Роль катамнеза при диффузном эутиреоидном зобе у детей пубертатного возраста

В связи с важнейшей ролью гормонов щитовидной железы (ЩЖ) в становлении полового созревания изучение ее состояния в этом возрасте представляет особый интерес. Известно, что на этот период детского возраста приходится пик заболеваемости тиреоидной патологией, а в йоддефицитных регионах в ее этиологической структуре доминирует диффузный эутиреоидный зоб (ДЭЗ), распространенность которого может достигать 90% при определении методом пальпации [11] и 80 % - методом ультразвукового исследования (УЗИ) [9]. Разноречивые сведения о распространенности ДЭЗ обусловлены, по мнению большинства авторов, существованием в мире множества классификаций зоба и нормативов объема ЩЖ у детей [8], а также широкой возрастной вариацией обследуемых, что в свою очередь затрудняет сравнение эпидемиологических данных из разных стран мира [5]. По данным ряда российских авторов [3, 6, 7] в структуре ДЭЗ у детей и подростков одно из первых мест занимает аутоиммунный тиреоидит (АИТ), распространенность которого составляет от 21 до 70%. По данным же зарубежных авторов (табл. 1), распространенность АИТ колеблется от 8,4 до 13,9%. Заметим, что в данном случае речь идет о регионах с нормальным йодным обеспечением, где распространенность эутиреоидного зоба достаточно низка, что приводит к увеличению относительных (в %) цифр распространенности АИТ. Значительные различия в структуре ДЭЗ наиболее вероятно обусловлены разными подходами к дифференциальной диагностике причин увеличения ЩЖ, особенно в вопросе диагностических критериев АИТ. Как будет показано дальше, определенную роль в гипердиагностике АИТ у детей и Таблица I Распространенность АИТ в структуре ДЭЗ у детей, проживающих в йодобсспечснных регионах Источник, год публикации Страна Распространенность АИТ, % S. Jaruratanasirikul и со- Таиланд авт. [22] 8,4 G. Wong и соавт. [28] Гонконг 11,7 J. Jaksic и соавт. [21] Хорватия 12,5 A. Doufas и соавт. [19] Греция До введения массовой йодной профилактики - 5,9%, через 9 лет - 13,9% подростков, о которой свидетельствуют кардинальные расхождения данных о распространенности АИТ в отечественных и зарубежных исследованиях, может играть распространенное в России представление о высоком диагностическом значении минимальных эхографических изменений ЩЖ в сочетании с широким применением пункционной биопсии. Наряду с указанными расхождениями не менее важное значение имеет проблема показаний к назначению при АИТ терапии препаратами L-тироксина. По мнению большинства зарубежных авторов, последняя показана только при развитии манифестного или субклинического гипотиреоза [2, 14], тогда как ряд отечественных исследователей придерживаются более активной тактики, предполагающей терапевтическое вмешательство даже при эутиреозе [4]. Казалось бы, очевидно, что наиболее точно ответить на эти и многие другие вопросы могло бы более или менее длительное катам- нестическое наблюдение детей с АИТ или его отдельными диагностическими признаками, вплоть до взрослого возраста. Однако подобных публикаций в доступной отечественной литературе мы не встретили. Целью настоящего исследования явились изучение распространенности АИТ и его частоты в структуре ДЭЗ у детей пубертатного возраста, а также оценка ближайшего катамнеза у детей с диагностированным АИТ. Материалы и методы С целью выявления в случайной выборке детей лиц с АИТ проведено поэтапное клиническое обследование подростков, структура которого представлена на рисунке, в 4 районах Екатеринбурга среди учащихся 9-х классов. Средний возраст включенных в исследование детей составил 14,6 года (возрастной интервал 14-15 лет); все дети находились во 2-4-й стадии пубертата по Таннеру. Соотношение по полу (мальчики/девочки) на