Xирургическое лечение больных с вторичным гиперпаратиреозом при хронической почечной недостаточности

Частота развития вторичного гиперпаратиреоза при терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) составляет, по данным разных авторов, от 67 до 90% в зависимости от длительности применения различных способов экстракорпоральной детоксикации [2, 3, 5, 6|. Прогресс в лечении вторичного гиперпаратиреоза может быть достигнут в результате раскрытия сложных патогенетических механизмов нарушения фосфорно-кальциевого обмена при ХПН. Длительное повышение содержания фосфата в крови приводит к подавлению образования кальцитриола, гипокальциемии, к постоянному повышению уровня паратгормона, что может вызвать гиперплазию главных клеток околощитовидных желез (ОЩЖ), а в дальнейшем и развитие аденомы. Высокие концентрации паратгормона крови в конечном итоге приводят к развитию почечных остеопатий [1,2, 4]. На этапе, когда терапевтическая коррекция проявлений вторичного гиперпаратиреоза становится неэффективной, приоритетным методом становится хирургическое лечение. Цель исследования - на основании изучения клинико-лабораторно-морфологических корреляций между показателями костного метаболизма, клиническими проявлениями заболевания, анамнестическими данными установить показания к оперативному лечению у больных с вторичным гиперпаратиреозом и определить оптимальный объем хирургического вмешательства. Материалы и методы В Эндокринологическом научном центре РАМН нами было обследовано 80 больных с вторичным гиперпаратиреозом, у которых при различных заболеваниях почек (хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит, поликистоз и др.) развилась терминальная стадия ХПН. У всех больных в анамнезе - длительное проведение процедур гемо- или перитонеального диализа. • Всем больным проводили общепринятое лабораторное и инструментальное обследование, включающее в себя исследование крови с определением уровня щелочной фосфатазы, креатинина, мочевины, ионизированного и общего кальция, фосфора и паратиреоидного гормона. О состоянии фосфорно-кальциевого обмена судили по концентрации в сыворотке крови ионизированного кальция (норма 1,03-1,29 ммоль/л), общего кальция (норма 2,2-2,8 ммоль/л) и неорганического фосфора (норма 0,77-1,6 ммоль/л). Концентрацию ионизированного кальция в сыворотке крови определяли с помощью ионселектив- ного электрода на анализаторе электролитов "Микролит-3+2" фирмы "Копе" (Финляндия). О состоянии костного метаболизма судили по активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, которая при нормальной функции печени отражает функцию остеобластов и является информативным и доступным маркером резорбции кости. Уровень активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови (норма 36-92 мЕд/л) определяли с помощью набора фирмы "Abbot" (США) на биохимическом анализаторе "Спектрум II". Биохимические исследования проводили в лаборатории клинической биохимии Эндокринологического научного центра РАМН. Базальный уровень паратиреоидного гормона (норма 10-70 пг/мл) определяли иммунора- диометрическим методом наборами "CIS bio international" (Франция) с использованием антител к С- терминальной части молекул. Ультразвуковое исследование (УЗИ) ОЩЖ, щитовидной железы и регионарных лимфатических узлов проводили на аппарате "Hewlett Packard Image Point” линейным датчиком с частотой 7,5 мГц с возможностью цветного допплеровского картирования паренхиматозного и линейного кровотока в стандартном положении пациента лежа. Всем больным проводили рентгенографию грудного и поясничного отдела позвоночника, кистей; другие отделы скелета исследовали при наличии клинической симптоматики. При рентгенологическом исследовании определяли степень выраженности остеопороза, субпериостальной резорбции концевых фаланг кистей, фиброзно-кистозный остеит, деформации скелета. С целью ранней диагностики изменений минеральной плотности костной ткани проводили ее количественную оценку двумя денситометриче- скими методами. Минеральную плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника (L|,-LIV) и проксимальном отделе бедренной кости (шейка