Метаболический синдром и состояние вторичного иммунодефицита

В последние годы особый интерес эндокринологов, кардиологов и других специалистов привлекает так называемый метаболический синдром (МС), именуемый также Х-синдромом, или синдромом инсулинорезистентности [5, 13, 14—18]. Описанный Reaven [11] синдром включает в себя следующий "квартет": 1) абдоминальное (висцеральное, андроидное) ожирение; 2) сахарный диабет (СД) типа 2 или нарушение толерантности к глюкозе; 3) артериальную гипертензию; 4) дислипидемию.

В основе патогенеза МС лежит инсулинорезисгентность, влекущая за собой гиперинсулинизм. Наблюдается широкая распространенность МС, особенно за последние 20 лет, и увеличение его частоты с возрастом [5, 14, 15—18]. Имеются данные о том, что именно висцеральное ожирение, повышение активности ряда контринсулярных гормонов провоцируют и поддерживают инсулинорезистентность [18, 19], а этот феномен — ключевое звено в формировании МС. Как указывают В. В. Талантов и соавт. [14], В. В. Шевчук [15], у больных с МС снижены уровни ТТГ, Т₃, Т₄, СТГ при одновременном повышении уровней АКТГ, кортизола, альдостерона, ИРИ и С-пептида. Состояние же иммунной системы при синдроме инсулинорезистентности не изучено, в доступной литературе публикаций на эту тему нет, несмотря на то что в литературе имеются многочисленные данные о состоянии иммунной системы при СД [3, 10, 11]. Поскольку МС характеризуется нарушением углеводного обмена вплоть до СД типа 2, представляется интересным сопоставление показателей иммунного статуса у этой категории больных с показателями больных СД типа 2.

Выработка антител, комплемента, пропердина у больных СД не отличается от таковой у здоровых лиц [10], тогда как отмечено [2] увеличение уровня иммуноглобулинов (lg) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) с одновременным снижением пролиферативной активности лимфоцитов в ответ на митоген при различных типах СД. Поданным Л. И. Князевой и соавт. [12], в сыворотке больных СД обоих типов отмечается повышение уровня Ig, более выраженное при тяжелом течении СД типа 2. У больных СД обоих типов нарушены функции нейтрофилов и Т-клеток [11], выраженность которых нарастает при декомпенсации углеводного обмена, в то время как снижение гликемии восстанавливает функцию иммунокомпетентных клеток. Так, у больных СД нарушается способность Т-лимфоцитов к розеткообразованию с эритроцитами барана, подавляется их бласттрансформация под воздействием фитогемагглютинина. У больных СД типа 2 уменьшается высвобождение фактора, угнетающего миграцию макрофагов [11], при СД обоих типов ослабляются хемотаксис нейтрофилов, их адгезивные функции [11], при кетоацидозе страдает фагоцитоз. Л. И. Князева и соавт. [12] предполагают, что компенсация углеводного обмена не вызывает существенных изменений в иммунном статусе больных СД, а фагоцитарная активность и ЦИК крови не отличаются от таковых у здоровых лиц. М. И. Балаболкин [3] отмечает частое сочетание СД с патологией щитовидной железы (ЩЖ), которое также может свидетельствовать о заинтересованности иммунной системы при последней. По данным Э. Г. Гаспарян и соавт. |4], частота признаков аутоиммунного поражения 1_ЦЖ нарастала по мере утяжеления нарушений углеводного обмена, достигая 25,5% от обследованного контингента больных. По наблюдениям тех же авторов, аутоиммунные поражения ЩЖ чаще отмечались у лиц с отягощенным по СД семейным анамнезом. По результатам наших исследований 113], у 84,2% больных МС обнаруживалась та или иная патология ЩЖ, причем почти у 20% обследованных пациентов выявлялся гипотиреоз.