начальном этапе было практически равным - 1/1,15. На I этапе 427 подросткам (199 мальчикам, 228 девочкам) проведена визуально-пальпаторная оценка размеров ЩЖ по классификации ВОЗ (1994 г.). На II этапе у 194 детей (73 мальчиков, 121 девочки) с пальпаторно выявленным зобом проведено УЗИ ЩЖ на сканере "Siemens Sonoline 450", укомплектованным линейным датчиком частотой 7,5 МГц, в режиме "реального времени". Объем ЩЖ рассчитывали по формуле Брунна и оценивали по нормативам, предложенным ВОЗ (F. Delange и соавт., 1997) в соответствии с площадью поверхности тела обследуемого ребенка. Кроме этого, проводили оценку эхогенности и эхоструктуры ЩЖ. На III этапе клинического исследования у 58 детей (14 мальчиков, 44 девочки) с выявленным по данным УЗИ зобом было выполнено комплексное обследование, включающее в себя определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), АТ-ТГ и АТ- ТПО методом иммуноферментного анализа; ТИАБ ЩЖ с цитологическим исследованием препаратов. 427 детей (М.- 199; Д.-228) Пальпация 194 (М,- 73; Д.- 121) случая зоба, выявленного при пальпации УЗИ 58 (М,- 14; Д.- 44) случаев зоба, выявленного при УЗИ УЗ-признаки АИТ, ТТГ, АТ-ТПО, АТ-ТГ, ТИАБ 18 (М.- 1; Д.~ 17) случаев АИТ УЗ-признаки АИТ, ТТГ, наблюдение 1 ? мег АТ-ТПО, АТ-ТГ, ТИАБ Наблюдение 12 мес 5 (М.~ 1; Д,- 4) случаев АИТ Структура и основные результаты исследования. М - мальчики; Д - девочки; АТ-ТПО - антитела к тиреоидной пероксидазе; АТ- ТГ - антитела к тиреоглобулину; ТИАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия. Определение уровней ТТГ, АТ-ТГ и АТ-ТПО в сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов, произведенных фирмой "Labodia S. А." (Швейцария), упакованных и расфасованных фирмой "Хема" (Москва). Исследования были проведены в Екатеринбургском городском центре лабораторной диагностики "Мать и дитя" (зав. центром - проф. Я. Б. Бейкин). С целью перевода результатов количественного определения АТ-ТГ в международную систему СИ был введен поправочный коэффициент - К - 33,3 (норма до 2,0 мкг/л). Норма для АТ-ТПО до 100 МЕ/л. ТИАБ ЩЖ проводили по стандартной методике с использованием шприцев объемом 5,0 мл с диаметром игл G23. Приготовление, фиксацию и окраску по Романовскому-Гимзе цитологических препаратов проводили по стандартным методам. Цитологические исследования каждого препарата проведены двумя независимыми врачами-цитологами: из отдела морфологии Центральной научноисследовательской лаборатории (зав. - канд. мед. наук С. Ю. Медведева) Уральской государственной медицинской академии и клинической лаборатории (зав. Н. А. Елисеева) Областной детской клинической больницы № 1 Екатеринбурга. Через 12 мес повторно проведены клинический осмотр, УЗИ ЩЖ и определение уровня ТТГ, АТ- ТГ и АТ-ТПО использованными ранее методами у 18 пациентов (1 мальчика, 17 девочек), которым на I этапе исследования был поставлен диагноз АИТ. Полученные результаты регистрировали в компьютерной базе данных и обрабатывали с помощью программы Excel 7,0 (Microsoft, США). Результаты и их обсуждение Предваряя изложение результатов исследования. нам хотелось бы еще раз акцентировать внимание на возрасте обследуемых детей. Мы не ставили своей целью оценку степени тяжести йодде- фицитных заболеваний в Екатеринбурге, поскольку сознательно изменили одно из условий эпидемиологических исследований - так называемый индикаторный возраст. Кроме того, во II этап исследования включали лишь пациентов с пальпа- торно увеличенной ЩЖ, тогда как эпидемиологический протокол подразумевает проведение УЗИ всем обследуемым. Таким образом, речь идет не об эпидемиологическом, а о клиническом исследовании. Тем не менее, используя критерии ВОЗ в качестве дизайна начального этапа исследования, мы попытались изучить проблему