Минеральная плотность костной ткани у пациентов с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью

Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН) — клинический синдром, обусловленный недостаточной секрецией гормонов коры надпочечника, развивающийся в результате разрушения коры надпочечников патологическим процессом.

Лечение ХНН подразумевает пожизненную заместительную терапию препаратами кортикостероидов (КС): глюкокортикоидов (ГК) и минералокортикоидов. В большинстве стран наиболее принятым препаратом ГК, использующимся для заместительной терапии ХНН, является таблетированный кортизол. В России и ряде других стран традиционно более широко используют синтетические препараты более длительного действия: преднизолон, несколько реже дексаметазон.

Известно, что одной из наиболее частых причин развития вторичного остеопороза является терапия ГК. При ХНН, помимо передозировки ГК, фактором риска также может быть дефицит надпочечниковых андрогенов. Кроме того, возникновению остеопении способствует увеличение частоты развития ХНН в рамках аутоиммунных полигландулярных синдромов [3], когда она сочетается с заболеваниями щитовидной железы и гонад.

Несмотря на это, в мировой литературе имеется небольшое число исследований, посвященных изучению минеральной плотности костей (МПК) у больных ХНН. При этом их результаты во многом противоречивы. В отечественной литературе такие работы отсутствуют.

Наиболее крупной работой, посвященной обсуждаемому вопросу, является исследование Р. Zelissen и соавт. [13]. В этой работе 91 пациенту с ХНН проводили измерение МПК позвонков и шейки бедренных костей методом двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА). Снижение МПК (Z < —2) было отмечено у 32% мужчин и только у 7% женщин. При этом у мужчин выявлена высокая отрицательная корреляция между МПК и дозой таблетированного кортизола. В подгруппах со сниженной и нормальной МПК не обнаружено достоверной разницы в уровнях адренокортикотропного гормона, тестостерона, андростендиона и дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС). Следует заметить, что все включенные в исследование женщины постменопаузального возраста (23,4%) получали заместительную терапию препаратами эстрогенов, тем не менее МПК у женщин в постменопаузе оказалась достоверно снижена. Корреляции длительности заместительной терапии ХНН и МПК ни в одной группе не выявлено.

В более раннем исследовании J. Devogelaer и соавт. [6] получены обратные результаты. С помощью однофотонной абсорбциометрии у 12 мужчин и 23 женщин с ХНН изучали МПК дистального отдела лучевой кости, которая оказалась нормальной у мужчин и женщин в пременопаузе. У женщин в постменопаузе обнаружено снижение МПК в сочетании с пониженными уровнями тестостерона, андростендиона и ДЭАС плазмы.

В работе М. Valero и соавт. [12] методом ДРА с интервалом в 1 год исследовали МПК позвонков у 30 больных ХНН, получавших кортизол (30 мг/сут) или преднизолон (7,5 мг/сут). У всех мужчин и женщин в пременопаузе не отмечено изменений МПК, но у женщин в постменопаузе наблюдалось некоторое снижение содержания кальция в позвонках. На протяжении 1 года динамических изменений показателей МПК, а также плазменных уровней кальция, щелочной фосфатазы, остеокальцина, проколлагена 1-го типа, паратгормона и 25-ОН-витамина-О не выявлено. Каких-либо различий между группами пациентов, получавших кортизол и преднизолон, не обнаружено.

В исследовании С. Florkowski и соавт. [7] у 9 женщин и 5 мужчин с ХНН, получавших в качестве заместительной терапии таблетированный кортизол, определяли МПК позвонков и шейки бедренной кости с помощью ДРА. Снижение МПК по сравнению с возрастной нормой отмечено у женщин, но не у мужчин. Однако 7 из 9 женщин находились в постменопаузе, и указания о проведении им заместительной терапии эстрогенами отсутствовали. Кроме того, корреляции между значениями МПК и плазменным уровнем кортизола, а также длительностью заболевания, т. е. продолжительностью заместительной терапии КС, не наблюдалось.

