Содержание лептина у мужчин с андрогенной недостаточностью и ожирением

Лептин — пептид, состоящий из 167 аминокислотных остатков с мол. массой 16 кД, синтезируется и секретируется дифференцированными адипоцитами белой и бурой жировой ткани. По своей структуре он близок к первому классу цитокинов. Его синтез контролируется ob-геном [1, 16, 25]. Содержание лептина в крови общей циркуляции подчиняется суточному ритму с ночным подъемом, а его секреция носит импульсный характер [7, 19].

Существуют четкие половые различия в уровне лептина: у женщин он выше, чем у мужчин [12]. У последних плазменная концентрация иммунореактивного лептина в утренние часы достигает 5 нг/мл [7, 18].

По современным представлениям, лептин подает сигнал в гипоталамус, что проявляется уменьшением потребления пищи и увеличением расхода энергии, т. е. он является важным регулятором энергетического гомеостаза. При этом через специфические рецепторы в гипоталамусе он подавляет синтез нейропептида Y (NPY), который, как известно, стимулирует аппетит. В результате ограничения потребления пищи концентрация лептина в крови снижается [6, 18, 22].

Кроме метаболического действия, лептин влияет и на эндокринную систему. В экспериментальных исследованиях показано, что он предотвращает снижение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона (Т) и тироксина, вызванное голоданием, в то же время в этих условиях он увеличивает продукцию адренокортикотропного гормона и кортикостерона [3].

Увеличение синтеза лептина предшествует увеличению в период пубертата уровня всех ключевых гормонов, контролирующих становление репродуктивной функции. По-видимому, при достижении оптимального количества жировой ткани лептин посылает сигналы в гипоталамус для запуска системы гипоталамус—гипофиз—гонады, гормоны которой контролируют процесс пубертации. Реализация этого действия лептина на уровне гипоталамуса может происходить через взаимодействие с рецепторами NPY, который, как известно, оказывает модулирующее влияние на секрецию гипоталамического люлиберина [8, 9, 15].

Как у животных, так и у человека по мере полового развития с нарастанием концентрации Т в крови секреция лептина снижается 115]. Введение экзогенного Т приводит к аналогичному результату 113]. Поэтому в настоящее время Т рассматривают в качестве регулятора синтеза лептина, при этом он оказывает, очевидно, прямое ингибирующее действие на этот процесс. В адипоцитах найдены рецепторы кТс высокой аффинностью [20]. Возможно, именно Т и обусловливает половые различия в уровне лептина.

Целью настоящей работы явилось изучение у мужчин репродуктивного возраста уровня продукции лептина в зависимости от содержания надпочечниковых андрогенов, Т и гонадотропинов при различных нарушениях мужской репродуктивной функции и ожирения.

Материалы и методы

Обследовано 66 мужчин с различной степенью ожирения (53%) и с нормальной массой тела (47%). Из них 34 обратились в связи с эректильной дисфункцией, 30 — с жалобами на бесплодие и 2 — на преждевременное семяизвержение. Средний возраст мужчин составил 33,0 ± 1,2 года. У всех мужчин определяли рост, массу тела и объем яичек с использованием стандартизированных методов ВОЗ [2].

У пациентов, обратившихся по поводу бесплодия, исследовали сперматогенез согласно рекомендациям ВОЗ [24]. Кроме того, у всех мужчин проводили ультразвуковое допплерографическое исследование сосудов семенных канатиков и яичек в ортостазе с использованием приема Вальсальвы для диагностики варикоцеле. У мужчин с нарушением эрекции дополнительно проводили ультразвуковую допплерографию сосудов полового члена и тест с интракавернозным введением вазоактивных препаратов. Наиболее часто встречаемыми нарушениями сосудистого русла у обследованных пациентов явились левостороннее и Двустороннее варикоцеле (64%), венозная (21%), смешанная (6%) и артериальная (4%) недостаточность сосудов полового члена.

Кровь брали натощак в утренние часы (8 ч 30 мин— 9 ч).

Содержание кортизола, Т, 17р-эстрадиола, Л Г, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и пролактина определяли радиоиммунологическими методами с помощью стандартизированных реагентов ВОЗ [23], дегидроэпиандростерона (ДГЕА) и ДГЕА-сульфата (ДГЕА-С) — радиоиммунологическими методами с применением высокоспецифичных антисывороток 110].

Содержание лептина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью наборов DRG Diagnostics (GmBH, Германия).

Пределы нормальных значений содержания гормонов для данной возрастной группы при использовании указанных выше методов составляли: ЛГ — 2,5—10 Ед/л, ФСГ — 1,2—5 Ед/л, пролактин — 90—540 мЕд/л, Т — 13—33 нмоль/л, кортизол — 150—650 нмоль/л, ДГЕА — 15—65 нмоль/л, ДГЕА-С — 800—6000 нмоль/л, эстрадиол — 70— 200 пмоль/л, лептин 0,5—8 нг/мл.