зоба в наиболее показательной, на наш взгляд, "пиковой" выборке детей, вступивших в период полового созревания. Полученные результаты распространенности ДЭЗ у детей пубертатного возраста по данным пальпации (45,4%) несколько разочаровали нас, так как мы рассчитывали выявить меньшую распространенность зоба, используя классификацию ВОЗ (1994). Однако при сопоставлении их с данными литературы, в которых распространенность ДЭЗ по устаревшим классификациям (О. В. Николаев, 1955; ВОЗ, 1987) при определении методом пальпации составляет от 32 до 90% [3, 6, 11, 23], в очередной раз показана недостаточная информативность этого субъективного метода для эпидемиологических работ. Узловых форм зоба на этом этапе не выявлено. При проведении ультразвуковой морфометрии ЩЖ детям с пальпаторно выявленным зобом (л = 194) мы нашли его ультразвуковое подтверждение у каждого третьего пациента (и = 58; 29,9%). Эти результаты согласуются с данными большинства авторов [1,9, 15-17, 20, 26], которые приоритетное значение в диагностике зоба отводят УЗИ. Кроме того, у 1 пациента с диффузным зобом мы выявили кисту ЩЖ диаметром 12 мм, что указывает на редкость (0,52%) узловой патологии у детей. Заметим, что полученные результаты УЗИ не в полной мере отражают истинную картину распространенности зоба в обследуемой группе, поскольку в соответствии со структурой работы УЗИ ЩЖ являлось ключевым этапом дифференциальной диагностики ДНЗ, и исследования проводили только у детей с выявленным при пальпации зобом. В результате обследования 58 детей с зобом установлена структура ДЭЗ: у 18 (31%) из них исходно был установлен диагноз гипертрофического варианта АИТ, у 38 (65,6%) - ДЭЗ (паренхиматозный и коллоидный в разной степени пролиферирующий), у 1 пациента (1,7%) - диффузный токсический зоб и у 1 (1,7%) -смешанный эутиреоидный зоб. Диагноз АИТ на I этапе исследования ставили пациентам при сочетании 3 критериев: 1) увеличение ЩЖ по данным УЗИ независимо от изменений эхогенности и структуры; 2) лимфоидные элементы различной степени зрелости в сочетании с клетками фолликулярного эпителия и (или) клетками Гюртле при цитологическом исследовании; 3) повышение уровня АТ-ТГ и (или) АТ-ТПО. В 2 случаях повышения уровня антител не выявлено, а диагноз верифицирован только цитологически. Учитывая высокую долю АИТ, установленного по приведенным и достаточно распространенным критериям, в структуре зоба у детей пубертатного возраста, мы решили отследить катамнез этих подростков, которые наблюдались в городском эндокринологическом диспансере. При оценке катамнеза выяснилось, что 11 детей первично встали на учет в городской эндокринологический диспансер, а регулярно наблюдались и получали лечение всего 5 из них. Повторное обследование выполнено теми же специалистами и методами. В табл. 2 представлена динамика лабораторных показателей у наблюдаемых детей через 1 год после исходного установления диагноза АИТ. По данным УЗИ ЩЖ исходное снижение эхогенности выявлено у 14 из 18 детей с предполагавшимся диагнозом АИТ, а в процессе наблюдения сохранилось лишь у половины из них. Изменения структуры по типу АИТ (классическая ультразвуковая картина), которые были установлены у 5 пациентов, сохранились и в динамике наблюдения. Интересно, что спонтанная нормали- Табл и ца 2 Динамика лабораторных показателей у 18 подростков через 12 мес после постановки диагноза АИТ Объем ЩЖ Эхогенность, УЗИ Структу ра, УЗИ ТТГ АТ-ТГ АТ- ТПО Ци- TO- ЛО- ГИЯ Лечение И к И к И К И К И к И К ? N 4 N N N N N Т 4T N N АИТНет(*) Т N N N N N N N N N N N АИТ Нет Т N 4 4 N N N N т 4T N N АИТ Нет Т N 4 N N N 4 N т TT N N АИТ Нет (*) Т N 4 4 N N N N N N N N АИТ Нет (•) Т N 4 N N N N N t N N N АИТНет(‘) Т N N N N N N N Т N N N АИТ Нет т N 4- N N N N N t N N N АИТ Нет (*) т