Кардиотропная активность эстрогенов при заместительной гормонотерапии в постменопаузе

Современные литературные данные свидетельствуют не только о наличии у эстрогенных гормонов кардиотропной активности, но и о возникающих у женщин в условиях эстрогенного дефицита (климакс, посткастрационный синдром) клинически значимых изменений функционирования сердечно-сосудистой системы, часто требующих решения вопроса о целесообразности проведения заместительной гормонотерапии (ЗГТ) эстрогенными либо эстроген-гестагенными лекарственными препаратами [3, 4, 10—12, 16]. У женщин в постменопаузе включение в ЗГТ прогестагенов наряду с дополнительным снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний (активности — главным образом присущей эстрогенам!), как показано в ряде наблюдений. может и обратимо модифицировать позитивную сердечно-сосудистую активность эстрогенов [3, 4, 10, 16]. Однако только прогестагены при ЗГТ устраняют риск развития эндометриоза и так называемых гинекологических опухолей у женщин с сохраненной маткой [3, 4, 10, 11]; у женщин же с удаленной маткой возможна ЗГТ и "неуравновешенными" эстрогенами, т. е. без дополнительного включения прогестагенов [3, 4, 11].

О прямом кардиозащитном действии заместительных эстрогенов при постменопаузальном синдроме свидетельствуют нормализация сократимости миокарда, рост биоэлектрической стабильности миокарда и снижение аритмогенности, снижение степени гипертрофии миокарда, улучшение кардиогемодинамики и трофики миокарда, его микроциркуляции, энергетических процессов в миокарде, антиоксидантных показателей миокарда, коронародилатация, улучшение активного расслабления левого желудочка с повышением эластичности крупных артерий и др. [3—5, 10, 12, 15, 16]. Подчеркивается важная роль и опосредованных механизмов, обусловливающих кардиопротекторную активность ЗГТ, где особое значение отводится гиполипидемической и противоатеросклеротической активности заместительных эстрогенов и, кроме того, их способности улучшать реологические свойства крови вследствие умеренной фибринолитической активности и снижения прокоагуляционного потенциала крови [1, 3, 4, 13, 16, 17]. Обсуждается участие в позитивном воздействии эстрогенов на функциональные показатели сердца многих нейрогуморальных и гормональных механизмов [3, 4, 6, 10, 13, 16]; отмечена многофакторность в повышении под действием эстрогенов компенсаторно-адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы в целом [8].

Однако следует признать, что сведения о характере постменопаузальных нарушений как центральной, так и внутрисердечной гемодинамики, а также о направленности именно кардиозащитного действия заместительных эстрогенов нередко противоречивы. Сообщается как о кардиостимулирующем, так и о кардиоподавляющем эффекте эстрогенов [9, 10]. Продемонстрировано повышение кардиотропной активности 17(3-эстрадиола при росте степени его гидрофильности; причем если липофильная форма 17|3-эстрадиола угнетала, то его гидрофильная форма усиливала сократимость изолированного предсердия ]9]. Для гестагенов (прогестерон и его производные, но не прегнаны и некоторые норстероиды) более единодушным следует признать мнение об их способности угнетать сердечную деятельность [5, 9]. Разноречивы данные и по оценке динамики изменения систолической и диастолической функций миокарда под действием эстрогенов.

Целью настоящего исследования явилось изучение с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) характера изменения нарушенной деятельности сердечно-сосудистой системы у женщин с пониженным содержанием уровня эстрогенов в ответ на однократное и повторное кратковременное (12-недельное заместительное) введение эстрогенных препаратов.

Материалы и методы

Исследования проводили у женщин с пониженным содержанием уровня эстрогенов (средний возраст 53,11 ± 2,54 года) с естественной (возрастной) или хирургической менопаузой (средняя продолжительность менопаузы 4,53 ± 2,37 года: минимальная — 1 год, максимальная — 17 лет). Факт менопаузы верифицировали анамнестически, документально (выписка о проведенной операции), а также при объективном обследовании с контролем величины эндогенного эстрадиола (среднее содержание эстрадиола в крови обследованных женщин до ЗГТ составило 54,89 ± 18,22 пмоль/л). Определение уровня эстрадиола в сыворотке крови выполняли в условиях клинической биохимической лаборатории радиоиммунологическим и иммунорадиометрическим методами с использованием стандартных наборов производства "Immunotech" (Франция), подсчет осуществляли на счетчике у-800 отечественного производства.