Целью настоящего исследования было изучение состояния иммунной системы у больных с МС.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 24 больных с МС (женщин — 15, мужчин — 9) в возрасте от 15 до 73 лет. СД типа 2 был диагностирован у 21, нарушение толерантности к глюкозе — у 3 больных. Длительность заболеваний составила от нескольких месяцев до 20 лет (9,35 ± 8,72 года). Углеводный обмен у 13 больных СД типа 2 был в состоянии компенсации, у 8 — в состоянии субкомпенсации (по критериям ВОЗ). Патология ЩЖ отмечена у 13 (54,2%) больных (12 женщин, 1 мужчина), в том числе у 8 (33,3%) аутоиммунный тиреоидит (у 3 с узловым зобом), у 4 (16,7%) узловой зоб, у 1 (4,2%) диффузный нетоксический зоб. У 4 (16,7%) больных был гипотиреоз, медикаментозно компенсированный, у 3 из них отмечалось повышение в сыворотке крови титра антител к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину. У 11 пациентов (3 женщины, 8 мужчин) патологии ЩЖ не обнаружено. У 14 (58,3%) больных с МС имелись сопутствующие хронические воспалительные заболевания (хронический бронхит, гайморит, пиелонефрит, герпетическая инфекция и др.), которые у 12 были в состоянии ремиссии, у 2 — в стадии обострения.

Больным проводили измерение АД по Короткову в положении сидя (в мм рт. ст.), определяли индекс массы тела — ИМТ (в кг/м²), вычисляли отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ).

Количество Ти В-лимфоцитов определяли с помощью моноклональных антител к CD3 (зрелые Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (Т-супрессоры), CD16 (NK-клетки), CD72 (В-лимфоциты) ("Sorbent", Москва) в иммунофлюоресцентном тесте, содержание IgA, IgM и IgG — методом радиальной иммунодиффузии по Манчини в геле ("Sorbent", Москва). Тиреоидные гормоны и антитела к пероксидазе и тиреоглобулину определяли в иммуноферментных тест-системах фирмы "Biorad". Биохимические показатели крови (триглицериды — ТГ, общий холестерин — ОХЛ, мочевую кислоту — МК), гликемию определяли на биохимическом анализаторе FP-90 фирмы "Labsystems" (Финляндия) и выражали в ммоль/л. УЗИ ЩЖ проводили линейным датчиком 7,5 МГц на эхокардиографе TOSHIBA модель SSH-140OA (2B730-47SE*A), Япония.

В качестве контроля служили 3 группы пациентов: 1-я — 5 больных СД типа 2 с алиментарным ожирением без МС-синдрома и без хронических инфекций в анамнезе (возраст больных от 35 до 62 лет), 2-я — 16 больных с хроническими инфекциями в анамнезе (хронический бронхит, хронический пиелонефрит, хроническая герпетическая инфекция), но без СД типа 2 или МС (возраст больных от 15 до 65 лет), 3-я — здоровые доноры.

Полученные результаты обрабатывали математически методом вариационной статистики с помощью пакета анализа Microsoft Excel на IBM PC (486 DX4). Результаты представлены в виде М ± ст, где М— средняя арифметическая изучаемого параметра, о — стандартное отклонение. Оценку достоверности различных величин для независимых переменных и связанных между собой парных рядов осуществляли с использованием /-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

У больных с МС отношение ОТ/ОБ для мужчин составило 0,99 ± 0,06, для женщин — 0,92 ± 0,06 и достоверно (р < 0,05) отличалось от показателей контрольных групп. ИМТ у больных с МС составил 33,73 ± 3,65 кг/м² для женщин и 35,27 ± 5,51 кг/м² для мужчин. Как видно из табл. 1, у больных с МС показатели гликемии натощак и в течение дня имели тенденцию к повышению (/? > 0,05) по сравнению с контрольной группой больных СД типа 2. У больных с МС уровень ТГ достоверно превышал контрольные значения (р < 0,05). Показатели ОХЛ

Показатсли жирового и углеводного обмена больных с МС

Таблица 1

Примечание. * — р < 0.05 по сравнению с показателями контрольной группы.

Показатели клеточного и гуморального иммунитета больных с МС

Примечание. * — р < 0,05 по сравнению с нормой.

и МК крови у больных с МС и пациентов контрольных групп достоверно не различались (р > 0,05), у 2 больных с МС уровень МК превышал нормальные цифры (688 и 501 ммоль/л соответственно).

Учитывая наличие у части больных с МС хронических инфекций и (или) патологии ЩЖ, исследуемую группу разделили на 7 подгрупп (показатели иммунного статуса анализировали отдельно в каждой подгруппе): 1-я подгруппа — больные с МС с патологией ЩЖ и без хронических инфекций в анамнезе, 2-я — больные с МС без патологии ЩЖ и с хроническими инфекциями в анамнезе,

• я — больные с МС с патологией ЩЖ и с хроническими инфекциями в анамнезе, 4-я — больные с МС без патологии ЩЖ и без хронических инфекций в анамнезе, 5-я — больные СД типа 2 (контроль), 6-я — больные с хроническими инфекциями в анамнезе (контроль), 7-я — здоровые доноры (контроль).