N N N N N N N Т N t 4t АИТ Нет т N 4 N N N N N t N N N АИТ Нет t N N N N N N N т N N N АИТ Нет т N 4 N N N N N t 4T N N АИТ Нет t T 4 4 АИТ АИТ t t t t t t АИТ Нет t N 4 4 АИТ АИТ N 4 t N t 4? АИТ Т4-С t N 4 4 АИТ АИТ t 4 t 4t t 4? АИТ т4-с t N 4 4 АИТ АИТ Т N t 4T t t АИТ т4-з t t 4 4 АИТ АИТ N N t N t 4T АИТ т4-з T N 4 N N N N N t N N N АИТ т4-з Примечание. И - исходные показатели; К - показатели через 12 мес; N - нормализация показателя; Т - увеличение, повышение показателя; 4 - снижение, уменьшение показателя; ТТ - увеличение больше исходного значения; IT - уменьшение, но не нормализация исходного значения; Т4-С - супрессивная доза тироксина; Т4-3 - заместительная доза тироксина; АИТ - исходное заключение цитолога; а в столбце "Структура, УЗИ" - ультразвуковые признаки АИТ. В графе "Лечение" "Нет” означает отсутствие какого-либо лечения или (•) - терапия тироксином в дозе 25-50 мкг не более первых 3 мес. Полужирным шрифтом выделены пациенты, у которых лабораторные критерии АИТ не изменились в процессе наблюдения. зация объема ЩЖ произошла у 12 из 13 нелечив- шихся детей, у которых не было изменения структуры. У 11 из этих же детей сохранялся эутиреоз, а у 1 с исходным субклиническим гипертиреозом функция спонтанно нормализовалась. Повышение уровня аутоантител (АТ-ТГ и/или АТ-ТПО), исходно выявленное у 11 из 13 детей с неизмененной структурой ЩЖ, в процессе наблюдения сохранилось лишь у половины детей (л = 5). У всех 5 детей с классической ультразвуковой картиной АИТ первоначально наблюдалось повышение обоих видов аутоантител к ЩЖ, а у 3 установлен субклинический гипотиреоз. В динамике наблюдения у этих пациентов отмечались изменения лабораторных показателей, характерные для течения АИТ в зависимости от наличия и вида терапии (уменьшение объема и уровня аутоантител на фоне супрессивной терапии, нормализацией уровня ТТГ при приеме заместительной дозы тироксина, увеличение объема ЩЖ и повышение уровня ТТГ без лечения). Таким образом, через 1 год наблюдения у детей с исходно диагностированным АИТ этот диагноз по результатам динамического наблюдения на основании тех же критериев был отвергнут у 13 из 18 пациентов. Судя по всему, полученные результаты можно объяснить как недостаточной адекватностью предложенных критериев дифференциальной диагностики ДЭЗ у детей, так и возможным преходящим характером выявленных изменений [27]. Вероятно, что указанные диагностические критерии (повышение уровня аутоантител и снижение эхогенности ЩЖ на фоне эутиреоза) далеко не всегда являются проявлениями истинного АИТ, который неизменно приводит к гипотиреозу. Поскольку, по данным зарубежных авторов, в этиологической структуре эутиреоидного зоба у детей АИТ не имеет существенного значения, проведение обследования для его исключения перед назначением препаратов йода для лечения зоба в йод- дефицитном регионе считается нецелесообразным и экономически неэффективным [1]. Более того, в одной из последних отечественных работ [10] также было убедительно доказано, что "проведение групповой и индивидуальной йодной профилактики не требует предварительного обследования с целью исключения аутоиммунной патологии". Кроме того, при анализе клинических рекомендаций большинства эндокринологических сообществ можно сделать заключение о том, что АИТ в фазе эутиреоза практически не рассматривается как самостоятельная клиническая проблема, притом что в них подробно освещены вопросы скрининга, диагностики и лечения гипотиреоза [12]. Противоположных взглядов придерживаются ряд отечественных авторов, которые предлагают комплексное обследование всех без исключения детей с ДЭЗ [4]. В этом плане наиболее показательны данные Г. А. Рюмина [7], который выделяет 3 типа эхограмм, характерных для АИТ, как основу последующего