При ХНН в качестве специфического фактора риска остеопении многие исследователи предполагают дефицит надпочечниковых андрогенов, в частности их основного представителя дегидроэпиандростерона (ДЭА) и его производного ДЭАС. В связи с тем что процесс нормального старения сопровождается прогрессирующим снижением секреции ДЭА [10], последний феномен предлагают рассматривать в качестве самостоятельного фактора, приводящего к потере МПК с возрастом. Так, в одном крупном исследовании (М. Szathmari и соавт.) [11], в котором у 105 здоровых женщин измеряли МПК позвоночника и бедренных костей методом ДРА, а также лучевой кости с помощью однофотонной абсорбциометрии, средний уровень ДЭАС оказался достоверно ниже в группе пациентов со сниженной костной массой. При этом в обеих группах имелось достоверное снижение уровня ДЭАС с возрастом и наблюдалась положительная корреляция между показателями МПК, измеренными всеми перечисленными методами, и уровнем ДЭАС. Аналогичные данные были изложены в работе S. Miklos [9], в которой автор приходит к выводу о том, что низкий уровень ДЭАС можно использовать как маркер остеопении у женщин в перии постменопаузе.

С другой стороны, в большом исследовании Е. Barrett-Connor и соавт. [5] у мужчин наблюдали достоверное уменьшение уровня ДЭАС и МПК с возрастом. В то же время ни у мужчин, ни у женщин корреляции МПК с уровнем ДЭАС не выявлено. В этом исследовании определение уровня ДЭАС и измерение МПК позвоночника, головок бедренных и лучевых костей проводили 260 мужчинам и 162 женщинам в 1972—1974 гг., а затем в 1988-1991 гг.

Таким образом, в настоящее время нет единого мнения о механизмах развития остеопении при ХНН. Основная цель нашего исследования состоит в изучении распространенности, особенностей и факторов риска развития синдрома остеопении при первичной ХНН.

Материалы и методы

Пациенты. Обследовано 44 больных с ХНН, из них 33 женщины и 11 мужчин в возрасте соответственно 48,85 ± 2,07 и 46 ± 5,29 года. Длительность заболевания и продолжительность заместительной терапии составила 10,33 ± 1,4 года у женщин и 11,64 ± 3,49 года у мужчин. Достоверная разница между группами мужчин и женщин по возрасту (Г = 0,55; р > 0,05) и по длительности заболевания (/ = 0,68; р > 0,05) отсутствовала.

В связи с достаточно большой длительностью заболевания систематизация менявшихся вариантов заместительной терапии оказалась затруднительной. Все пациенты на протяжении заболевания получали заместительные дозы синтетических КС в том или ином сочетании, как правило, преднизолон (5—7,5 мг/сут), реже дексаметазон (0,5 мг/сут). Обязательным компонентом заместительной терапии был 9ос-фторкортизол (кортинеф, флоринеф) в дозе 0,05—0,1 мг/сут. У 27 (81,1%) женщин и 9 (81,8%) мужчин ХНН имела аутоиммунный генез. ХНН туберкулезной этиологии наблюдалась у 6 (18,9%) женщин и 2 (18,2%) мужчин.

Среди пациентов с ХНН аутоиммунного генеза у 14 (51,85%) женщин и 7 (22,2%) мужчин заболеТаблица 1

Клиническая характеристика обследованных пациентов с ХНН (п = 44)

Жен

щины 33 25,04 ± 0,67 6 60,33 ± 5,08                   17,5 ± 3,49 14 46,21 ± 3,29 10,36 ± 2,15 13 46,38 ± 3,3                          7 ± 2,23       13      10     10

Муж

чины 11 23,43 ± 0,95 2                  52 ±11,72 11,5 ± 7,8             7 39,57 ± 6,98       9,71 ± 4,44 2 62,5 ± 9,53 18,5 ± 10,32                           -

Примечание. И МТ — индекс массы тела. вание встречалось в изолированной форме, тогда как у остальных пациентов (13 женщин и 2 мужчин) — являлось частью аутоиммунного полигландулярного синдрома 2-го типа (АПС-2). За исключением 1 пациентки, имевшей ХНН и диффузный токсический зоб легкого течения в фазе медикаментозной компенсации, АПС-2 был представлен сочетанием ХНН и аутоиммунного тиреоидита, чаще всего на стадии первичного гипотиреоза. Из обследованных женщин 20 (60,6%) находились в постменопаузе, в том числе у 10 (50%) длительность менопаузы составила более 10 лет. Ни одна женщина в постменопаузальном периоде заместительную терапию препаратами эстрогенов не получала. На основании клинико-лабораторных данных ХНН и сопутствующие заболевания (гипотиреоз) расценивали как компенсированные на протяжении минимум 1 года до исследования. Клиническая характеристика обследованных пациентов приведена в табл. 1.

