Неонатальный транзиторный гипотиреоз: прогноз для здоровья и развития детей

С современных позиций неонатальный транзиторный гипотиреоз трактуется как преходящее нарушение адаптации гипофизарно-тиреоидной системы новорожденных в постнатальный период, проявляющееся тиреоидной недостаточностью и компенсаторной гипертиреотропинемией [4, 10]. Изменения функциональной активности гипофизарно-тиреоидной системы при неонатальном транзиторном гипотиреозе подобны тем, что наблюдаются при врожденном гипотиреозе, но они имеют временный характер [7]. По данным разных авторов, распространенность транзиторного гипотиреоза у новорожденных колеблется от 1 до 14 % [2,7-9, 11]. Среди причин его развития выделяют недостаток йода в окружающей среде, применение супрафизиологических доз йода у беременных и новорожденных, заболевания щитовидной железы матери, неблагоприятные перинатальные факторы [3, 6, 10, 13-16]. Что касается последствий неонатального транзиторного гипотиреоза, то имеющиеся по этому вопросу сведения достаточно фрагментарны и неоднозначны [1,8, 12, 15, 17]. До настоящего времени остается дискутабельным положение о целесообразности гормональной коррекции транзиторной гипофункции щитовидной железы у новорожденных [4, 8]. Нуждаются в дополнительной аргументации показания к назначению тиреоидных гормонов. Целью настоящего исследования явилось изучение последствий неонатального транзиторного гипотиреоза для здоровья и развития детей. Материалы и методы Группа пациентов с неонатальным транзиторным гипотиреозом (п = 105) была сформирована по результатам скрининга на основании выявления преходящей гипертиреотропинемии > 20 мед/л (средний уровень тиреотропного гормона - ТТГ - на I этапе скрининга 52,1 ± 2,8 мед/л). В контрольную группу (и = 81) включены дети с нормальными показателями тиреоидной активности в неонатальном периоде. Наблюдение охватывало период с рождения до 3-5 лет. Комплексную оценку состояния здоровья с распределением обследованных на группы здоровья проводилась с учетом общепринятых критериев и рекомендаций по диспансеризации детей (Доскин В. А., Рахманова М. Н., 1993). Учитывая значимость тиреоидных гормонов в процессах дифференцировки нервной системы, особое внимание уделяли оценке нервно-психического развития, которую на 1-м году жизни проводили по количественной методике Л. Т. Журбы и Е. М. Мастюковой [5] с выделением детей с нормальным уровнем развития (оценка на каждом возрастном этапе 27-29 баллов), риском нарушений дальнейшего развития (23-26 баллов), задержкой развития (менее 23 баллов). В дошкольном возрасте обращалось внимание на развитие речи, мышления, памяти, социальные контакты, общий неврологический статус. Полученные результаты легли в основу разработки с помощью последовательного анализа Вальда индивидуального прогноза последующего нервно-психического развития новорожденных с транзиторным гипотиреозом. Гормональные исследования включали в себя определение уровней трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), ТТГ (тест-наборы для радиоиммунного и иммуноферментного анализа фирм "Хоффманн Ла Рош", Швейцария; "Immunotech", Чехия; ХОПИ- БОХ, Беларусь) в крови в динамике в возрасте 1, 3, 6, 9, 12 мес. Контрольную группу составил 81 ребенок с нормальными показателями щитовидной железы в неонатальном периоде. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов вариационной статистики. Достоверность различий определяли согласно /-критерию Стьюдента. Для изучения степени взаимосвязи изучаемых параметров рассчитывали коэффициенты корреляции Пирсона (г). Значения в тексте представлены в виде М (р) ± т (mj, где М - среднее арифметическое, р - доля (в %), т (т) -стандартная ошибка среднего (доли). Результаты и их обсуждение Среди детей основной группы 58 (55,2 %) родились от 1-й беременности, 47 (44,8 %) - от повторной (2-5-й) беременности. В контрольной группе указанное соотношение составляло 48,1 и 51,9 % соответственно (р > 0,05). Возраст матерей в основной и контрольной