Математическую обработку результатов проводили с помощью статистических пакетов Statistica и SPSS для Windows 95. Достоверность различий показателей между группами определяли с помощью /-критерия Стьюдента и непараметрического критерия Манна — Уитни. Связь между различными показателями анализировали с помощью метода ранговой корреляции Спирмена. Различия между показателями считали достоверными при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Индекс массы тела (ИМТ) у обследованных пациентов варьировал от 20 до 40 кг/м².

У 42 мужчин объем как правого, так и левого яичка был меньше 15 см³, у 7 мужчин левое и у 2 — правое яичко было меньше 15 см³. При микроскопическом исследовании эякулята у 11 из 30 обратившихся по поводу бесплодия имела место азооспермия, у 8 — олигозооспермия, у 10 — астенозооспермия.

Содержание лептина у 66 обследованных мужчин варьировало от 0,8 до 106 нг/мл. Уровень лептина положительно коррелировал с ИМТ (коэффициент корреляции Спирмена г =0,32; р = 0,0024), уровнем ЛГ (г = 0,72; р = 0,000), ФСГ (г = 0,45; р = 0,001), ДГЕА-С (г = 0,262; р = 0,026) и отрицательно — с уровнем Т (г = —0,30; р = 0,01).

С учетом ИМТ и выявленных корреляционных взаимосвязей мы провели анализ содержания лептина у пациентов в зависимости от: а) уровня Т (низкий, нормальный); б) уровня ФСГ и ЛГ (низкий, нормальный, высокий); г) уровня ДГЕА-С.

В зависимости от ИМТ и уровня Т были сформированы 4 группы: 1-ю составили 25 пациентов с ожирением (ИМТ 32,3 ± 0,8 кг/м²) и низким уровнем Т (10 ± 0,6 нмоль/л), 2-ю — 16 пациентов с ожирением (ИМТ 30,2 ± 0,8 кг/м²) и нормальным содержанием Т (18,2 ± 1,3 нмоль/л), 3-ю — 5 пациентов с нормальной массой тела (ИМТ 22 ± ± 0,7 кг/м²) и низким уровнем Т (8,6 ± 1,8 нмоль/л) и 4-ю (контрольную) группу — 20 пациентов с нормальным ИМТ (22,6 ± 0,4 кг/м²) и нормальным уровнем Т (23 ± 1,4 нмоль/л). Характеристика пациентов по группам представлена в табл. I.

Среднее содержание ЛГ и ФСГ во всех группах находилось в пределах нормальных значений без достоверных различий между группами (рис. 1). Средний уровень Т у пациентов 2-й и 4-й групп достоверно превышал показатели гормона в группах с низким уровнем Т (1-я и 3-я группы) (рис. 2).

Содержание кортизола и надпочечниковых андрогенов — ДГЕА и ДГЕА-С, а также эстрадиола и пролактина у пациентов всех обследованных групп находилось в пределах нормы без достоверных различий между группами (табл. 2).

Наиболее высокий средний уровень лептина наблюдался у пациентов 1-й группы (14,4 ± 3 нг/мл), у которых ожирение сочеталось с низким уровнем Т. Содержание лептина у данной группы пациентов более чем на 150% превышало его уровень у пациентов контрольной группы (5,6 ± 1,6 нг/мл) с нормальной массой тела и нормальным уровнем Т

Таблица I

Характеристика пациентов

объем яичек,                                                                   _Р] = 0,002

см³                                                                                 _Р2 = 0,029

= 0,007

Рис. 1. Содержание ЛГ и ФСГ (М ± т) в периферической крови обследованных.

По оси ординат — содержание ЛГ и ФСГ (в Ед/л); по осям абсцисс здесь и на рис. 2 — группы обследованных, а — Л Г; 6 — ФСГ.

Таблица 2

Средний уровень гормонов (М ± т) в периферической крови обследованных

(см. рис. 2). У пациентов с ожирением и нормальным содержанием Т (2-я группа) содержание лептина превышало показатели в контрольной группе не более чем на 40%, а у пациентов 3-й группы с нормальной массой тела и низким уровнем Т — на 70% (см. рис. 2).

Во всех группах внутригрупповой корреляционный анализ не выявил достоверных связей в уровнях лептина, Т и ИМТ.

Результаты селективного анализа гормональных параметров в зависимости от уровня ФСГ и ЛГ представлены в табл. 3.

У пациентов 1-й группы с нормальным уровнем ФСГ содержание Т также находилось в пределах нормы, несмотря на несколько сниженный объем яичек. У пациентов 2-й группы высокий уровень ФСГ и Л Г сочетался с гипотрофией яичек и низким уровнем Т. У пациентов 3-й группы регистрировался низкий уровень гонадотропинов в комбинации с относительно низким содержанием Т. Уровень лептина в обеих группах с гипогонадизмом был в 1,5—2 раза выше по сравнению с 1-й группой. Однако значимых различий в содержании лептина в зависимости от уровня гонадотропинов не наблюдалось. Следует полагать, что из репродуктивных гормонов Т играет основную роль в модуляции продукции лептина.

