Иммуногенетическая характеристика диабетических микроангиопатий

Диабетические ангиопатии являются основными осложнениями, влияющими на прогноз и исход заболевания. Важным аспектом изучения диабетических ангиопатий стал поиск генетических детерминант этих феноменов. Поскольку генетическая предрасположенность к сахарному диабету (СД) I типа наряду с другими факторами сопряжена с генами системы HLA, именно в этом направлении были сосредоточены изыскания иммуногенетических маркеров микроангиопатий: диабетической ретинопатии (ДР) и диабетической нефропатии (ДН). К настоящему времени проведено немало иммуногенетических исследований у больных с ДР и ДН в разных популяционных и региональных группах, однако результаты этих работ достаточно противоречивы. В раде исследований [10, 11, 15] отрицается какая-либо роль системы HLA в развитии микрососудистых осложнений. Другие авторы, напротив, находят связь ДР и(или) ДН с носительством некоторых (преимущественно DR3/4) антигенов системы HLA [4, 8, 9, 12—14].

Целью представленной работы явилось изучение спектра специфичностей системы гистосовместимости у больных с ДР и ДН в среднеуральском регионе.

Материалы и методы

Обследовано 103 больных СД I типа (40 мужчин и 63 женщины; средний возраст 37,1 ± 3,2 года) с продолжительностью заболевания 7,6 ± 2,3 года. Для установления ДР всем больным проведено офтальмологическое исследование методом прямой офтальмоскопии при расширенных зрачках. ДН верифицирована путем выявления в моче микроальбуминурии методом конкурентного связывания ELISA ("Olvex Diagnosticum”, Россия, Санкт-Петербург).

Фенотипирование антигенов HLA проводили стандартным микролимфоцитотоксическим методом с использованием сывороточных панелей для идентификации 40 аллелей I класса и 14 аллелей II класса системы гистосовместимости. Контрольную группу составили 500 доноров крови. Все обследованные — русские, коренные жители среднеуральского региона в третьем поколении, не состоящие в кровном родстве. Группы больных и здоровых оказались достаточно репрезентативными, поскольку по полу, возрасту, национальной и региональной принадлежности относились к одной генеральной совокупности. Сопоставление с контрольной группой и между группами больных проводили с использованием критерия согласия (х²), оценивали относительный риск (А/?), этиологическую фракцию (атрибутивный риск — 5) и иммуногенетическую дивергенцию [2]. Индивидуальный статусметрический анализ проводили по методу [3, 6], описанному нами ранее [5]. Математическую обработку результатов исследований осуществляли на ЭВМ МС-1420 по персональной программе.

Результаты и их обсуждение

При офтальмоскопическом исследовании у 78 (75,7%) больных выявлена непролиферативная ДР (по классификации Е. Kohner, М. Porta, 1992 г.), характеризовавшаяся наличием в сетчатке микроаневризм, точечных кровоизлияний, единичных твердых и мягких экссудатов. У пациентов с ДР (см. таблицу) была существенно (р < 0,0001) повышена частота носительства антигенов HLA DR4 (RR = 4,77; 5 = 0,307), DR8 (RR = 3,60; 8 = 0,252), DQ2 (RR — 3,29; 8 — 0,236) и высокодостоверно  Анализ встречаемости некоторых (достоверно выявляемых) антигенов системы HLA при ДР и ДН

Примечание. Хо,О5 =3,84; _Xo,oi =6,63; Xo,ooi ^{= ,0}’⁸²’

Xo,oooi ~ 16,41.

(р < 0,0001) снижена встречаемость антигенов Cw6 (RR = 0,18) и DQ1 (RR = 0,22).

У 88 (85,4%) больных установлена начинающаяся ДН (по классификации С. Е. Mogensen, 1983 г.) с появлением транзиторной артериальной гипертензии, постоянной микроальбуминурии (в среднем 128,6 ± 20,3 мкг/мин), умеренным повышением скорости клубочковой фильтрации (в среднем 148,7 ± 15,4 мл/мин) по клиренсу эндогенного креатинина. При ДН (см. таблицу) достоверно (р < 0,0001) чаще выявляли антигены HLA В16 (RR = 3,75; 8 = 0,220), DR3 (RR = 3,53; 8 = 0,204), DR4 (RR = 3,53; 8 = 0,398); DQ3 (RR = 3,34; 8 = 0,199) и значительно (р < 0,0001) реже — антигены Cw6 (RR = 0,11) и DQ7 (RR = 0,18).