группах был одинаков - в среднем 23,6 ± 0,6 и 24,2 ± 0,6 года (р > 0,05). Проведенный анализ показал, что в возникновении транзиторного гипотиреоза у новорожденных весомое значение имеют неблагоприятные перинатальные факторы. Установлена достоверно более высокая распространенность хронической генитальной и экстрагенитальной патологии (71,4%; р < 0,01), неблагоприятного репродуктивного анамнеза (18,1%, р < 0,05), осложнений беременности (99,0%; р < 0,001) и родов (81,9%, р < 0,001) в группе женщин, родивших детей с транзиторным гипотиреозом, по сравнению с матерями, у новорожденных которых отмечался нормальный уровень ТТГ. По нашим данным, 11,4% женщин, родивших детей с неонатальным транзиторным гипотиреозом, имели эндемический зоб, что достоверно выше контрольного показателя (3,7%; р < 0,05). Распространенность неблагоприятных перинатальных факторов представлена на рис. 1. Большинство новорожденных с транзиторным гипотиреозом (97,1%) имели отклонения в состоянии здоровья. В группе детей с нормальными показателями функции щитовидной железы в неонатальном периоде удельный вес больных был достоверно ниже (64,2%; р < 0,001). Отмечены статистически значимые различия в частоте нарушений постнатальной адаптации (70,5 и 29,6%; р < 0,001), перинатальной энцефалопатии (88,6 и 51,9%; р < 0,001), в том числе протекающей с синдромом угнетения в раннем неонатальном периоде (45,2 и 23,8%; р < 0,05), желтух различного генеза (75,2 и 48,1%, р < 0,001), анемии (20,0 и 8,6%; р < 0,05), инфекций, специфичных для перинатального периода (18,1 и 4,9%; р < 0,01), дыхательных нарушений (15,2 и 1,2%; р < 0,001), врожденных аномалий развития (10,5%) в сравниваемых группах. Заболевания у новорожденных с транзиторным гипотиреозом характеризовались склонностью к более тяжелому течению, что у 34,3% обследованных потребовало лечения в стационарных условиях (в контроле - 8,6% р < 0,001). Наличие комплекса клинических симптомов, сходных с симптомами гипотиреоза, выявлено у 14,3% новорожденных с транзиторным гипотиреозом, однако они не были специфичны (отечный синдром, угнетение ЦНС, затянувшаяся желтуха, анемия неясного генеза, мышечная гипотония). Это подчеркивает решающее значение в диагностике неонатального скрининга с определением уровня ТТГ в капиллярной крови. По нашему мнению, наряду с неблагоприятными перинатальными факторами на состояние здоровья новорожденных оказывает негативное влияние и транзиторный гипотиреоз. Это утверждение основывается как на обнаружении существенных различий с показателями здоровья у обследованных контрольной группы, так и на результатах корреляционного анализа, в ходе которого установлена статистически значимая связь между уровнем неонатального ТТГ и развитием наиболее частой патологии - перинатальной энцефалопатии (г =0,63; р < 0,001) и нарушений постнатальной адаптации (г = 0,43; р < 0,01). Дальнейшее динамическое обследование детей, перенесших неонатальный транзиторный гипотиреоз, подтвердило полученные на первоначальном этапе наблюдения данные о более значительных отклонениях в состоянии их здоровья по сравнению с обследованными контрольной группы. На 1-м году жизни это выражалось в отставании в физическом развитии (в 12 мес - у 22 %; р < 0,05), значительной распространенности соматической и неврологической патологии (рис. 2. А). Средняя оценка возрастного развития по методике Л. Т. Журбы и Е. М. Мастюковой в течение 1-го года жизни колебалась от 26,0 до 27,4 балла и была достоверно ниже, чем в контроле (28,5-29,1 балла; р < 0,001). Отклонения в психомоторном развитии в описываемые возрастные сроки (от 1 до 12 мес) регистрировались достоверно чаще в группе детей с транзиторным гипотиреозом (34,3-18,0%, в контроле - не выше 7,4%; р < 0,05-0,001), причем задержка развития зарегистрирована лишь у указанной категории обследованных (10,8-6,0% в динамике). Установленные в ходе корреляционного анализа связи между показателями тиреоидной активности в неонатальном периоде и уровнем