,59 мкМЕ/мл) и лишь у 1,06 % новорожденных концентрация гормона превышала 100 мкМЕ/мл (среднее значение 193,69 ± 95,63 мкМЕ/мл). Из числа вызванных на ретест удалось повторно обследовать от 65,3 % новорожденных в 1991 г. до 91,2 % в 1997 г. (в среднем 82,2 %). С учетом этого фактора в табл. 3 приведены данные о частоте подтверждения в ретесте результатов первичного скрининга, полученные при определении уровня ТТГ в ретесте у 4659 новорожденных за 1995-1998 гг. Таблица 2 Структура результатов неонатального скрининга за 6-летний период наблюдений (1990-1991,1995-1998 гг.) Уровень ТТГ, мкМЕ/мл Число обследованных Средняя концентрация ТТГ, мкМЕ/мл абс. % Всего с уровнем более 20* 6501 100 31,79 ±21,47 20-50 6128 94,26 28,57 ± 6,82 50-100 304 4,68 61,64 ± 11,59 Более 100 69 1,06 193,69 ± 95,63 * С учетом числа повышенных результатов масс-скрининга за 1990 г. Анализ представленных в табл. 3 данных показывает, что наблюдалась четкая корреляция между уровнем первичного повышения концентрации ТТГ по данным масс-скрининга, вероятностью ее подтверждения и уровнем гормона при повторном исследовании. У новорожденных с первично-повышенной концентрацией ТТГ от 20 до 100 мкМЕ/мл положительные ретесты с уровнем гормона выше 5 мкМЕ/мл наблюдались в 1,94-5,26 % случаев, при этом концентрация ТТГ в ретесте, как правило, не превышала 20 мкМЕ/мл; у остальных новорожденных этой группы уровень гормона снижался до нормальных значений без специального лечения и при повторном обследовании не превышал 5 мкМЕ/мл. При первично-повышенной концентрации ТТГ > 100 мкМЕ/мл подтверждалось более 50% результатов масс-скрининга, при этом концентрация гормона в ретесте в 84,6 % случаев была равна или превышала 100 мкМЕ/мл. Таким образом, данные масс-скрининга были подтверждены положительными результатами ретестов у 125 новорожденных, что составило 2,68 % от общего числа ретестов. Следует отметить высокую степень корреляции (/• = 0,761816; р < 0,001) между уровнем ТТГ при масс-скрининге и уровнем гормона в подтвержденных ретестах (см. рисунок). В соответствии с принятыми подходами к оценке результатов неонатального скрининга [5] у большинства (97,4 %) новорожденных с первично-повышенными значениями ТТГ, нормализовавшимися ко времени повторного обследования, гипер- тиротропинемия имела транзиторный характер; 125 (2,68 %) детей с подтвержденным в ретесте повышенным уровнем гормона составили группу высокого риска по заболеванию В Г. Стратегия лечения детей этой группы определялась концентрацией ТТГ в ретесте. При уровне ТТГ от 5 до 10 мкМЕ/мл (75 детей) лечение не назначали в связи с нормализацией концентрации гормона при последующем обследовании. При концентрации ТТГ более 10 мкМЕ/мл (50 детей) проводили терапию L-тироксином под постоянным контролем уровня тиреоидных гормонов. После 10-дневного курса лечения концентрация гормона нормализовалась у 21 из 25 детей с уровнем ТТГ от 10 до 60 мкМЕ/мл. У 4 детей этой группы и всех детей (25 человек) с концентрацией ТТГ более 60 мкМЕ/мл повышенный уровень гормона сохранялся в течение 1-2 лет (срок наблюдения) на фоне продолжающейся терапии. С учетом этих результатов были установлены следующие показатели частоты гипотиреоза на территории Московской области: ТГ выявлялся в среднем у 1 из 1699, ВГ - у 1 из 5621 обследованного новорожденных. Эти показатели, в том числе в динамике по годам за период с 1995 по 1998 г., представлены в табл. 4. Их анализ позволяет установить тенденцию к нарастанию частоты выявления у новорожденных ВГ на фоне более чем трехкратного снижения частоты ТГ. Данные масс-скрининга новорожденных на ВГ были использованы нами также для эпидемиологической характеристики неонатальных наруше- Таблица 3 Вероятность подтверждения в ретесте данных масс-скрининга (1995-1998 гг.) Данные масс-скрининга Число подтвержденных ретестов уровень ТТГ, мкМЕ/мл число ретестов абс. % из них с уровнем ТТГ. мкМЕ/мл 5-10 10-20 20-50 50-100 > 100 20-50 4384 87 1,98 68 (78, 16) 15 (17,24) 2 (2, 30) 1 (1, 15) 1 (Е15) 50-100 228 12 5,26 6 (50) 2 (16,67) 2 (16,67) 1 (8,33) 1 (8,33) Более 100 47 26 55,32 1 (3.85) 1 (3,85) 2 (7,69) 0 22 (84,61) Всего... 4659 125 2,68 75 (60,00) 18 (14,40) 6 (4,80) 2 (1,60) 24 (19,20) Примечание. В скобках - процент. Таблица 4 Частота гипотиреоза в Московской области по данным масс- скрининга 162 018 новорожденных в динамике за 4-летний период наблюдений (1995-1998 гг.) Год наблюдения ВГ тг Всего с гипертиротропинемией* 1995 1:8356 (5) 1:995 (42) 1:19,7 (2121) 1996 1:6843 (6) 1:1173 (35) 1:28,8 (1428) 1997 1:5013 (8) 1:5729 (7) 1:63.1 (636) 1998 1:4008 (10) 1:3340 (12) 1:74,8 (536) Итого... 