Оценка инсулинорезистентности у детей и подростков с ожирением

Инсулинорезистентность (ИР) - это состояние, при котором снижена чувствительность клеток- мишеней к инсулину, в результате чего нарушено поглощение глюкозы инсулинзависимыми тканями [1, 2]. Среди заболеваний, сопровождающихся ИР, самым распространенным является ожирение. Именно ИР при ожирении служит одной из главных причин нарушений углеводного обмена, дислипидемии и других патологий [3]. 'Настоящее исследование проведено при финансовой поддержке ООО "Берлин-Хеми, Менарини Фарма ГмбХ". Наиболее надежным методом - "золотым стандартом" - выявления ИР признан эугликемиче- ский гиперинсулинемический клэмп, разработанный Andres R. и соавт. [6]. К сожалению, применение клэмпа в практической медицине ограничено его сложностью и высокой стоимостью [2, 4]. С клинической точки зрения самым доступным способом выявления ИР является сопоставление уровней инсулина и глюкозы в плазме натощак [4]. Эти 2 показателя лежат в основе математической модели оценки гомеостаза глюкозы (Homeostasis Model Assessment, НОМА) и учитываются в виде индекса ИР (HOMAR), повышение которого служит косвенным признаком ИР [8]. Однако вопрос о том, всегда ли базальные уровни инсулина и глюкозы позволяют судить о чувствительности к инсулину, остается открытым [4]. Многие исследователи считают, что для выявления ИР более важна оценка стимулированной секреции инсулина. В этом аспекте не утратил своей актуальности пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ). Для оценки ИР по результатам ПТТГ Matsuda М. и соавт. предложили индекс чувствительности к инсулину (ISI) [10, 12J. Для косвенной оценки ИР применяют и другие модели, основанные как на измерении базальных уровней глюкозы и инсулина, так и на анализе динамики этих показателей после углеводной нагрузки [9]. Особенно сложны и не стандартизованы исследования ИР у детей и подростков. Между тем разработка простых методов выявления ИР у детей и подростков становится все более актуальной, поскольку именно в этой возрастной группе быстро растет распространенность ожирения, нарушений углеводного обмена и других нарушений, связанных с ИР. В связи с этим целью нашего исследования явилось сравнение клинической значимости двух показателей ИР (НОМАК и ISI) у детей и подростков с ожирением. Материалы и методы В исследовании участвовали 66 детей и подростков в возрасте 11 - 16 лет. Основную группу составили дети и подростки с ожирением, с индексом массы тела (ИМТ), превышающим 95-й процентиль для данного возраста и пола [7]. В контрольную группу включили детей и подростков с нормальной массой тела. Клиническая характеристика групп представлена в табл. 1. И МТ рассчитывали по формуле: И МТ - масса тела (в кг)/рост2 (в м). Степень ожирения определяли по рекомендациям Ю. А. Князева [5]. Если масса тела превышала 91-й процентиль для данного возраста и пола на 10-29%, устанавливали I сте- Характеристика групп Таблица 1 Показатель Основная группа Контрольная группа Число участников 48 18 Возраст, годы* 13,2 ± 1,56 13,2 ± 1,8 Отношение полов, М/Ж 22/26 6/12 И МТ, кг/м2* 29 ± 4,2 18,6 ± 2,2 Число участников с абдоминально- висцеральной формой ожирения 26 - В том числе: девочки (ОТ/ОБ > 0,85) 14 мальчики (ОТ/ОБ > 0,9) 12 Степень ожирения: I 18 - II 15 III 15 Примечание. * - здесь и в табл. 2 данные представлены в виде М ± а. пень ожирения, при превышении на 30-49% - II степень, при превышении на 50-99% - III степень. Для определения характера распределения жира использовали показатель отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). При ОТ/ ОБ > 0,85 у девушек и > 0,9 у юношей констатировали абдоминальную форму ожирения. Артериальное давление (АД) измеряли на правой руке и