Эффективность применения Алтиазема РР у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом в сочетании с мягкой и умеренной артериальной гипертонией по данным суточного мониторирования артериального давления

Препаратами выбора в лекарственной терапии артериальной гипертонии (АГ) у пациентов с неосложненным инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) являются пролонгированные ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента и антагонисты кальция [3]. Данные группы лекарственных средств дают мощный кардиопротективный и нефропротективный эффект и не оказывают отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен [5, 6].

Алтиазем РР (”Berlin-Chemie7”Menarini Group’’; Германия/Италия) является селективным блокатором медленных кальциевых каналов группы бензодиазепинов продленного действия. Вопросам проведения клинических испытаний данного лекарственного средства у больных АГ в сочетании с ИНСД и посвящена настоящая статья.

Целью клинического испытания явилось определение эффективности гипотензивного действия алтиазема РР на суточную динамику артериального давления (АД) и переносимости препарата в группе больных ИНСД со стабильной мягкой (диастолическое АД—ДАД — 90—104 мм рт. ст.) и умеренной (ДАД 105—110 мм рт. ст.) АГ.

Материалы и методы

В открытое контролируемое исследование включили 20 больных ИНСД (6 мужчин и 14 женщин) со стабильной АГ. Продолжительность АГ составила от 1 года до 15 лет, ИНСД — от 1 года до 10 лет. На диете находились 7 пациентов, на диете с применением манинила (1—3 таблетки по 3,5 мг в день) — 13 больных. Средний возраст пациентов составил 46 ± 5 лет. Все пациенты имели избыточную массу тела.

За 10 дней до включения в исследование, проводившееся на добровольной основе, пациенты не принимали гипотензивных средств (разрешали прием клофе лина при повышении АД более 200/100 мм рт. ст.). У больных оценивали исходную тяжесть АГ и возможность участия в исследовании. Критериями исключения из исследования явились тяжелые нарушения функции печени и почек, вторичная или прогрессирующая АГ, тяжелая сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада II—III степени, инфаркт миокарда и(или) инсульт в течение последних 3 мес, склонность к ангионевротическим отекам, декомпенсация углеводного обмена, массивное ожирение, беременность или лактация. Диагноз, степень тяжести АГ, ИНСД и уровень компенсации углеводного обмена оценивали в соответствии с критериями ВОЗ (1980 г.).

Для диагностики ожирения использовали индекс массы тела (ИМТ), который определяли как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах. Умеренное ожирение диагностировали при ИМТ 25—30 кг/м², выраженное — при ИМТ 30—40 кг/м², массивное — при ИМТ > 40 кг/м².

Гипотензивное действие алтиазема РР изучали по динамике АД пациентов исследуемой группы до начала лечения, в 1-й день приема препарата (острый фармакологический тест — ОФТ) и через 3 мес монотерапии данным лекарственным средством с помощью монитора АД ’’Spacelabs 90207’’ по осциллометрическому методу. Суточное мониторирование АД (СМ АД) проводили амбулаторно. В дневное время (с 6 до 22 ч) АД регистрировали через 30 мин, ночью (с 22 до 6 ч) — через 1 ч. Рассчитывали максимальные и средние величины систолического АД (САД), ДАД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) за сутки, день и ночь. "Нагрузку давлением" оценивали по индексу времени (ИВ) гипертонии [1] — проценту значений АД более 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью. Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по суточному индексу (СИ) — степени снижения САД и ДАД (в %) в период сна по сравнению с периодом бодрствования. Величину утреннего повышения АД рассчитывали как разницу между максимальным и минимальным значениями АД в период с 4 до 10 ч отдельно для САД и для ДАД, скорость утреннего повышения АД — как отношение величины утреннего повышения АД к времени роста АД. Вариабельность САД, ДАД и ЧСС в период бодрствования и сна определяли как стандартное отклонение от средних значений.

Для определения чувствительности пациентов к алтиазему РР, установления дозы и кратности приема препарата для длительного лечения проводили ОФТ с использованием 1 капсулы данного лекарственного средства (180 мг), принятой в утренние часы. Чувствительными к алтиазему РР считали пациентов, у которых среднесуточное ДАД снижалось на 10% и более. Критерием нормализации показателей СМ АД на фоне 3-месячной монотерапии алтиаземом РР было снижение среднесуточного ИВ САД и ДАД менее 25%, удовлетворительного эффекта — снижение среднесуточного ИВ САД и ДАД на 50% и более по сравнению с исходным.

Исследовали зависимость показателей СМ АД от длительности и степени тяжести ИНСД и АГ, а также от уровня компенсации углеводного обмена.

