Изменение перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности плазмы у больных с тяжелой формой диффузного токсического зоба

Токсическое действие избытка гормонов щитовидной железы (ЩЖ) приводит к поражению практически всех органов и систем, прежде всего сердечно-сосудистой системы [1, 3]. Сердце - это орган, чувствительный к действию гормонов ЩЖ, и изменения в его работе могут быть обнаружены даже при небольших отклонениях плазменных концентраций тиреоидных гормонов (ТГ) от нормы. У большинства пациентов поражение сердечно-сосудистой системы обратимо на фоне одной тиреостатической терапии. Однако у ряда больных даже при достижении эутиреоза могут сохраняться мерцательная аритмия, артериальная гипертензия, нарушение процессов реполяризации желудочков.

Многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов последних лет позволили выявить почти универсальный компонент метаболических нарушений при различных сердечно-сосудистых заболеваниях: повышение уровня перекисного окисления липидов (ПОЛ). Гипертиреоз увеличивает чувствительность сердца к изменению уровня ПОЛ, даже если этот показатель остается в пределах нормы [8, 9]. Выявлена повышенная чувствительность сердца к липоперекисям как в основном состоянии, так и при условии дополнительного оксидативного стресса [8]. Гипертиреоз облегчает процессы ПОЛ в кардиомиоцитах через измененную регуляцию сердечной карнитинпаль- митоилтрансферазы [11]. Поданным многочисленных исследований последних лет [2,4, 9, 11, 15, 20], на фоне гиперфункции ЩЖ в экспериментах на животных выявлено увеличение концентрации ли- поперекисей в кардиомиоцитах. В миокарде обнаружено увеличение уровня митохондриальной су- пероксиддисмутазы и оксидативных маркеров, снижение уровня глутатионпероксидазы [12]. Назначение витамина Е крысам с гипертиреозом приводило к уменьшению уровня ПОЛ и восприимчивости к оксидативному напряжению [5, 7]. Таким образом, Р. Venditti и соавт. [19] сделали вывод о том, что действие ТГ на сердечную мышцу по крайней мере отчасти реализуется посредством мембранной модификации, вызванной свободнорадикальным механизмом. Изменения в системе антиоксидантной защиты у пациентов с тиреотоксиче- ской миокардиодистрофией могут быть связаны с модификацией белков (особенно белков саркоплазматической мембраны), которая обнаруживается на фоне гипоксии миокарда [7]. Данные исследования проведены в эксперименте на животных. Клинических наблюдений, посвященных исследованию антиоксидантной системы у больных с диффузным токсическим зобом (ДТЗ), мы не обнаружили.

Целью работы было изучить влияние нарушений в системе антиоксидантной защиты на развитие поражения сердечно-сосудистой системы у больных с ДТЗ и предложить оптимальные методы коррекции выявленных изменений.

Материалы и методы

Обследовано 96 женщин в возрасте от 20 до 40 лет с тяжелой формой ДТЗ, диагностированного в соответствии со стандартными клиническими, инструментальными и биохимическими критериями. Из исследования исключены больные старше 40 лет, пациентки с сопутствующей патологией сердца, печени, почек, беременные. Уровень ПОЛ, антиоксидантной активности плазмы (ААП) исследовали методом активированной хемилюминесценции на аппарате ХЛГ-1, дающим возможность получить интегральный количественный показатель уровня или интенсивности ПОЛ как результирующего вектора соотношения оксидантной и антиоксидантной систем, выражаемый светосуммой в импульсах в секунду. Уровень интенсивности ААП выражали в процентах. Уровень Т₃, Т₄, ТТГ исследовали методом ИФА. До начала терапии уровень ПОЛ, ААП, ТГ, ТТГ исследовали у 96 пациенток с тяжелой формой ДТЗ и в контрольной группе, состоящей из 20 здоровых женщин. Кроме того, у пациенток с ДТЗ уровень ПОЛ и ААП исследовали в динамике 1 раз в 2 нед на фоне проводимой терапии. Все больные были разделены на 3 группы. Пациенткам 1-й группы (д = 32) наряду со стандартной терапией назначали триметазидин в течение 1 мес в средней терапевтической дозе (60 мг/сут). Пациентки 2-й группы (л = 34) наряду с препаратами группы меркаптоимидазола, р-адреноблока- торами, седативными средствами получали в течение 1 мес ос-токоферол. Пациентки 3-й группы (и = 30) получали стандартную тиреостатическую терапию препаратами меркаптоимидазола. Тяжесть клинических и лабораторных признаков течения ДТЗ в выделенных группах перед началом лечения была сопоставима.