Основными критериями для включения женщин, находящихся в постменопаузе, в настоящее исследование являлись: 1) подтвержденное наличие у них негативной сердечно-сосудистой (вазомоторной) симптоматики с гиперкинетическим типом центральной гемодинамики и/или артериальной гипертензией при нарушении диастолической функции левого желудочка (удлиненном времени изоволюмического расслабления левого желудочка и увеличенном вкладе предсердия в диастолическое заполнение левого желудочка); 2) отсутствие указаний на применение ранее любого варианта ЗГТ климактерического синдрома; 3) в ЗГТ моноэстрогенным препаратом были включены только женщины с хирургической менопаузой после экстирпации (надвлагалищной ампутации) матки с яичниками.

Все женщины проходили предварительное клинико-биохимическое и инструментальное обследование для исключения противопоказаний (в том числе гинекологических) к применению препаратов женских гормонов. ЗГТ проводили в строгом соответствии с прилагаемыми к препаратам инструкциями под наблюдением врача-гинеколога.

Применяли следующие гормональные лекарственные средства: препарат натурального эстрогена эстрадиола валерат (прогинова; "Schering AG", Германия); синтетический эстроген этинилэстрадиол (микрофоллин форте; "Gedeon Richter", Венгрия); комбинированные эстроген-гестагснные препараты — эстрадиола валерат + норгестрел (цикло-прогинова; "Schering AG", Германия) и эстрадиола валерат + левоноргестрел (климонорм; "Jenapharm GmbH", Германия). Гормональные препараты назначали при информированном согласии женщин внутрь, в дозах, используемых для ЗГТ постменопаузального (климактерического) синдрома [3, 4, 111.

Контроль за приемом гормональных препаратов осуществляли путем опроса и подсчета оставшихся таблеток во время контрольных явок (через 4, 8 и 12 нед ЗГТ); из исследования были исключены женщины, допустившие пропуск более 1 в течение 4 нед очередного приема препарата.

Изучали следующие показатели: ЧСС, систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД, минутный (МО) и ударный (УО) объем, фракцию выброса (ФВ), конечный систолический (КСО) и конечный диастолический (КДО) объем, конечный систолический (КСР) и конечный диастолический (КДР) размер левого желудочка, степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка (% AS), скорость циркулярного укорочения волокон миокарда левого желудочка (СЦУ), время изгнания крови из левого желудочка (ВИ), время изоволюмического расслабления левого желудочка (ВИР), фракцию предсердного наполнения (ФПН), отношение максимальной скорости раннего наполнения к максимальной скорости предсердного наполнения левого желудочка (Е/А), время замедления потока раннего наполнения левого желудочка (ВЗ Е).

ЭхоКГ выполняли на аппарате LOG1Q 400 MD ("General Electric", США) в Ми В-модальном режимах, допплер-Эхо-КГ — в постоянно-волновом и импульсном режимах. Во время первичного обследования и после 12-недельного курса ЗГТ оценивали динамику изменения функционирования сердечно-сосудистой системы по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое и во время дозированной нагрузки на велоэргометре (ВЭМ); кроме того, брали кровь для оценки липидного спектра крови и состояния системы гемокоагуляции до и во время ЗГТ.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью оригинальных программ на IBM PC/AT. Ошибки средних значений рассчитывали с достоверностью р < 0,05 по /-критерию Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Динамика изменения исследовавшихся в работе функциональной активности сердечно-сосудистой системы и гемодинамических показателей у женщин в постменопаузе под действием эстрогенов представлена в табл. 1 и 2.