бедра, большой вертел, треугольник Варда) определяли с помощью метода двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии "Expert" ("Lunar", США). Во всех наблюдениях проведено срочное и плановое гистологическое исследование. Использовали стандартную методику окрашивания препаратов гематоксилином и эозином. Микроскопирование осуществляли на аппарате LEITZ DMRB при увеличениях в 200 и 400 раз. Использовали морфологическую классификацию согласно критериям ВОЗ (гистологическая классификация опухолей эндокринной системы, ВОЗ, 1987): аденомы ОЩЖ - светлоклеточная, темноклеточная, оксифильноклеточная, смешанноклеточная; гиперплазии - диффузная, узелковая, смешанная. Выраженная узелковая гиперплазия относится к аденоматозу. Все больные в течение разного времени получали терапию альфакальцидолом в дозе от 0,25 до 0,75 мкг во внедиализные дни при проведении гемодиализа и ежедневно при проведении перитонеального диализа. Оперативное лечение по поводу вторичного гиперпаратиреоза выполнено 20 больным, 3 (15%) больным произведена субтотальная паратиреоидэктомия, 16 (80%) - тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией в мышцу, 1 (5%) - удаление 3 ОЩЖ. Операцию проводили по следующей методике. Стандартным доступом в нижней трети шеи по Кохеру без пересечения грудино-подъязычных мышц выделяли щитовидную железу. Выполняли мобилизацию долей щитовидной железы с целью ревизии их задней поверхности и пищеводно-трахеальных борозд, доступных отделов переднего верхнего средостения. При нахождении стандартного количества ОЩЖ выполняли тотальную паратиреоидэктомию с аутотрансплантацией фрагмента наименьшей из ОЩЖ в m. brachioradialis. У 16 больных выполнено интраоперационное УЗИ. Лишь в 1 случае, когда у больного при доопе- рационном УЗИ были выявлены 2 ОЩЖ, при интраоперационном УЗИ определялись 3 ОЩЖ, во все остальных наблюдениях были выявлены 4 ОЩЖ. У больного, которому было выполнено удаление 3 ОЩЖ через 2 мес после операции, был выявлен рецидив гиперпаратиреоза. У 3 пациентов произведена субтотальная паратиреоидэктомия, однако эту операцию выполняли до начала нашего исследования. Все оперированные больные находятся под динамическим наблюдением, эффект лечения оценивали через 6-18 мес по клиническим, рентгенологическим и лабораторным признакам. Результаты исследований обрабатывали методом вариационной статистики с расчетом средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (т). Для статистического анализа использовали г-тест Стьюдента. Результаты и их обсуждение По полу больные распределились следующим образом: женщин было 49 (61,3%), мужчин - 31 (38,7%). Средний возраст больных составил 47 ± 3,2 года. Самыми частыми симптомами у больных с вторичным гиперпаратиреозом были общая слабость и утомляемость (90%), боли в костях и суставах (76,2%), кожный зуд (35%). Кроме вышеперечисленных симптомов, у 14% больных выявлена деформация скелета (уменьшение длины тела, наличие кифосколиоза, патологического лордоза), у 26% - изменения в костях, образующих тазобедренные суставы, с формированием "утиной" походки, у 6% - пальпируемые кальцификаты мягких тканей. С целью установления показаний к оперативному лечению у больных с вторичным гиперпаратиреозом проведены клинико-лабораторно-морфологические сопоставления между показателями костного метаболизма, клиническими проявлениями заболевания, анамнестическими данными. При анализе зависимости уровня ионизированного кальция крови от выраженности костных изменений, выявляемых при рентгенографии, установлено, что в группе больных (табл. 1), у которых не выявлено изменений костей скелета, преобладали пациенты с низким или нормальным уровнем кальция крови, в то время как в группе с максимально выраженными рентгенологическими признаками (субпериостальная резорбция, гиперпаратиреоидные кисты) у 90% больных отмечена гиперкальциемия. Аналогичная зависимость от уровня ионизированного кальция крови отмечена при денситометрии: так, при уровне ионизированного кальция выше 1,29 ммоль/л у 40% больных отмечались признаки остеопении, а у 75% - признаки остеопороза (табл. 2). При исследовании зависимости уровня