Переносимость алтиазема РР оценивали на основании жалоб больных и лабораторных исследований (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ): "очень хорошая", если побочные эффекты отсутствовали; "хорошая", если побочные эффекты были нерезко выражены и не требовали коррекции дозы; "удовлетворительная", если были побочные эффекты, проходящие после коррекции дозы; "неудовлетворительная", если имели место тяжелые побочные эффекты, требующие отмены препарата.

Статистическую обработку полученных результатов выполняли с помощью пакета программ "Basic Statistics for Windows" с использованием стандартных методов вариационной статистики (критерия Стьюдента), корреляционного анализа и непараметрических методов с применением критерия /².

Результаты и их обсуждение

Результаты СМ АД, проводимого до курса монотерапии алтиаземом РР, у больных исследуемой группы приведены в таблице. Анализ полученных результатов показал, что для больных ИНСД с мягкой АГ более выраженными являются повышение САД и значения систолической перегрузки, а у больных с умеренной АГ — повышение ДАД и диастолическая перегрузка. У 9 пациентов суточный профиль АД характеризовался недостаточным снижением его в ночные часы, а у 1 из них преобладала ночная гипертония, СИ был отрицательным. В соответствии с данными работы [7], ночная гипертония ассоциируется с высоким риском развития гипертофии миокарда левого желудочка, которая позволяет прогнозировать неблагоприятное течение гипертонической болезни.

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, наблюдаемые при ИНСД, вносят существенный вклад в поддержание высокого АД. Выявлена зависимость средненочных показателей САД (г = 0,49) и ДАД (г = 0,5), максимального ночного ДАД (г= 0,52), ночной вариабельности САД (г= 0,56), дневной (г = 0,43) и суточной (г = 0,54) вариабельности ДАД от уровня инсулина. Кроме этого, выявлены зависимость средненочных показателей САД (г = 0,44) и ДАД (г = 0,45), а также ИВ повышения САД в ночные часы (г = 0,52) от длительности ИНСД и слабовыраженная зависимость (г = 0,36) максимальных значений и вариабельности САД днем, а также ’’нагрузки давлением’’ САД ночью (г = 0,37) от показателей глюкозы крови через 2 ч после еды.

Гипотензивное действие алтиазема РР по данным ОФТ. Чувствительными к алтиазему РР оказались 12 (60%) пациентов, участвующих в исследовании, у которых среднесуточное ДАД снизилось на 10% и более. При этом среднесуточное ДАД снизилось до 90 мм рт. ст. и менее у 10 (100%) больных с мягкой АГ и у 2 (20%) пациентов с умеренной АГ. Максимальное снижение АД отмечалось в среднем через 3 ч (у больных с мягкой АГ максимум действия препарата наблюдался несколько раньше — через 2,5 ч, а у больных с умеренной АГ — через 4 ч). Показатели снижения САД на максимуме действия суще-

Усреднснные показатели АД больных ИНСД в сочетании с АГ по данным СМ АД (М ± т)

Суточные показатели

ственно не различались у больных с мягкой и умеренной АГ и составили 13,8 и 14,2% соответственно. Выявлены различия в выраженности гипотензивного влияния алтиазема РР на максимуме действия препарата на уровень ДАД у больных с разной степенью тяжести АГ. У пациентов с мягкой формой АГ ДАД снизилось на 13,1%, с умеренной — на 17,8% (/? < 0,05). Установлены различия в продолжительности гипотензивного действия у пациентов с разной степенью тяжести АГ. У больных с мягкой формой АГ длительность гипотензивного эффекта препарата сохранялась более чем 12 ч, и ДАД находилось на уровне 88 ± 1,9 мм рт. ст. даже через 24 ч. Это дало возможность однократного применения алтиазема РР в этой группе пациентов, а также у 3 (15%) больных с умеренной АГ и СИ > 10%, в том числе у 1 пациента > 20%. У 7 (35%) больных с умеренной формой АГ и недостаточным снижением уровня АД в ночные часы (< 10%) продолжительность гипотензивного действия алтиазема РР оказалась менее 12 ч, что требовало увеличения кратности дозирования препарата до 2 раз в сутки. Таким образом, суточная доза алтиазема РР составила

• капсулу в день для больных ИНСД с мягкой АГ, 1 —
• капсулы в день для пациентов с умеренной АГ.