1:5621 (29) 1: 1699 (96) Г.34,5 (4721) Примечание. В скобках - число новорожденных с указанной формой гипотиреоза. Звездочка - частота ретестов. ний тиреоидной системы [10]. Были проанализированы данные, полученные в январе-апреле 1997 г. при обследовании 15 626 новорожденных. Средняя концентрация ТТГ в обследованной популяции составила 4,33 ± 5,64 мкМЕ/мл, т. е. не отличалась от значений этого показателя за весь период наблюдений. Частота выявления новорожденных с концентрацией гормона более 5 мкМЕ/мл составила 29,7 %, что, согласно рекомендациям ВОЗ [10], соответствует среднетяжелой ситуации по дефициту йода. За период осуществления в Московской области Федеральной программы неонатального скрининга (1995-1998 гг.) были установлены следующие показатели частоты гипотиреоза: ТГ выявлялся в среднем у 1 из 1699, ВГ - у 1 из 5621 обследованных новорожденного. За этот период было выявлено 29 новорожденных с клинически подтвержденным диагнозом ВГ. Анализ структуры результатов скрининга показал, что наибольшее число повышенных значений концентрации ТТГ (более 90 %) находится в диапазоне от 20 до 50 мкМЕ/мл. Это свидетельствует о преобладании случаев умеренной гипертиротропи- немии, которая в периоде неонатальной адаптации ребенка чаще всего служит проявлением транзи- торных изменений функции гипофизарно-тиреоидной системы. Анализ динамики показателей частоты гипотиреоза за 4-летний период наблюдений выявил тенденцию к возрастанию частоты ВГ на фоне существенного снижения частоты ТГ и общего числа детей с гипертиротропинемией (частоты ретестов) в 1997-1998 гг. по сравнению с 1995 г. Наиболее очевидной причиной, влияющей на частоту ретестов при проведении неонатального скрининга, может быть изменение качества (специфичности) диагностических наборов. Кроме того, в структуре причин, влияющих на частоту выявления гипотиреоза у новорожденных, по-види- мому, нельзя исключить изменение экологической обстановки в регионе в последние годы, в частности в связи с прекращением йодной профилактики, так как, согласно существующим представлениям, гипофизарно-тиреоидная система в неонатальном периоде очень чувствительна к неблагоприятным воздействиям внешней среды [4, 8-10], причем в условиях сочетанного с йодным дефицитом воздействия антропогенные факторы могут играть решающую роль в транзиторном повышении уровня ТТГ у новорожденных [4]. Последнее предположение особенно интересно в связи с тем, что на основе предварительного сопоставления результатов неонатального скрининга в различных районах Московской области удалось выделить несколько районов (Подольский, Озерский, Серпуховской и др.), в которых частота выявления первично-повышенных концентраций ТТГ в 2-3 раза превышала среднеобластные показатели и коррелировала с показателями детской заболеваемости, смертности, инвалидности и интенсивностью техногенной деятельности. Представленные результаты подтверждают мнение о высокой эффективности Федеральной программы неонатального скрининга для ранней диагностики ВГ у новорожденных. Кроме того, совершенно очевидным является вывод о необходимости углубленной оценки возможности использования результатов масс-скрининга для эпидемиологической характеристики йоддефицитных территорий, а также в качестве инструмента мониторинга антропогенного воздействия в экологически неблагополучных регионах. Выводы 1. В рамках Федеральной программы масс-скрининга на ВГ обследовано 211 418 новорожденных Московской области, что составило 87,3 % от числа родившихся живыми за период 1991, 1995-1998 гг. Установлены следующие показатели частоты гипотиреоза: ТГ - Г.1699; ВГ - 1:5621. 2. В структуре повышенных значений концентрации ТТГ более 90 % составляли случаи умеренной гипертиротропинемии с уровнем гормона до 50 мкМЕ/мл, что свидетельствует о преобладании транзиторных изменений функции гипофизарнотиреоидной системы у новорожденных. Средняя частота ретестов за период наблюдений составила 2,98 % с максимальным значением 5,08% в 1995 г. 3. На основе эпидемиологических показателей масс-скрининга установлено наличие среднетяжелой ситуации по дефициту йода на территории Московской области. Однако необходимо более детальное обследование для установления корреляции с другими независимыми эпидемиологическими критериями (частота зоба в популяции, уровень экскреции йода с мочой).