оценивали по возрастным критериям [11]. АД считали повышенным, если при троекратном измерении оно превышало 95-й процентиль для данного возраста и пола. Лабораторное обследование включало в себя 3часовой ПТТГ с измерением уровней инсулина в сыворотке и глюкозы в плазме. Нагрузка при ПТТГ составляла 1,75 г глюкозы на 1 кг массы тела (но не более 75 г) в 300 мл воды. Кровь из вены брали натощак (0-я минута) и через 30, 60, 90, 120, 150 и 180 мин после приема глюкозы. Результаты ПТТГ интерпретировали в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1998 г.) для стандартного 2-часового ПТТГ. Кроме того, натощак в сыворотке измеряли концентрации лептина, триглицеридов, холестерина, липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности. При оценке уровней липидов использовали соответствующие возрастные нормы [5]. Уровни инсулина и лептина измеряли методом ИФА с применением набора реагентов фирмы "DRG Diagnostics Inc." (США). Уровни глюкозы, триглицеридов, холестерина, ЛПВП и ЛПНП измеряли колориметрическим методом с применением наборов реагентов фирм "Вектор-Бест" (Россия) и "Lachema" (Чехия). Для оценки секреторной активности р-клеток и ИР рассчитывали следующие показатели: 1) площадь под кривой секреции инсулина (S1NS), которую выражали в мкед/мл/мин; 2) площадь под гликемической кривой (SG), которую выражали в ммоль/л/мин; 3) НОМАК по формуле [8] НОМАК = Go- lNSo/22,5, где Go - концентрация глюкозы в плазме на 0-й минуте ПТТГ (в ммоль/л), INS0 - концентрация инсулина в сыворотке на 0-й минуте ПТТГ (в мкЕд/мл); 4) ISI по формуле [10] ISI = 10 000/(G0- INS0 ■ GM ■ INSM)-2, где Go - концентрация глюкозы в плазме на 0-й минуте ПТТГ (в ммоль/л), INS0 - концентрация инсулина в сыворотке на 0-й минуте ПТТГ (в мкЕд/мл), GM - средняя концентрация глюкозы с 30-й до 180-й минуты ПТТГ (в ммоль/л), INSM - средняя концентрация инсулина с 30-й до 180-й минуты ПТТГ (в мкЕд/мл). Для статистической обработки результатов использовали компьютерную программу Biostat (© ИД "Практика", Москва). Для сравнения количественных признаков применяли критерии Стью- дента или Манна-Уитни. Различия качественных признаков анализировали с помощью критерия х2- Зависимость HOMAR и IS1 от степени ожирения. По осям ординат: слева - НОМАК, справа - ISI; по оси абсиисс - степень ожирения. а - НОМА; б - ISI. plSI,.„, = 0,01; рНОМА,_1П = 0.14. Результаты и их обсуждение Сравнительная оценка клинической значимости HOMAR И IS1 складывалась из 3 этапов. На I этапе изучили взаимосвязи между HOMAR и ISI и наиболее изученными факторами риска ИР - ожирением и характером распределения жировой ткани. Для этого сравнили НОМАК и ISI в основной и контрольной группах. В основной группе средний HOMAR оказался существенно выше, а средний ISI - существенно ниже, чем в контрольной (4,45 ± 2,3 и 2,93 ± 1,6, р = 0,013 и 56,4 ± 29,9 и 76,2 ± 23,7, р = 0,008 соответственно). В исследованиях с применением клэмпа было показано, что ИР у взрослых с ожирением возрастает пропорционально избытку массы тела [1, 2, 6]. Мы оценили зависимость НОМАК и ISI от степени ожирения у детей и подростков (см. рисунок). НОМАК у детей и подростков с разной степенью ожирения статистически значимо не различались, однако тенденция к повышению НОМАК при увеличении массы жировой ткани все же наблюдалась. В отличие от HOMAR 1SI у детей и подростков с III степенью ожирения оказался достоверно ниже, чем у детей и подростков с I степенью ожирения. Обнаруженная обратная корреляция ISI и избытка массы тела, по-видимому, обусловлена нарастанием ИР при увеличении массы жировой ткани. Развитие и выраженность ИР зависят не только от степени ожирения, но и от характера распределения избыточной жировой ткани [1]. Известно, что у взрослых ИР