ионизированного кальция крови от паратгормона (табл. 3) в группе пациентов с уровнем паратгормона до 300 Таблица 1 Распределение больных с различной степенью выраженности костных изменений, определяемых при рентгенографии, в зависимости от уровня ионизированного кальция Распределение больных с различной степенью вы раженности костных изменений, определяемых Уровень ионизированного кальция крови, ммоль/л (Л = 72) при рентгенографии (л = 72) норма (л = 22) остеопороз (л = 40) резорбция, кисты (л = 10) абс. % абс. % абс. % Ниже 1,03 (л = 14) 10 45,5 4 10 0 0 1,03-1,29 (л = 36) 12 54,5 23 57,5 1 10 Выше 1,29 (л = 22) 0 0 13 32,5 9 90 Таблица 2 Распределение больных в группе с различной степенью выраженности костных изменений, определяемых при денситометрии, в зависимости от уровня ионизированного кальция Уровень ионизированного кальция крови, ммоль/л (л = 61) Распределение больных с различной степенью выраженности костных изменений, определяемых при денситометрии (п = 61) норма (л = 31) остеопения (л = 10) остеопороз (л = 20) абс. % абс. % абс. % Ниже 1,03 (л = 13) 9 29 2 20 2 10 1,03-1,29 (л = 28) 21 67,7 4 40 3 15 Выше 1,29 (л = 20) 1 3,3 4 40 15 75 Таблица 4 Распределение больных с различным суммарным объемом ОЩЖ, определяемым при УЗИ, в зависимости от уровня ионизированного кальция Распределение больных с различным суммарным Уровень ионизированного кальция крови, ммоль/л (л = 72) объемом ОЩЖ (л = 72) не определяются (л = 32) менее 1 мл (л = 17) более 1 мл (Л = 23) абс. % абс. % абс. % Ниже 1,03 (л = 14) 11 34,4 2 11,8 1 4,4 1,03-1,29 (л = 36) 20 62,5 10 58,8 6 26 Выше 1,29 (и = 22) 1 3,1 5 29,4 16 69,6 пг/мл ни в одном наблюдении не отмечен высокий уровень кальция, в то время как у 67% больных с уровнем паратгормона более 900 пг/мл отмечалась гиперкальциемия (р < 0,001). Анализируя зависимость уровня ионизированного кальция от суммарного объема ОЩЖ при УЗИ (табл. 4), можно сделать вывод о том, что уровень ионизированного кальция крови находится в прямой зависимости от объема ОЩЖ: так, при уровне ионизированного кальция выше 1,29 ммоль/л у 69,6% больных объем ОЩЖ составил более 1 мл (р < 0,01). Гиперкальциемия выявлена только у 4% пациентов с длительностью течения ХПН до 5 лет, в то время как при длительности течения ХПН более 10 лет - уже у 85% больных (табл. 5). На основании вышеизложенного можно сделать вывод о том, что повышение уровня ионизированного кальция является интегративным показателем тяжести клинических проявлений вторичного гиперпаратиреоза, а в некоторых случаях и перехода его в третичный, о чем свидетельствуют данные рентгенологического и денситометрического исследований, интенсивность болевого синдрома, биохимические и гормональные показатели, показатель произведения общего кальция и фосфора, данные УЗИ ОЩЖ. При повышении уровня ионизированного кальция у больных с почечными остеопатиями прогрессивно нарастают явления поражения костной ткани. При изучении распределения больных в группах, разделенных по различным критериям в зависимости от костных изменений, выявляемых при рентгенологическом исследовании, установлено, что в группе с максимально выраженными рентге- Таблица 3 Распределение больных с различным уровнем паратгормона в зависимости от уровня ионизированного кальция Уровень ионизиро ванного кальция Распределение больных с различным уровнем па ратгормона, пг/мл (л = 72) нологическими признаками поражения костей скелета у 80% больных было отмечено повышение уровня паратгормона в 10 раз и более. крови, ммоль/л (и = 72) менее 300 (л = 14) 300-900 (л = 37) более 900 (л = 21) абс. % абс. % Ниже 1,03 (л = 14) 7 50 5 13,5 2 9,5 1,03-1,29 (л = 36) 7 50 24 64,9 5 23,8 Выше 1,29 (л = 22) 0 0 8 21,6 14 66,7 В группе больных без изменений костей превалировали пациенты, у которых при УЗИ ОЩЖ не определялись. У 70% больных с субпериостальной резорбцией и гиперпаратиреоидными кистами суммарный объем ОЩЖ составил более 1 мл. Таким образом, с возрастанием объема ОЩЖ отмечается нарастание костных изменений. При изучении отношения уровня щелочной фосфатазы к степени выраженности костных изменений установлена прямая зависимость. Так, у 