нервно-психического (г = 0,54; р < 0,01) и физического (г = 0,31; р < 0,01) развития на 1-м году жизни, перинатальным поражением ЦНС (г = 0,63; р < 0,001) показывают значение даже преходящей тиреоидной недостаточности, имеющей место на ранних этапах онтогенеза, для последующего неврологического развития детей и формирования их здоровья. В возрасте 3-5 лет в группе детей с транзиторным гипотиреозом сохранялись негативные тенденции в уровне физического развития и заболеваемости (рис. 2. Б). Отмечена также высокая распространенность задержки речевого развития или общего недоразвития речи (34,6%; р < 0,05). В целом в период с рождения до 3-5 лет 97,1 - 100% детей с транзиторным гипотиреозом имели те или иные отклонения в состоянии здоровья, тогда как более 30% обследованных контрольной группы являлись практически здоровыми при наблюдении в течение 1-го года жизни. Следует отметить, что возрастная динамика состояния здоровья характеризовалась неблагоприятными тенденциями в обеих сравниваемых группах, однако они были более значимы у детей, перенесших неонатальный транзиторный гипотиреоз, что выражалось прежде всего в нарастании распространенности хронической патологии (табл. 1). Проведенные гормональные исследования показали, что у большинства новорожденных с тран- Табл ица 1 Распределение детей с неонатальным транзиторным гипотиреозом по группам здоровья (р ± тр) Группа здоровья Группа обследованных Возраст детей 1 мес. 1 год 3-5 лет ПА Основная 2,9 ± 1,6*** 0 0 Контрольная 35,8 ± 5,3 32,0 ± 6,6 4,0 + 3,9 ПБ Основная 95,2 ± 2,1*** 92,0 ± 3,8** 27,0 ± 8,7 Конрольная 64,2 ± 5,3 68,0 ± 6,6 52,0 + 10,0 III-IV Основная 1.9 ± 1,3 8,0 ± 3,8 73,0 + 8,7* Контрольная 0 0 44,0 ± 9,9 Примечание. Звездочки - достоверные различия с контролем: одна * - при р < 0,05; две звездочки - при р < 0,01; три звездочки - при р < 0,001. IV группа здоровья отмечена лишь у детей с неонатальным транзиторным гипотиреозом. зиторным гипотиреозом (62,2%) функция щитовидной железы восстанавливалась к концу 1 -го месяца жизни. Однако у 8,6% из них сохранялся повышенный - более 5 мед/л - уровень ТТГ, а у 29,2% отмечались сниженные - менее 120 нмоль/л - показатели Т4 (в среднем 105,9 ± 3,6 нмоль/л), что свидетельствовало о неполном восстановлении функции щитовидной железы к концу периода новорожденное™. Нормализация показателей происходила к 2-4 мес. Однако в последующем в течение первого года жизни у 7,9% детей зарегистрированы уровни Т4, пограничные с нижним пределом возрастной нормы (80,5 ± 3,8 нмоль/л). Обращает на себя внимание тот факт, что сниженные и пограничные с нормой уровни Т4 достоверно чаще отмечались у обследованных с отклонениями в психомоторном развитии, чем у детей с нормальным развитием (50,0 и 22,2% соответственно, р < 0,05). Более того, уровень нервно-психического развития прямо коррелировал с показателями Т4 на 1-м году жизни (г = 0,31; р < 0,05). Учитывая неоднозначность представлений о целесообразности гормональной коррекции при неонатальном транзиторном гипотиреозе, этот вопрос изучали при проведении настоящего исследования. На наш взгляд, основными отправными моментами в обосновании необходимости назначения тиреоидных гормонов новорожденным с тран- зиторной гипофункцией щитовидной железы являются выявленные особенности в их последующем нервно-психическом развитии, а также связь между уровнем нервно-психического развития и показателями функциональной активности гипофизарно-тиреоидной системы. Основанием для назначения тиреоидных препаратов новорожденным с транзиторным гипотирео- Таблица 2 Прогностическая таблица риска нарушения нервно-психического развития новорожденных с транзиторным гипотиреозом Признак Градация признака Прогностический коэффициент Осложненный репродуктивный анамнез Да 2,5 (самопроизвольные аборты, мертворожде- ния, смерть детей в раннем неонатальном периоде) Нет -0,7 Наличие позднего гестоза Да 2,4 Нет -3,6 Угроза прерывания беременности Да 1,5 Нет -2,7 Наличие фето-плацентарной недостаточ- Да