Исследование МПК. Изучение МПК костей предплечья выполнено 44 пациентам с ХНН методом ДРА на аппарате DTX-200 фирмы "Osteometer”. С помощью специального программного обеспечения результаты исследования сравнивали с референтной базой данных, представленной фирмойпроизводителем. Полученные значения МПК выражали в граммах на 1 см². В данной работе рассматриваются показатели МПК ультрадистального отдела (метафиза лучевой кости), который в наибольшей степени (65%) состоит из губчатой кости и, следовательно, более подвержен метаболическим изменениям.

Помимо этого, 25 из 44 обследованных больных выполнена количественная компьютерная томография (ККТ) на аппарате "Xvision" фирмы ’’Toshiba". Измерение МПК проводили в губчатом веществе тел позвонков L₂, L3 и L₄, значения выражали в миллиграммах на 1 см³. Для статистической обработки использовал и. средние арифметические значения МПК. Результаты исследования сопоставляли с нормативной базой данных, разработанной для жителей центральных районов России (обследован 1061 пациент, который не имел заболеваний и не принимал лекарственных препаратов, влияющих на костный метаболизм).

Изменения МПК оценивали по Z-индексу (относительно средних значений для данного возраста и пола) и Т-индексу (сравнение с пиковыми значениями МПК у лиц в возрасте 30 лет). Согласно рекомендациям ВОЗ, снижение МПК более чем на 1 стандартную девиацию (СД) рассматривалось как остеопения, а более 2,5 СД — как остеопороз.

Гормональное исследование. Исследование плазменного уровня ДЭАС проводили радиоиммунным методом с помощью набора ’’Pantex’’ (США), а уровня тестостерона плазмы — иммунохемилюминесцентным методом с помощью набора "Chiron Diagnostics" (США). Нормальный уровень ДЭАС составил 1—8 мкмоль/л, нормальный уровень тестостерона у мужчин — 8,4—28,7 нмоль/л.

Статистический анализ. Статистическую обработку материала проводили с помощью стандартных методов. Значение в тексте и таблицах представлены как М ± т (р ± т_р; г ± т_г). Достоверность различий между данными определяли с помощью /-коэффициента Стьюдента; р < 0,05 рассматривали как достоверный критерий различий.

Результаты и их обсуждение

Распространенность остеопении. Результаты измерения МПК методами ДРА и ККТ по Ти Z-индексам у больных с ХНН приведены в табл. 2 и 3. Необходимо отметить, что Т-индекс в основном характеризует распространенность остеопении и риск переломов костей, в то время как Z-индекс свидетельствует о влиянии самого заболевания на развитие остеопении, поскольку данные измерения сопоставляются с возрастной нормой.

Как следует из полученных данных, по Т-индексу (Т < —1) при измерении МПК ультрадистального отдела костей предплечья остеопения и остеопороз выявлены у 8 (72,7 ± 13,4%) из 11 мужчин и у 14 (42,4 ± 8,6%) из 33 женщин, а при исследовании позвонков — у 5 (83,3 ± 15,23%) из 6 мужчин и у 12

Таблица 2

Примечание. Здесь и в табл. 3: в скобках — процент.