Результаты и их обсуждение

При исследовании уровня ПОЛ и ААП до начала терапии в группе больных с ДТЗ и в контрольной группе получены следующие данные (табл. 1).

Как видно из табл. 1, у больных с ДТЗ наблюдается повышение уровня ПОЛ и ААП (р < 0,05). Учитывая возможную роль избытка ТГ в усилении процессов катаболизма, нами было проанализировано состояние ПОЛ и ААП у больных с различным уровнем Т₃, Т₄, ТТГ. В соответствии с выявленным до начала лечения уровнем ТГ все больные были разделены на группы с незначительным, умеренным и значительным повышением уровня Т₃ и Т₄ и снижением уровня ТТГ сыворотки крови. В

Таблица 1

Изменение уровня ПОЛ и ААП у больных с ДТЗ

Примечание. * - различия показателей в двух исследуемых группах статистически значимы (р < 0,05).

выделенных группах исследовали уровень ААП и ПОЛ (табл. 2).

Данные, представленные в табл. 2, указывают на то, что умеренное увеличение уровня ПОЛ и снижение ААП наблюдается у больных на фоне повышения уровня Т₃, Т₄ и снижения уровня ТТГ сыворотки крови. Однако корреляционной зависимости выявлено не было. При анализе соотношений между уровнем ПОЛ, ААП и частотой развития различных клинических симптомов ДТЗ были получены следующие данные. Нарушение процессов ПОЛ, ААП имеет определенную взаимосвязь с частотой возникновения ряда клинических проявлений ДТЗ. Наиболее сильная зависимость обнаружена между уровнем ПОЛ (rj, ААП (г₂) и частотой возникновения отдельных кардиальных симптомов ДТЗ, таких как диспноэ (г, = 0,75; г₂ = 0,68), сте- нокардитические боли (^ = 0,69; г₂ = 0,74), постоянная мерцательная аритмия (^ = 0,67; г₂ = 0,82), желудочковая (г, = 0,77; г₂ = 0,79) и наджелудочковая (^ = 0,78; г₂ = 0,82) экстрасистолия, сердечная недостаточность (^ = 0,78; г₂ = 0,78), синдром ранней реполяризации желудочков (^ = 0,66; г₂ = 0,76).

При анализе зависимости состояния ПОЛ и ААП от длительности заболевания было установлено, что с увеличением продолжительности существования ДТЗ наблюдается постепенное увеличение уровня ПОЛ. При краткосрочном гипертиреозе (до 1 года) выявлен нормальный или умеренно повышенный уровень ПОЛ, при продолжительности тиреотоксикоза более 1 года - уже значительное повышение уровня ПОЛ. При исследовании зависимости состояния ААП у больных ДТЗ от продолжительности тиреотоксикоза отмечены обратные соотношения. При краткосрочном (до 3-6 мес) тиреотоксикозе ААП, как правило, в пределах нормы или умеренно повышена - до 35,4 ±5,1% (р > 0,05). При продолжительности тиреотоксикоза от 3 мес до 1 года наблюдается значительное (до

• ± 7,2%) увеличение уровня ААП (различия с группой здоровых лиц статистически значимы; р < 0,05). При анализе уровня ААП у больных с продолжительностью тиреотоксикоза более 1 года установлено постепенное снижение этого показателя до 15,2 ± 4,7%. При продолжительности тиреотоксикоза более 2 лет у всех пациенток было выявлено значимое (р < 0,05) снижение уровня ААП по сравнению с нормой и группой больных с меньшей продолжительностью заболевания (см. рисунок). Полученные результаты показывают, что между длительностью ДТЗ и состоянием ПОЛ и ААП имеются отчетливые взаимосвязи. Установлено, что наиболее выраженные изменения антиоксидантной защиты у больных с ДТЗ формируются через 1-2 года болезни.