Условно выделены 3 степени иммунной недостаточности (СИН) или стимуляции (СИС) по иммунологическим параметрам: 1 СИН (СИС) — снижение (повышение) их на 1—33%, 2 СИН — на 34—66%, 3 СИН — на 67—100% [7], поскольку такое деление позволяет точнее определить выраженность иммунных нарушений. Отбирая 3 наиболее уменьшенных (—) или увеличенных (+) по сравнению с нормой показателя, можно получить формулу расстройств иммунной системы (ФРИС) [7, 8]. Показано, что для различных групп заболеваний характерны определенные значения ФРИС [9|.

Лишь у больных 2-й подгруппы уровень IgG (7,69 ± 1,89 г/л) был достоверно (р < 0,05) ниже, чем в контрольных группах, и достигал 2 СИН (табл. 2, рис. 2). Выявлена тенденция (р > 0,05) к снижению уровня IgG у больных 3-й подгруппы и к повышению — у больных 4-й подгруппы (см. табл. 2). У больных 4-й подгруппы (см. табл. 2, рис. 1) отмечалась стимуляция гуморального иммунитета, проявляющаяся в повышении уровня IgA до 3 СИС (р < 0,05). Различия в уровнях IgG, IgM, IgA в других группах больных с МС по сравнению с контрольными группами оказались недостоверными (р > 0,05); отмечалась тенденция (р > 0,05) к повышению уровня IgM в контрольных группах у лиц с

Рис. 1. Состояние иммунитета у больных МС с хроническими инфекциями в анамнезе.

Рис. 2. Состояние иммунитета у больных с МС без хронических инфекций в анамнезе.

Светлые столбики — больные с МС с хроническими инфекциями в анамнезе и без патологии ЩЖ; столбики с косой штриховкой — больные с МС с хроническими инфекциями в анамнезе и патологией ЩЖ; темные столбики — больные с хроническими инфекциями в анамнезе (контроль).

Темные столбики — больные с МС без патологии ЩЖ и без хронических инфекций в анамнезе; светлые столбики — больные с МС с патологией ЩЖ и без хронических инфекций в анамнезе; столбики с косой штриховкой — больные СД типа 2 без МС и без хронических инфекций в анамнезе (контроль)Индексы иммунного статуса у больных с МС

хроническими инфекциями в анамнезе и у больных СД типа 2 (см. рис. 1, рис. 2).

У больных 1-й подгруппы (см. табл. 2, рис. 1) выявлена 2 СИН по CD8 (/; < 0,05). В других подгруппах больных с МС и в контрольных 5-й и 6-й подгруппах показатели CD8 оказались на уровне 1 СИН (р > 0,05). У больных 2-й подгруппы CD16 были снижены до 2 СИН (р < 0,05), а в 1-й и 3-й подгруппах отмечалась тенденция к снижению (/> > 0,05) CD 16, тогда как в остальных подгруппах количество CD 16 не выходило за пределы нормы. У больных с МС с хроническими инфекциями в анамнезе независимо от наличия патологии ЩЖ и у больных с МС без патологии ЩЖ и без хронических инфекций зарегистрирована тенденция (р > 0,05) к снижению показателя CD4/CD8 до 1 СИН (см. рис. 1, 2). Другие показатели Т-клеточного иммунитета больных с МС (см. рис. 1,2, табл. 2) отличались от контроля (р > 0,05) недостоверно. Расчет индексных показателей (табл. 3) позволил предположить интенсификацию функции В-лимфоцитов [7], поскольку у больных 4, 5, 6-й контрольных подгрупп "нагрузка" на В-лимфоциты превышала норму. У больных с МС без патологии ЩЖ и хронических инфекций в анамнезе она (по суммарной оценке) оказалась даже значительнее, чем в контрольной подгруппе пациентов, отягощенных хроническими инфекциями (см. табл. 3). Подобная закономерность не выявлялась у больных с МС с сопутствующими хроническими инфекциями и (или) патологией ЩЖ, причем индексы "нагрузки" на В-клетки ниже, чем в контрольных подгруппах (см. табл. 3). Нельзя исключить, что это является свидетельством снижения функциональных возможностей В-клеток у больных с МС с сопутствующей патологией.