89% больных при уровне щелочной фосфатазы более 900 мЕд/л отмечались остеопороз или субпериостальная резорбция (р < 0,01). Необходимо отметить, что рентгенологическое исследование костей скелета является одним из наиболее ценных методов исследования, характеризующих тяжесть проявлений вторичного гиперпаратиреоза. При изучении зависимости уровня паратгормона, суммарного объема ОЩЖ при УЗИ и уровня ионизированного кальция от изменений костной системы, выявляемых при рентгенологическом исследовании, установлено, что при уровне паратгормона более 900 пг/мл, суммарном объеме ОЩЖ более 1 мл и уровне ионизированного кальция более 1,29 ммоль/л у 70-90% больных выявлялись субпериостальная резорбция, гиперпаратиреоидные кисты. Кроме того, было выявлено, что в группе больных с уровнем паратгормона менее 300 пг/мл при УЗИ ОЩЖ практически не выявлялись, а в группе пациентов с уровнем паратгормона более 900 пг/мл Таблица 5 Распределение больных с различной длительностью течения ХПН в терминальной стадии в зависимости от уровня ионизированного кальция Распределение больных с различной длительностью течения ХПН в терминальной стадии Уровень ионизированного кальция крови, ммоль/л (" = 72) (л = 72) до 1 года (л= 12) II СЛ до 10 лет (л = 20) свыше 10 (л= 13) абс. % абс. % абс. % абс. % Ниже 1,03 (л = 14) 10 83,3 3 11,1 1 5 0 0 1,03-1,29 (л = 36) 2 16,7 23 85,1 9 45 2 15,4 Выше 1,29 (л = 22] 0 0 1 3,8 10 50 11 84,6 Таблица 6 Распределение больных в зависимости от морфологических изменений в удаленных ОЩЖ Морфологические изменения Число больных (л = 20) абс. % Микро- и (или) макроаденомы 3 15 Диффузная гиперплазия 5 25 Диффузно-узелковая гиперплазия 5 25 Сочетание диффузно-узелковой гиперплазии и микроаденом 7 35 в 65% наблюдений определялся суммарный объем ОЩЖ более 1 мл. С увеличением объема ОЩЖ нарастали изменения костной ткани. Так, в группе больных с объемом ОЩЖ более 1 мл у 62% пациентов отмечен остеопороз. Всем больным с целью определения размера ОЩЖ проводили дооперационное УЗИ. У 45% больных при УЗИ ОЩЖ не определялись. У 16 больных выполнено интраоперационное УЗИ. Чувствительность дооперационного УЗИ составила 72,5%, а интраоперационного УЗИ достигла 98,4%. Во время интраоперационного УЗИ становятся доступными так называемые "мертвые" зоны для чрескожного УЗИ - переднее верхнее средостение, трахеально-пищеводная борозда. Чувствительность интраоперационной ревизии по сравнению с комплексным УЗИ составила 75%. Таким образом, наиболее информативным методом выявления ОЩЖ является интраоперационное УЗИ. У 3 больных при УЗИ на основании косвенного признака - значительного преобладания размера 2 выявленных ОЩЖ над другими, как показано на данных эхограммах, заподозрено наличие аденом ОЩЖ, которое подтвердилось в дальнейшем при морфологическом исследовании. На основании клинико-лабораторно-морфологических сопоставлений нами были определены абсолютные и относительные показания к оперативному лечению. У 5 больных с наиболее тяжелыми клиническими проявлениями вторичного гиперпаратиреоза оперативное лечение выполнено по абсолютным показаниям. У 2 больных отмечались выраженная скелетная деформация и патологические переломы, у 2 - заподозрено наличие аденом ОЩЖ, у 1 - развились явления кальцифилаксии, что привело к развитию гангрены нижней конечности. Во всех вышеуказанных наблюдениях у пациентов отмечено стойкое значительное повышение уровня кальция и паратгормона. У 15 больных показаниями к операции явились сочетание нормального или высокого уровня ионизированного кальция с повышенным в 10 раз и более уровнем паратгормона в комбинации с другими признаками вторичного гиперпаратиреоза, такими как субпериостальная резорбция концевых фаланг, фиброзно-кистозный остеит, постоянный мучительный, не поддающийся обычным методам лечения кожный зуд, прогрессирующая кальцификация мягких тканей, несмотря на жесткое ограничение потребления фосфатов. У 16 из 20 оперированных пациентов произведена тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией фрагмента одной из наименьших желез в мышцу, 3 больным выполнена субтотальная паратиреоидэктомия (удаление 3 и