Содержание ДГЕА-С у всех обследованных пациентов варьировало в пределах возрастной нормы (800—6000 нмоль/л). С учетом характерной для всей обследованной группы пациентов положительной достоверной корреляции уровня ДГЕА-С с уровнем лептина был проведен селективный анализ распределения гормональных параметров у пациентов с уровнем ДГЕА-С выше и ниже медианы (3800 нмоль/л) уровней ДГЕА-С всех пациентов.

• ю группу составили 33 пациента со средним И МТ 29 ± 1,1 кг/м², 2-ю — 33 пациента со средним уровнем ИМТ 28 ± 0,8 кг/м². Содержание ДГЕА-С в
• й группе составляло в среднем 5084 ± 190 нмоль/л, во 2-й — 2704 ± 129 нмоль/л (р = 0,0017). Значимые различия в указанных группах обнаружены только для кортизола (1-я группа — 620 ± 40 нмоль/л,
• я — 480 ± 30 нмоль/л; р = 0,02). Среднее содержание лептина в 1-й группе (9,7 ± 2,3 нг/мл) было несколько выше, чем во 2-й (7,8 ± 5,5 нг/мл). Учитывая практически одинаковые показатели ИМТ и Т в обеих группах, можно предположить, что более высокая концентрация кортизола в 1-й группе обусловливает тенденцию к повышению уровня лептина у данных пациентов. Известно, что глюкокор-

Рис. 2. Средний уровень (М ± т) лептина и Т у обследованных.

По оси ординат — содержание Т (в нмоль/л) и лептина (в нг/мл). л — Т; б — лептин. • — достоверность различий с 4-й группой.

Таблица 3

Содержание лептина у пациентов с нормальным (1), высоким (2) и низким (3) уровнем ФСГ и ЛГ

Примечание, нд — недостоверно.тикоиды стимулируют процесс синтеза лептина [11, 16, 17, 21]. Анализ показателей гормонов, в том числе лептина, в зависимости от наличия и степени расширения вен семенных канатиков в данном исследовании не проводили.

Полученные результаты показали, что наиболее высокие значения лептина наблюдаются у пациентов, у которых ожирение сочетается с низким уровнем Т. Нормальный уровень Т у пациентов с ожирением способствует снижению содержания лептина. Данный вывод подтверждается нормализацией уровня лептина у мужчин с андрогенной недостаточностью при заместительной терапии препаратами Т. После прекращения заместительной терапии андрогенами содержание лептина возвращается к высокому исходному уровню 113].

Согласно полученным данным, у пациентов с нормальной массой тела и низким уровнем Т содержание лептина на 70% превышает контрольные величины. Следовательно, Т оказывает самостоятельное влияние на секрецию лептина, и этот эффект Т не может быть объяснен часто встречаемым сочетанием низкого уровня Т и ожирения.

Как известно, Т оказывает анаболическое действие, увеличивая массу мышечной, но не жировой ткани [4]. Поэтому снижение уровня лептина при заместительной терапии Т не может быть связано с уменьшением количества жировой ткани. Механизм ингибирующего влияния Т на синтез лептина не выяснен. Очевидно, он оказывает прямое действие, так как известно, что адипоциты специфически связывают андрогены и имеют рецепторы к андрогенам [20]. Не исключена возможность того, что при длительном дефиците Т, как это имеет место при гипогонадизме, развивается резистентность к лептину, а введение Т ее нормализует, и восстанавливается чувствительность гипоталамуса к действию лептина.

Суммируя представленный материал, необходимо отметить еще один важный момент. Лептин положительно коррелирует с ИМТ при обследовании относительно больших популяций с диапазоном ИМТ от нормального до ожирения. У людей с одинаковым ИМТ содержание лептина иногда варьирует в широком диапазоне и указанная прямая зависимость между этими показателями нарушается. Это указывает на многофакторный характер регуляции продукции лептина, одним из которых, возможно, являются андрогены.

С другой стороны, введение лептина препятствует или восстанавливает нарушения репродуктивной функции у грызунов с генетически детерминированным отсутствием или недостатком лептина [3, 5]. Поэтому лептин можно рассматривать как модулятор репродуктивной функции, которая, как известно, во многом зависит от количества жировой ткани. Последняя в свою очередь обусловливает уровень продукции лептина. Лептин, воздействуя на определенные структуры мозга, опосредованно, через NPY, регулирует аппетит и одновременно модулирует секрецию люлиберина 114].

Выводы

1. У мужчин репродуктивного возраста с широким диапазоном ИМТ (20—40 кг/м²) прослеживается прямая зависимость ИМТ от уровня лептина.
2. Содержание лептина у мужчин репродуктивного возраста положительно коррелирует с уровнем Л Г, ФСГ, ДГЕА-С и отрицательно — с уровнем Т.
3. Наиболее высокий уровень лептина наблюдается у пациентов с ожирением в комбинации с андрогенной недостаточностью. У пациентов только с ожирением или андрогенной недостаточностью уровень лептина повышается в меньшей степени.
4. Колебания уровней надпочечниковых андрогенов в физиологических пределах не влияют на продукцию лептина.