Обнаружено, что у больных с МС без сопутствующей патологии происходила стимуляция гуморального звена иммунитета с параллельной тенденцией к снижению количества Т-клеток (CD3), ФРИС отличалась от контрольных групп (см. табл. 3). Сочетание МС с аутоиммунным и (или) хроническим инфекционным заболеванием сопровождалось инверсией ФРИС (см. табл. 3), а у больных с МС, отягощенных хроническими инфекциями и (или) патологией ЩЖ, недостаточность иммунного статуса оказалась более выраженной, чем у больных 4, 5, 6-й подгрупп. У больных 1-й и 2-й подгрупп отмечалась недостаточность по количеству CD16и СО8-лимфоцитов, чего не выявлено в других подгруппах. Существенно, что уменьшение числа Т-киллеров (CD16) может свидетельствовать об увеличении риска злокачественных заболеваний и активизации аутоиммунного процесса, так как "запретные клоны" не выбраковываются.

Как известно, у интактных лимфоцитов периферической крови нет рецепторов к инсулину либо их экспрессия незначительна |11]. Рецепторы появляются на клетках после аллогенной и (или) митогенной стимуляции. В 1980 г. Хелдерман [ 10] установил, что у людей, не страдающих СД, количество инсулиновых рецепторов не зависит от возраста. У молодых людей, страдающих СД типа 1, количество инсулиновых рецепторов на лимфоцитах сравнимо с уровнем здоровых лиц, а у больных СД типа 2 снижается их число на Т-, В-лимфоцитах и моноцитах. Существенно то, что у тучных людей без явного СД выявляется патология инсулиновых рецепторов лимфоцитов, которая устраняется при снижении калорийности пищи [10]. Не вызывает сомнений, что инсулин играет важную физиологическую роль в активировании лимфоцитов, и физиологические колебания его концентрации вызывают значительные изменения обмена у стимулированных (т. е. обладающих рецепторами к инсулину) лимфоцитов. В них увеличивается потребление глюкозы, стимулируется ее окисление, ускоряется образование лактата и транспорта аминокислот [10]. Инсулин по меньшей мере может видоизменять цитотоксические реакции Т-клеток [10]. Как отмечают Н. С. Асфендиярова и соавт. [2], характерной особенностью для больных СД типа 2 является наличие скрытой сенсибилизации лимфоцитов к инсулину. В этом контексте гиперинсулинемия при синдроме инсулинорезистентности может явиться мощным стимулом для развития иммунных нарушений. Как свидетельствуют наши исследования, у больных с МС без сопутствующей инфекционной патологии и без патологии ЩЖ (16,6% от всей группы) повышение гуморального ответа, возможно, и является одним из первых этапов развития иммунных нарушений. С другой стороны, у 54,2% обследованных больных с МС зарегистрированы снижение количества CD 16 и CD3 и тенденция к снижению IgG, формирование инфекционного и аутоиммунного синдромов с поражением ЩЖ. Не исключено, что при длительном течении синдромов инсулинорезистентности иммунологические отклонения могут нарастать, а у больных 4-й подгруппы манифестировать аутоиммунные и (или) хронические инфекционные заболевания. Токсическое действие высоких концентраций глюкозы крови на клетки организма (в том числе на лимфоциты) также может снижать функциональные возможности клеток иммунной системы. Таким образом, инсулинорезистентность, гиперинсулинизм, гипоталамические нарушения при высоких степенях ожирения влияют на функционирование иммунной системы при МС, снижая ее функциональные и компенсаторные возможности.Можно предположить, что, помимо перечисленных, существуют еще неизвестные факторы, которые "включают" в иммунной системе процессы, приводящие к нарушению адекватного иммунного ответа.

Выводы

1. У больных с МС без сопутствующих хронических инфекций и (или) патологии ЩЖ выявлены нарушения иммунной системы, проявляющиеся в снижении количества Т-лимфоцитов и дисиммуноглобулинемии с повышением уровня IgA и IgG.
2. При сочетании МС с патологией ЩЖ и (или) хроническими инфекционными заболеваниями отмечается инверсия иммунного статуса с развитием недостаточности по Т-супрессорам, Т-хелперам, NK-клеткам и уровню
3. Снижение содержания NK-клеток при МС может повышать риск злокачественных заболеваний, в том числе ЩЖ.
4. Патология ЩЖ (аутоиммунный тиреоидит с узловым зобом или узловой зоб) была выявлена у 54%, хронические инфекционные заболевания — у 58,3%, их сочетание — у 29,2% обследованных больных МС.