наибольшей части 4 ОЩЖ), 1 - удаление 3 ОЩЖ. Всем больным обязательно выполняли срочное и плановое гистологическое исследование (данные представлены в табл. 6). При исследовании зависимости уровня ионизированного кальция, паратгормона, суммарного объема ОЩЖ при УЗИ от морфологических изменений в удаленных ОЩЖ (табл. 7) установлено, что наибольшие изменения этих показателей отмечены в группе больных с микро- и (или) макроаденомами. Таким образом, повышение уровня паратгормона более 900 пг/мл, уровня ионизированного кальция более 1,30 ммоль/л, несмотря на проводимую терапевтическую коррекцию, свидетельствует о наличии микро- и (или) макроаденом ОЩЖ. Остальные показатели четких коррелятивных связей с результатами гистологического исследования не имеют. Срок наблюдения за оперированными больными составил в среднем 14 мес. У всех 20 оперированных больных на следующие сутки после операции нормализовались показатели уровня кальция и фосфора крови, исчезли боли в костях, через 7-10 дней уровень паратгормона снизился до нормальных чисел. У всех больных, за исключением тех, у которых отмечена клиническая картина рецидива гиперпаратиреоза, через 6-8 мес при рентгенологическом и денсито- метрическом исследованиях признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии регрессировали. У 3 больных, которым выполнена тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией фрагмента наименьшей ОЩЖ в мышцу, в сроки 6, 12 и 13 мес развились явления гиперпаратиреоза, в связи с чем этим больным выполнена резекция трансплантата. В сроки наблюдения от 3 до 6 мес у 2 из этих больных после повторной операции уровень паратиреоидного гормона нормализовался, у 1 больного развился гипопаратиреоз. Рецидив клинических проявлений вторичного гиперпаратиреоза выявлен у 2 из 3 больных, которым была выполнена субтотальная паратиреоидэктомия (в сроки 4 и 7 мес после явлений транзитор- Таблица 7 Лабораторно-инструментальные показатели в зависимости от морфологических изменений ОЩЖ Морфологические изменения Число больных (п = 20) Средний уровень ионизированного кальция, ммоль/л Средний уровень паратгормона, пг/мл Суммарный объем ОЩЖ при УЗИ. мл Микро- и (или) макроаденомы 3 1,42 ± 0,38 857 ± 64 2.09 ± 0,49 Диффузная гиперплазия 5 1,19 ± 0,31 719 ± 52 1,91 ± 0,41 Диффузно-узелковая гиперплазия 5 1,36 ± 0,29 742 ± 49 1,87 ± 0,39 Сочетание диффузно-узелковой гиперплазии и микроаденом 7 1,35 ± 0,19 694 ± 42 1,69 + 0,31 ного гипопаратиреоза), и у 1 больного, которому удалены 3 ОЩЖ, через 2 мес после операции. У 4 из 20 оперированных больных отмечен послеоперационный гипопаратиреоз, который компенсирован в настоящий момент препаратами кальция и активными формами витамина D3. Таким образом, у 70% больных после хирургического лечения по поводу вторичного гиперпаратиреоза при ХПН отмечен хороший результат. Выводы 1. Оптимальным методом наиболее полной топической диагностики увеличенных ОЩЖ является сочетание интраоперационной ревизии и интраоперационного УЗИ. 2. Абсолютными показаниями к оперативному лечению вторичного гиперпаратиреоза являются выраженная скелетная деформация и патологические переломы, аденома(ы) ОЩЖ, кальцифилак- сия в сочетании со стойким значительным повышением уровня кальция и паратгормона. 3. Относительными показаниями к операции являются сочетание нормального или высокого уровня ионизированного кальция с повышенным в 10 раз и более уровнем паратгормона в комбинации с другими признаками вторичного гиперпаратиреоза, такими как субпериостальная резорбция концевых фаланг, фиброзно-кистозный остеит, постоянный мучительный, не поддающийся обычным методам лечения кожный зуд, прогрессирующая кальцификация мягких тканей, несмотря на жесткое ограничение потребления фосфатов. 4. Оптимальным объемом оперативного вмешательства при вторичном гиперпаратиреозе является тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией фрагмента наименее измененной макроскопически ОЩЖ в мышцу вне зоны основной операции. Преимуществом этого метода являются наименьшая частота рецидива послеоперационного гиперпаратиреоза, управляемость рецидива гиперпаратиреоидной симптоматики.