Результаты исследования МПК позвонков методом ККТ (П = 25)

Зависимость распространения остеопороза и остеопении от менструальной функции у женщин

Примечание, п — число пациенток с выявленным остеопорозом и остеопенией (Z или Т < —1). (63,15 ± 11,07%) из 19 женщин. По Z-индексу (Z < — 1) остеопения выявлена у меньшего числа пациентов: снижение МПК ультрадистального отдела костей предплечья отмечено у 5 (45,5 ± ± 15,01%) из И мужчин и у 11 (33,3 ± 8,2%) из 33 женщин, а позвонков — у 1 (16,7 ± 15,23%) из 6 мужчин и у 5 (26,3 ± 10,1%) из 19 женщин. Эти данные суммированы и представлены в виде графика на рис. 1. При кажущемся более частом развитии остеопении у мужчин, чем у женщин, в связи с большим разбросом данных по отношению к объему выборки различия в распространенности остеопении у мужчин и женщин оказались недостоверными (t соответственно изложенному 1,9, 1,07, 0,7, 0,5; таким образом, р > 0,05).

Тем не менее на основании этих данных можно сделать вывод о высокой частоте развития остеопении при ХНН у мужчин, которая по крайней мере не меньше таковой у женщин. Полученные результаты согласуются с данными исследования Р. Zellisen и соавт. [13], в котором при обследовании 31 мужчины с ХНН в 32% случаев Z-индекс оказался ниже 2 СД. При этом, несмотря на сходную среднюю дозу ГК, у мужчин в отличие от женщин МПК коррелировала с дозой кортизола. Необходимо отметить, что по сравнению с женщинами у мужчин первичный остеопороз встречается гораздо реже, и частота переломов костей примерно в 5 раз меньше, чем у женщин [4]. Таким образом, выявленная необычно высокая частота остеопении у мужчин при ХНН, которая по крайней мере сопоставима с таковой у женщин, позволяет предположить влияние са-

Рис. 1. Распространенность остеопороза и остеопении, выявленных с помощью ДРА и ККТ, у пациентов с ХНН.

По оси ординат — количество пациентов с остеопенией и остеопорозом (в %). Темные столбцы — мужчины, светлые — женщины, а — ДРА костей предплечья; б — ККТ позвоночника. мого заболевания на развитие остеопении. Особенность настоящего исследования состоит в том, что все пациенты получали синтетические КС (преднизолон, дексаметазон), что следует помнить при сопоставлении полученных результатов с другими исследованиями, в которых пациенты получали кортизол.

При рассмотрении у женщин зависимости распространения остеопении и остеопороза от менструальной функции получены следующие данные (табл. 4).

Из табл. 4 следует, что, по данным обоих методов, у женщин с ХНН не менее 80% случаев остеопении и остеопороза приходятся на пациенток в постменопаузе.

МПКу различных групп больных с ХНН. При разделении пациентов с ХНН со сниженной и нормальной МПК по Z-индексу были получены группы, достоверно не различающиеся по возрасту, длительности заболевания и соответственно длительности заместительной терапии (табл. 5). Отсутствие различий между пациентами с нормальной и сниженной МПК по длительности заместительной терапии КС свидетельствует о том, что уменьшение МПК, вероятно, происходит по механизмам, отличающимся от таковых при остеопении, индуцированной ГК.

Из приведенных в табл. 5 результатов исследования видно, что имеется достоверное различие по продолжительности менопаузы между группами больных с нормальными и сниженными показателями МПК, полученными с помощью ДРА. При исследовании позвонков методом ККТ отсутствие достоверных различий по продолжительности менопаузы между этими группами может быть обусловлено относительно небольшой выборкой (из 33 женщин, которым проведена ДРА, только 19 выполнена ККТ).

Достоверное различие по ИМТ при ДРА, возможно, связано с влиянием толщины мягких тканей предплечья на результаты измерений, что свидетельствует об его известной низкой чувствительности у людей с избыточной массой тела. Достоверных различий между группами по уровню ДЭАС и тестостерона не выявлено. Таким образом, для пациенток с ХНН, как и в популяции в целом, наиболее значимым фактором риска остеопении является длительность постменопаузы.

Корреляционный анализ. В табл. 6 приведены результаты корреляционного анализа, с помощью которого оценивается зависимость МПК ультрадистального отдела костей предплечья (ДРА) и позвонков (ККТ) от возраста, длительности заболевания (продолжительности заместительной терапии КС), ИМТ, длительности постменопаузы у женщин, плазменного уровня ДЭАС и тестостерона у мужчин.