алгоритма дифференциальной диагностики ДНЗ, включающего в себя обязательное проведение пункционной биопсии ЩЖ. В то же время S. Tseleni-Balafoata и соавт. [25] указывают на значительные трудности в цитологической диагностике фокального тиреоидита и тиреоидита Хашимото, которые зачастую можно дифференцировать лишь гистологически. По сведениям же С. Dayan и G. Daniels [18], у 40-45% женщин и 20% мужчин при аутопсии имелись изменения, характерные для фокального тиреоидита (от 1 до 10 фокусов на 1 см2), и только у 5-15% женщин и 1-5% мужчин находились проявления АИТ (более 40 фокусов на 1 см2). Аналогичных данных относительно детей, равно как и работ по морфологии ЩЖ у детей, умерших случайной смертью, нам найти не удалось. Кроме того, ситуацию значительно осложняет тот факт, что практически отсутствуют работы, описывающие цитологическую картину нормальной ЩЖ у детей, поскольку по этическим соображениям проведение ТИАБ у здоровых детей невозможно. В связи с этим заметим, что распространенность приобретенного гипотиреоза у взрослых составляет от 0,2 до 5% в зависимости от возраста и пола, при этом самой распространенной причиной гипотиреоза является АИТ [13, 24]. Распространенность же носительства антитиреоидных антител у взрослых, по некоторым данным, может достигать 20% и более. Отсюда, очевидно, что не всякое носительство антител к ЩЖ и не всякий АИТ заканчивается гипотиреозом. В связи с тем, что в подавляющем большинстве случаев именно гипотиреозом и исчерпывается клиническое значение АИТ, проведение ТИАБ с целью активного поиска последнего представляется нецелесообразным, поскольку для выявления гипотиреоза достаточно определения уровня ТТГ. Кроме того, данные о распространенности гипотиреоза во взрослой популяции расходятся с данными ряда авторов о распространенности АИТ у детей (до 70%) [3]. Если предположить, что распространенность АИТ у детей действительно достигает столь высокого уровня, получается, что подавляющее большинство этих случаев не заканчивается гипотиреозом, т. е. не имеет клинического значения и не требует активного медицинского вмешательства. Нормализация размера, а в 1 случае даже функции ЩЖ у детей, не получавших L-тироксин, через довольно длительный период подтверждает предпочтительность динамического наблюдения за детьми с предполагаемым диагнозом АИТ в фазе эутиреоза над активным терапевтическим вмешательством. По нашим данным, доля носительства антител к ЩЖ у детей с ДЭЗ, которая составляла 21,6% (у 11 из 51 ребенка), в течение года уменьшилась до 9,8% (у 5 из 51). С учетом полученных результатов изменилась и установленная исходно структура зоба, в которой на долю АИТ приходится 8,6% (5 из 58) случаев по сравнению с 31% (18 из 58) исходно, а его распространенность в обследуемой популяции составила 1,2% (5 из 427). Распространенность же ДЭЗ в нашей выборке составила 11,9% (у 51 из 427 обследованных). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости пересмотра сложившихся в отечественной эндокринологии представлений о диагностике и лечении АИТ у детей, а также о необходимости проспективных максимально длительных исследований по наблюдению детей с предполагаемым диагнозом АИТ, базирующихся на принципах доказательной медицины. Выводы 1. Катамнестическое наблюдение за детьми с предполагаемым диагнозом АИТ свидетельствует о значительно меньшей роли последнего в этиологической структуре ДЭЗ по сравнению с данными первичного обследования. 2. Обратимость большинства изменений, исходно трактовавшихся как проявления АИТ (нормализация объема, эхогенности ЩЖ и уровня антитиреоидных антител), свидетельствует о предпочтительности динамического наблюдения за детьми с предполагаемым диагнозом АИТ в фазе эутиреоза над активным терапевтическим вмешательством.