Сочетание ДР и ДН установлено в 69 (67%) случаях. У этих больных отмечены более выраженные клинико-лабораторные и офтальмоскопические проявления микроангиопатий. При эпистазе ДР и ДН достоверно (р < 0,0001) чаще выявляли HLA-специфичности DR4 (RR = 7,15; 8 = 0,454) и DQ3 (RR = = 4,72; 8 = 0,277). Существенных различий в спектре антигенов системы HLA между группами больных с ДР и ДН не обнаружено (иммуногенетическая дивергенция составила 1,33 • 10^-2), что согласуется с концепцией диабетического почечноретинального синдрома (ДПРС) [1].

Согласно полученным нами результатам и данным литературы [8, 9, 13], носительство HLA-DR4 по показателям относительного и атоибутивного риска (см. таблицу) оказалось наиболее значимым как при ДР, так и при ДН. Одновременное присутствие в фенотипе антигенов DR3 и DR4 существенно (р < 0,0001) увеличивало риск развития ДР (RR = 11,45; 8 = 0,667) и ДН (RR = 10,88; 8 = 0,633), что также соответствует данным других исследователей |4, 12, 13]. Участие иммуногенетических факторов в формировании диабетических микроангиопатий, как и СД I типа в целом, не вызывает сомнений, однако пути реализации этого участия остаются неясными. Вполне вероятно, что иммуногенетически обусловленные иммунные реакции ведут к повреждению сосудистой стенки [14].

Фенотипическая близость, а также высокая частота сочетания ДР и ДН свидетельствуют об универсальности патогенетической модели этих микроангиопатий и уверенно подтверждают концепцию ДПРС. Руководствуясь положением о том, что за предрасположенность (резистентность) к целому ряду заболеваний ответственны не отдельные аллели HLA, а весь фенотипический комплекс организма [7], мы построили функциональную модель распознавания ДПРС.

Z= 1,181 + 1,394-Al 1,076-А2 + 1,201 АЗ + 1,660-А9 + + 1,177 А10 3,808-АН 1,272-А19 3,295-А28 1,658 • Ах 3,021 • B5 1,527 • В7 + 2,233 • B8 2,345 • В12 -

• 1,758В13 1,291 • В14 + 2,676В15 + 5,004В16 -
• 1,479-В17 + 1,528-В18 2,788-В21 3,537 • В22-
• 1,479В27 + 1,345В35 2,270В40 1,298В41 + + 2,175By 1,169DR1 3,099DR2 + 5,446DR3 +

+ 11,879DR4 4,293DR5 + 1,113-DR6 1,781 • DR7 + + 7,676-DR8 + 1,409-DR52 + 1,324-DR53 5,373 • DQ1 + + 6,429 • DQ2 + 4,222 • DQ3 5,261 • DQ7 1,747 • DR/Qz

Из данного линейного уравнения выбирают антигены, составляющие фенотип каждого конкретного пациента. После суммации коэффициентов получают значение показателя Z. Далее применяют решающее правило: если Z > 0, пациент предрасположен к развитию ДПРС; если Z < 0, пациент резистентен к развитию ДПРС. Достоверность распознавания ДПРС по нулевому порогу достаточно высока и составляет 89,4%.

Таким образом, у ЭЙ4-позитивных больных СД I типа имеется явная иммуногенетическая предрасположенность к развитию ДР и ДН. Для установления конкретной индивидуальной предрасположенности к ДПРС можно использовать вышеприведенную функциональную модель. На базе полученных данных возможно создание специального регистра больных СД I типа — носителей иммуногенетических маркеров диабетических микроангиопатий для более строгого метаболического контроля и ранних превентивных мероприятий с целью задержки развития микрососудистых осложнений.

Выводы

1. При СД I типа с ДР достоверно чаще выявляли HLA, DR4, DR8 и DQ2 и существенно реже — антигены Cw6 и DQ
2. У больных с ДН была увеличена встречаемость HLA-антигенов В16, DR3, DR4 и DQ3 и снижена выявляемость специфичностей Cw6 и DQ