Как следует из полученных данных, в соответствии с уже представленными до этого результатами  Таблица 5

Сравнительная оценка клинических и лабораторных показателей у пациентов с ХНН с нормальной и сниженной МПК (л = 44)

Примечание. Жирным шрифтом выделены показатели, соответствующие достоверным различиям между сравниваемыми группами. * — расчет различий по критерию t Стьюдента в данном случае невозможен, так как в группу Z < — 1 вошел только 1 пациент. исследований имеется достоверно высокая отрицательная корреляция между МПК, измеренной методами ДРА и ККТ, и длительностью постменопаузы.

У больных обоего пола также выявлена достоверная отрицательная корреляция между значениями МПК и возрастом. При этом у женщин наблюдалась умеренная корреляция при измерении ультрадистального отдела костей предплечья и высокая — при ККТ позвонков. У мужчин корреляция отмечена только при исследовании МПК позвонков, а при ДРА она отсутствует. Кроме того, по результатам ККТ у женщин обнаружена достоверная отрицательная корреляция МПК с длительностью заболевания, а у мужчин — с уровнем тестостерона. Эти данные не получили подтверждения в предыдущих разделах работы, что делает их недостаточно обоснованными в рамках данного исследования.

Результаты исследования позвонков, полученные с помощью ККТ, представляют особую ценность, поскольку в отличие от других методов остеоденситометрии показывают не интегральные значения МПК, а характеризуют состояние трабекулярной кости отдельно от кортикального слоя. Это чрезвычайно важно, так как скорость мине-

Табл и ца 6

Корреляционный анализ изменения МПК в зависимости от различных факторов у больных с ХНН (г ± /л_г; р)

Женщины

Мужчины

Показатель

область измерения МПК

Примечание. Жирным шрифтом выделены достоверные коэффициенты.

Рис. 2. Зависимость МПК от длительности постменопаузы у женщин с ХНН.

а — при ДРА костей предплечья (п = 33); б — при ККТ позвоночника (п = 19). По осям ординат — длительность постменопаузы (в годах); по осям абсцисс: а — МПК костей предплечья (в г/см²); б — МПК позвоночника (в мг/см³).

рального метаболизма в губчатом веществе намного выше и составляет 20—25% по сравнению с 1—3% в кортикальном слое. В связи с этим изменения в трабекулярной кости наступают раньше и более выражены, а ККТ является наиболее чувствительным методом для их оценки [1, 2].

Таким образом, с помощью корреляционного анализа полученные данные еще раз подтверждают связь развития остеопении у женщин с ХНН с длительностью постменопаузы. В отличие от других аналогичных работ в нашем исследовании по данным ККТ позвонков выявлена высокая положительная корреляция между МПК и уровнем тестостерона в небольшой группе мужчин (и = 4). Корреляция между уровнем тестостерона и длительностью заболевания оказалась недостоверной (г = 0,039 ± 0,41; t = 0,1; р > 0,05). В связи с этим следует упомянуть результаты исследования J. Hangaard и соавт., согласно которым у мужчин с ХНН базальный уровень лютеинизирующего гормона, а также частота и амплитуда его выбросов и соответственно уровень тестостерона были подавлены в случае назначения как слишком низких, так и слишком высоких доз кортизола [8]. Подобно данным Р. Zelissen и соавт. [13], в нашем исследовании у больных с ХНН зависимости МПК от уровня ДЭАС не выявлено. Результаты корреляционного анализа представлены на рис. 2.

Подводя итог вышесказанному, необходимо отметить, что принципиальной и единственной выявленной отличительной особенностью развития остеопении при ХНН явилась высокая частота ее развития у мужчин.

Выводы

1. Характерной особенностью развития остеопенического синдрома у пациентов с первичной ХНН, получающих в качестве заместительной терапии синтетические КС (преднизолон, дексаметазон), является повышенная частота его развития у мужчин, сопоставимая с таковой у женщин.
2. Достоверным фактором риска развития остеопении у женщин с первичной ХНН является длительность постменопузы.