ности 4,5 Нет -6,7 Аномалии родовой деятельности, сопро- Да 1,4 вождаюшиеся длительным II периодом Нет -0,9 Пре-, эклампсия в родах Да 4,3 Нет -1,3 Асфиксия в родах Да 2,5 Нет -0,7 Недоношенность Да 4,6 Нет -0,7 Внутриутробная гипотрофия Да 7,0 Нет -2,6 Родовая травма и внутричерепные крово- Да 4,6 излияния (гипоксического или травмати- веского генеза) Нет -0,7 Пролонгированная гипербилирубинемия Да 3,1 Нет -4,0 Другие нарушения адаптации в раннем не- Да 3,1 онатальном периоде (отечный синдром и/ или избыточная потеря массы тела и/или гипогликемия) Нет -4,0 Симптомокомплекс гипофункции щито Да 4,2 видной железы в раннем неонатальном пе риоде Нет -1,8 Синдром угнетения ЦНС в раннем неона Да 3,5 тальном периоде Нет -1,6 Синдром дыхательных расстройств Да 3,3 Нет -0,4 Примечание. При сумме прогностических коэффициентов 13 и более прогноз является неблагоприятным; -13 и менее - благоприятным. зом является, по нашему мнению, индивидуальный неблагоприятный прогноз в отношении последующего нервно-психического развития. Для составления алгоритма прогноза использован метод последовательного анализа Вальда. При выборе прогностических критериев акцент был сделан на те признаки и симптомы, которые могут быть определены уже в раннем неонатальном периоде, что практически важно с точки зрения своевременности начала терапии (табл. 2). Прогностическая таблица составлена на основании динамического наблюдения 50 детей с неонатальным транзиторным гипотиреозом (группа обучения), оценка надежности разработанных прогностических критериев проведена при обследовании группы проверки (77 = 21). В числе наиболее неблагоприятных прогностических признаков в отношении последующего психомоторного развития новорожденных с транзиторным гипотиреозом следует отметить внутриут- 26 робную гипотрофию, недоношенность, родовую травму и внутричерепные кровоизлияния гипокси- чески-травматического генеза, синдром угнетения ЦНС в раннем неонатальном периоде, а также симптомы, сходные с таковыми при гипотиреозе. Обращает на себя внимание тот факт, что в этих случаях гипотиреоз сочетается с состояниями, которые в свою очередь также могут обусловить незрелость мозговых структур, по-видимому, потенцируя этот эффект. Что касается продолжительности гормональной терапии, то она, вероятно, не должна превышать 1 мес, реже - 2-4 мес, в течение которых, по нашим данным, у детей происходит нормализация функции щитовидной железы. Принимая во внимание данные литературы [4, 7, 8], рекомендуемая суточная доза L-тироксина составляет около 2-5 мкг/кг массы тела ребенка. Выводы 1. В возникновении неонатального транзиторного гипотиреоза существенное значение имеют неблагоприятные перинатальные факторы. 2. Существенные нарушения состояния здоровья выявляются у большинства новорожденных с транзиторным гипотиреозом (97,1 %), что выражается в высокой частоте заболеваний, специфичных для перинатального периода. Перенесенный в неонатальном периоде транзиторный гипотиреоз оказывает неблагоприятное влияние на последующее физическое, нервно-психическое, речевое развитие детей и состояние их здоровья на 1-м году жизни и в дошкольном возрасте. 3. К концу 1-го месяца жизни функция щитовидной железы восстанавливается у 62,2 % новорожденных с транзиторным гипотиреозом, у остальных нормализация показателей происходит к 2-4 мес. 4. Выявленные отклонения в последующем нервно-психическом развитии детей, перенесших неонатальный транзиторный гипотиреоз, а также статистически значимая связь между уровнем нервно-психического развития и показателями функциональной активности щитовидной железы, вероятно, обосновывают целесообразность применения гормональной коррекции при транзиторном гипотиреозе. Основанием для назначения тиреоидных препаратов новорожденным с транзиторной гипофункцией щитовидной железы может быть неблагоприятный индивидуальный прогноз в отношении последующего нервно-психического развития, составленный на основе разработанной таблицы прогностических коэффициентов.