Гипотензивное действие алтиазема РР на фоне 3-месячной монотерапии развивалось постепенно в течение 1-й недели и проявлялось в достоверном снижении средних и максимальных величин САД и ДАД за сутки, день и ночь в группах пациентов с ’’мягкой’’ и умеренной АГ (см. рисунок), затем АД оставалось стабильным в течение всего курса лечения. Среднесуточный ИВ САД и ДАД нормализовался у 2 (10%) больных и снизился более чем на 50% по сравнению с исходным у 12 (60%), у 6 (30%) больных снижение его составило менее 50%. На фоне приема алтиазема РР в целом по группе наблюдалась тенденция к увеличению перепада день—ночь, что имеет большое значение для снижения риска повреждения органов-мишеней: СИ САД увеличился на 16,6% (р > 0,05), СИ ДАД — на 29,4% (р < 0,05). При этом отмечено сохранение исходного нормального суточного ритма АД и улучшение характеристик двухфазного ритма АД у больных с ночной гипертонией. У 2 из 10 пациентов с СИ < 10% нормализовалось ночное снижение АД. Снижение АД сопровождалось уменьшением исходно повышенной вариабельности САД на 12,5% в период бодрствования и на 9,8% в период сна. Изменения ЧСС под влиянием алтиазема РР были недостоверными.

С утренним пиком АД связывают большинство сердечно-сосудистых катастроф: мозговых инсультов, как тромботических, так и ишемических, симптомной и бессимптомной ишемии миокарда, инфарктов миокарда [4]. В то же время одним из основных требований к антигипертензивным препаратам является отсутствие чрезмерного снижения АД, которое может привести к осложнениям, связанным с гипоперфузией сердца и головного мозга. Прием алтиазема РР 1—2 раза в сутки снижал утренний пик АД, существенно не меняя (снижая на 2—3%) величину и скорость повышения АД в ранние утренние часы.

При анализе полученных в ходе исследования материалов выявлено, что на кратность приема алтиазема РР достоверно влияли тяжесть АГ (г = 0,68) и характер суточного ритма АД (г = 0,83).

Гипотензивный эффект алтиазема РР у больных ИНСД в сочетании с АГ (при иллюстрации гипотензивного эффекта алтиазема РР приводятся только значения математических ожиданий оцениваемых показателей).

а — усредненные значения оцениваемых показателей до применения алтиазема РР; б — усредненные значения оцениваемых показателей после 3-месячного приема алтиазема РР.

/ — изменения САД в группе больных ИНСД в сочетании с мягкой (Л) и умеренной (Б) АГ. Здесь и на рисунке, II: дневные показатели: / — максимальные, 2 — средние; ночные показатели: 3 — максимальные, 4— средние; суточные показатели; 5— максимальные; 6 — средние. По осям ординат — АД (в мм рт. ст.).

И — изменения ДАД в группе больных ИНСД в сочетании с мягкой (/1) и умеренной (Б) АГ. /// — изменения ИВ САД и ДАД в группе больных ИНСД в сочетании с мягкой (Я) и умеренной (Б) АГ. Дневные показатели: I — САД, 2— ДАД; ночные показатели: 3 — САД, 4 — ДАД. По осям ординат — ИВ (в %). Переносимость алтиазема РР оценена как ’’очень хорошая” у 10 (50%) больных, как "хорошая” — у 9 (45%). Были зарегистрированы нерезко выраженные побочные эффекты алтиазема РР, не требовавшие отмены и корректировки дозы препарата: головная боль, покраснение кожи лица и шеи, пастозность голеней, обусловленные вазодилатирующим фармакологическим свойством данного лекарственного средства. У 1 больной препарат был отменен в связи с выраженными головными болями. В ходе исследования не выявлено отрицательного влияния алтиазема РР на углеводный и липидный обмен, что особенно важно для больных ИНСД.

Выводы

1. На основании 3-месячного исследования выявлена высокая эффективность гипотензивного действия алтиазема РР на уровень АД больных ИНСД с АГ (1 капсула в день при монотерапии мягкой АГ и 1—2 капсулы в день при умеренной АГ).
2. Назначение алтиазема РР при лечении АГ у больных ИНСД не оказывает отрицательного влияния на нормальный двухфазный ритм АД, не вызывает чрезмерного снижения АД в ночные часы.
3. Алтиазем РР снижает утренний пик АД, существенно не меняя величину и скорость повышения АД в ранние утренние часы.
4. Алтиазем РР при лечении АГ у больных ИНСД уменьшает повышенную суточную вариабельность САД.
5. Переносимость алтиазема РР при лечении АГ у больных ИНСД была оценена как ’’хорошая” и "очень хорошая” в 95% случаев. Отрицательного влияния препарата на углеводный и липидный обмен не выявлено.