наиболее выражена при преиму- Табл и ца 2 Зависимость HOMAR и IS1 от формы ожирения Индекс Форма ожирения Р абдоминальное (л = 26) глютеофемо- ральное (п = 22) НОМАК 5,2 ± 2,4 3,6 ± 2 0,03 ISI 45.2 ± 19 76 ± 32 0,001 Таблица 3 Результаты линейного корреляционного анализа HOMAR, ISI, антропометрических и гормонально-метаболических показателей Показатель Коэффициент корреляции г НОМАК 1S1 И МТ 0,33 -0,28 р = 0,005 р = 0,02 ОТ/ОБ Корреляции нет -0,31 р = 0.05 S|NS Корреляции нет -0,53 /> = 0,001 So Корреляции нет -0,29 р = 0,01 Триглицериды 0,33 -0,31 р = 0,05 р = 0,02 Лептин Корреляции нет -0,39 р = 0,006 НОМАК - -0,71 р = 0,001 ISI -0,71 р = 0,001 шественном отложении жира в абдоминальной области [3]. Мы обнаружили, что у детей и подростков с абдоминальной формой ожирения НОМАК достоверно выше, a ISI достоверно ниже, чем у детей и подростков с глютеофеморальной формой ожирения (табл. 2). На II этапе мы изучили корреляции НОМАК и 1SI с основными антропометрическими показателями ожирения и гормонально-метаболическими показателями, нарушение которых патогномонич- но для ИР. Результаты корреляционного анализа представлены в табл. 3. Как видно из табл. 3, ISI отрицательно коррелирует со всеми, а НОМАК - только с тремя антропометрическими и гормонально-метаболическими показателями. Таким образом, ISI связан с антропометрическими и гормонально-метаболическими признаками ИР сильнее, чем НОМАК. Самая сильная корреляция наблюдается между НОМАК и ISI. Таблица 4 Частота ассоциированных с ИР нарушений у детей и подростков с ожирением с ИР и без ИР Состояние Частота, % 1-я подгруппа 2-я подгруппа 3-я подгруппа Абдоминальное ожирение 38 65 15 Л-. = 0,03 Л-2 = 0,01 Дислипидемия 29 58 33 Л-i = 0,5 Рз-1 = 0,2 Артериальная гипертензия 30 90 10 Л-i = о,1 Л-2 = 0,05 Нарушение толерантности к глюкозе либо нарушенная гликемия натощак 30 65 19 Л-1 = o.i Л-2 = 0,03 На III этапе сравнили распространенность ассоциированных с ИР нарушений у детей и подростков с нормальными и ненормальными HOMAR и ISI. Чтобы установить границы нормы для этих индексов, мы рассчитали 5-й процентиль для ISI и 95-й процентиль для HOMAR в контрольной группе. Соответствующие значения НОМАК (5,8) и ISI (48) условились считать пограничными: ИР констатировали при HOMAR > 5,8 или при ISI < 48. Среди детей и подростков с ожирением выделили 2 подгруппы с ИР: 1-ю (13 человек с HOMAR > 5,8) и 2-ю (22 человека с 1SI < 48). При этом во 2-ю подгруппу вошли 12 из 13 человек с НОМАК > 5,8. Детей и подростков без ИР объединили в 3-ю подгруппу (25 человек с HOMAR < 5,8 и ISI > 48). В этих подгруппах сравнили распространенность ассоциированных с ИР нарушений (табл. 4). В 1-й и 2-й подгруппах частота ассоциированных с ИР нарушений достоверно не различалась. 1-я подгруппа отличалась от 3-й подгруппы только по частоте абдоминального ожирения. Напротив, во 2-й подгруппе 3 из 4 нарушений (абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия и нарушения обмена глюкозы) встречались достоверно чаще, чем в 3-й подгруппе. На этом основании мы сделали заключение о том, что снижение 1SI является более значимым индикатором ИР, чем повышение HOMAR. Выводы 1. У детей и подростков с ожирением HOMAR выше, a ISI ниже, чем у сверстников с нормальной массой тела. Величина ISI обратно пропорциональна избытку жировой ткани. 2. Абдоминальная форма ожирения характеризуется более высоким НОМАК и низким ISI, чем глютеофеморальная. 3. ISI коррелирует с антропометрическими и гормонально-метаболическими признаками ИР сильнее, чем HOMAR. 4. У детей и подростков с ожирением снижение ISI является более значимым индикатором ИР, чем повышение НОМАК. Значения ISI < 5-го процентиля для данной возрастной группы мы рекомендуем в качестве критерия ИР.