Следует отметить тенденцию к кардиопротекторной гемодинамической активности эстрогенов уже при их однократном введении (см. табл. 1): умеренно уменьшались повышенные ЧСС, САД, ДАД, несколько улучшались диастолические показатели левого желудочка (ВИР, ФПН. Е/А, ВЗ Е). Нами выявлен рост кардиотропной активности эстрогенов при более явном исходном изменении АД, ЧСС (р < 0,01); причем если этинилэстрадиол был эффективен при разовых пробах у всех женщин независимо от природы менопаузы, то достоверные (/? < 0,05) изменения центральной и внутрисердечной гемодинамики в ответ на введение эстрадиола регистрировались только в начальной стадии постменопаузы и только у женщин с пониженным содержанием уровня эстрогенов с хирургической природой менопаузы. В связи с этим нами было высказано предположение, что синтетический эстроген — этинилэстрадиол обладает кардиопротекторной активностью благодаря мембранотропному механизму действия; для природного эстрогена — эстрадиола более важным следует считать воздействие на геномный (рецепторный) аппарат, который применительно к сердечной (сердечно-сосудистой) его популяции, вероятно, более существенным изменениям подвергается при возрастной менопаузе. Возрастание кардиотропности эстрадиола в ходе ЗГТ (см. табл. 2) может быть объяснено прежде всего его нарастающим опосредованным влиянием на сердце через позитивные сдвиги липидного обмена (противоатеросклеротические, антиоксидантные) и нейрогуморальные механизмы 11,3, 4, 16, 17].

Более значимое изменение АД, ЧСС, диастолические (ВИР, ФПН, Е/А, ВЗ Е) и систолических (МО, УО, ФВ) показателей в ответ на введение эстрадиола определялось в ходе 12-недельной ЗГТ, при этом прогестагенный компонент комбинированных эстрогенгестагенных препаратов (норгестрел, левоноргестрел) не нивелировал кардиопротекторной гемодинамической активности эстрадиола (см. табл. 2).

Ранее было показано, что у женщин в постменопаузе с сердечно-сосудистой заболеваемостью в условиях 12-недельной ЗГТ эстрогенами в высокой дозировке (1,25 мг конъюгированных эстрогенов в сутки однократно) при ЭхоКГ не было выявлено, как и в настоящем исследовании, статистически значимых различий между средними значениями КСР и КДР левого желудочка до ЗГТ и через 12 нед ЗГТ [1]; однако авторы отметили, что у ряда женщин с исходными нарушениями сократимости левого желудочка в виде участков гипокинезии в ходе ЗГТ отмечалась их нормализация [I].

За время наблюдения у женщин, пользовавшихся ЗГТ, не было смертельных исходов, инфарктов миокарда, эпизодов пароксизмальных нарушений сердечного ритма и сердечной недостаточности; не требовалось госпитализации в связи с ухудшением сердечно-сосудистой деятельности, что подтверждают данные об эффективности и безопасности даже краткосрочной ЗГТ при постменопаузальных (климактерических) расстройствах [1, 11]. В наших исследованиях обнаружены более явные и прогрессирующие неблагоприятные сердечно-сосудистые изменения именно у "молодых" женщин после хирургической менопаузы; и именно у них была отмечена более высокая кардиальная и гемодинамическая протекторная активность заместительных эстрогенов по сравнению с "возрастными" женщинами с естественной менопаузой. В ходе 12-недельной ЗГТ у наблюдавшихся женщин наряду с улучшением качества жизни выявлена регрессия негативной сердечно-сосудистой (вазомоторной) симптоматики; обнаружены улучшение функциональной активности сердечно-сосудистой системы и рост ее толерантности к физической нагрузке (по данным АД,

Таблица 1

Показатели изменения центральной и внутрисердечной гемодинамики при однократном введении эстрогенов (Л/ ± т)

Показатели изменения центральной и внутрисердечной гемодинамики при 12-недсльной ЗГТ (Л/ ± т)

Таблица 2

ЧСС, ЭКГ, ВЭМ), о чем сообщалось нами и ранее [7]. Особо следует выделить более "мягкое" (безвизовое) течение постменопаузальной артериальной гипертензии, тенденцию к нормализации (в ряде случаев — устранение) исходно нарушенных ЭКГ-показателей (низкий или отрицательный зубец Т, депрессия сегмента ST, желудочковые экстрасистолы), снижалась потребность в фармакопрепаратах для антиангинальной, гипотензивной и противоаритмической терапии.