В связи с этим возникает вопрос о необходимости медикаментозной коррекции нарушений в системе ПОЛ в ходе комплексного лечения больных с ДТЗ.

Нами было изучено влияние препаратов с антиоксидантной активностью на результаты лечения ДТЗ, гемодинамические показатели, сроки достижения состояния медикаментозного эутиреоза. В

При ме ча ние. Звездочка - достоверность (р > 0,05) различий: одна - с умеренным повышением уровня Т₃ и снижением уровня ТТГ; две - с повышением уровня Т₃, Т₄ и снижением уровня ТТГ.

качестве антиоксидантов выбраны препараты с различным механизмом действия на ПОЛ: а-токо- ферол как ’’эталонный" антиоксидант и триметази- дин (предуктал). а-Токоферол является антиоксидантом с неферментативным механизмом действия, действующим по механизму обрыва цепи. Триметазидин является косвенным антиоксидантом, т. е. непосредственно не взаимодействует со свободными радикалами плазмы, однако увеличивает активность глутатионпероксидазы - фермента, уровень которого снижен у пациентов с ДТЗ, что подтверждается данными ряда исследований [17, 18].

У пациенток 1-й группы, получавших триметазидин в сочетании со стандартной терапией тиреотоксикоза, снижение уровня ПОЛ происходило уже на 3-4-й неделе лечения. При этом у 89% больных 1-й группы на 5-6-й неделе проводимой терапии отмечена нормализация показателей ПОЛ и ААП. У больных 2-й группы, получавших в качестве дополнительной терапии а-токоферол, также наблюдалась нормализация ПОЛ и ААП (81% больных), однако под влиянием а-токоферола это происходило несколько позже, на 5-6-й неделе лечения. По результатам проведенного исследования было установлено, что у пациенток 3-й группы, не получавших дополнительной терапии, на фоне лечения достоверно снижался уровень ПОЛ (р < 0,03) и повышался уровень ААП (/? < 0,04), однако снижение уровня ПОЛ и повышение уровня ААП в этой группе происходило только на 5-6-й неделе. Кроме того, у большинства (58%) больных даже на 5-6-й неделе лечения сохранялся умеренно повышенный уровень ПОЛ и сниженный уровень ААП, несмотря на достигнутое состояние медикаментозного эутиреоза.

Таким образом, установлено, что назначение препаратов с антиоксидантным механизмом дейст-

Зависимость уровня ААП от продолжительности ДТЗ.

По оси ординат - уровень ААП (в %); по оси абсцисс - длительность заболевания.

вия приводит к нормализации уровня продуктов ПОЛ и ААП у пациенток с ДТЗ. Более ранний эффект (в среднем на 3-4-й неделе лечения) наблюдается при назначении триметазидина. Полученные нами данные о том, что кардиальные симптомы на фоне назначения антиоксидантных препаратов исчезают быстрее, заставили нас детально проанализировать взаимосвязь различных ультразвуковых показателей, характеризующих состояние миокарда и сердечной деятельности у больных с ДТЗ, с состоянием антиоксидантной системы. Выявлена положительная корреляция между уровнем ПОЛ и такими показателями эхокардиографии, как толщина межжелудочковой перегородки (г = 0,87), толщина задней стенки левого желудочка (г = 0,78), в меньшей степени - с диаметром правого предсердия (г = 0,67). Между этими же показателями эхокардиографии и уровнем ААП установлена отрицательная взаимосвязь. Таким образом, наличие корреляционной зависимости между показателями ПОЛ и ААП и ультразвуковыми признаками, характеризующими состояние сердечной мышцы, в ходе лечения ДТЗ может служить косвенным признаком значимости ПОЛ в формировании миокардиодистрофии у больных с ДТЗ.

Выводы

1. У больных с ДТЗ при продолжительности заболевания более 6 мес выявлено увеличение уровня ПОЛ сыворотки крови; при продолжительности заболевания более 1 года, помимо увеличения уровня ПОЛ, отмечено снижение уровня ААП.
2. Выявлена корреляционная зависимость между уровнем ПОЛ, ААП и частотой возникновения отдельных кардиальных симптомов ДТЗ, таких как диспноэ, кардиалгии, постоянная мерцательная аритмия, желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, синдром ранней реполяризации желудочков.