Наиболее выраженная динамика регрессии повышенного АД в ходе ЗГТ отмечалась у женщин в начальной фазе постменопаузы, т. е. именно в тот период, когда наблюдаются более значительные изменения в нейроэндокринной регуляции сердечной деятельности и сосудистого тонуса и, как можно считать в соответствии с современными представлениями, утрачивается кардиопротекторная и вазопротекторная активность эндогенных эстрогенов вследствие гипоэстрогенемии [2, 3, 6, 10, 12, 14, 16]. Сопоставимые с нашими результатами данные по способности заместительных эстрогенов снижать АД показаны и в ряде других работ; так, 12-недельная ЗГТ эстрогенами (конъюгированные эстрогены) [1] либо стероидами с эстрогеноподобными свойствами (тиболон) 12] приводила к умеренному снижению и САД, и ДАД у женщин в постменопаузе.

В объяснении механизма кардиодепрессорного (снижение ЧСС, АД, ряда систолических показателей) действия эстрадиола, на наш взгляд, основным моментом может являться обнаруженная ранее способность эстрогенов оказывать угнетающее влияние на транспорт ионов Са²⁺ (подобно антагонистам кальция типа изоптина) через плазматическую мембрану сердечных клеток и/или на |3-адренергические рецепторные механизмы [9, 10).

Выявленное в настоящем исследовании позитивное воздействие заместительных эстрогенов на основные показатели диастолической функции левого желудочка (ВИР. ФПН, Е/А, ВЗ Е) еще требует уточнения механизма, лежащего в его основе. Вероятно, он (механизм) прежде всего должен быть объяснен с позиции некоторого улучшения под действием эстрогенов диастолического расслабления левого желудочка и уменьшения постнагрузки за счет снижения АД (улучшение комплайенса сосудов). Определенную роль в нормализации исходно нарушенной диастолической функции в ответ на введение эстрогенов может играть и вероятное позитивное изменение ригидности и эластических свойств миокарда, а также сердечной сократимости.

Отмечавшиеся изменения при ЗГТ (независимо от предпринятого в настоящей работе варианта — моноэстрогенная или эстроген-гестагенная терапия) в отношении липидного спектра крови в целом можно было определить как противоатеросклеротические, причем выявленная закономерность в снижении содержания общего холестерина и атерогенных липопротеинов низкой плотности при параллельном незначительном возрастании антиатерогенных липопротеинов высокой плотности была сопоставима с ранее сообщавшимися данными 11, 3, 4, 7, 11, 16]. Выявляющийся антиатеросклеротический эффект ЗГТ был тем значительнее, чем более выраженными были явления дислипидемии и уровень атерогенных фракций липидов и холестерина до начала ЗГТ. Нами в ходе 12-недельной ЗГТ не обнаружено статистически достоверного изменения уровня триглицеридов крови, а в ряде случаев отмечался даже их существенный рост. Было выявлено, что 12-недельная ЗГТ несколько повышала фибринолитическую активность крови и в ряде случаев улучшала показатели исходно измененной коагулограммы.

Полученные в настоящем исследовании данные подтверждают наличие кардиопротекторной и позитивной гемодинамической активности у заместительных эстрогенов при коррекции постменопаузальных (климактерических) расстройств. Целесообразным следует признать дальнейшее более широкое тестирование заместительных эстрогенов на кардиотропность с систематизацией всех лежащих в ее основе механизмов. Вместе с тем присутствие потенциального, хотя и нередко преувеличенного риска (проонкогенного!) ЗГТ [3, 4, 6, 10—12, 16] настоятельно диктует актуальность получения более четких критериев целесообразности и безопасности фармакокоррекции негативной постменопаузальной сердечно-сосудистой симптоматики заместительными эстрогенами (эстроген-гестагенными препаратами).

Выводы

1. У женщин в постменопаузе с нарушенной диастолической функцией левого желудочка при однократном воздействии эстрогенов и более существенно в ходе 12-недельной заместительной эстрогенотерапии отмечается некоторое улучшение ряда диастолических показателей: уменьшаются ВИР, ФПН, ВЗ Е при росте отношения Е/А.
2. Заместительная эстрогенотерапия вызывает умеренное снижение ЧСС, САД и ДАД, систолических гемодинамических показателей (МО и УО, ФВ), причем данная протекторная активность эстрогенов более выражена на ранних стадиях климактерической артериальной гипертензии, особенно у женщин с хирургической менопаузой.
3. Не выявлено достоверных разлиий в динамике кардиопротекторного и гемодинамического действия моноэстрогенной или эстроген-гестагенной ЗГТ.