Коррекция псевдорезистентности к препаратам сульфонилмочевины амарилом

В настоящее время резистентность к сахарпонижающим сульфаниламидам (СС) у больных сахарным диабетом (СД) типа 2 остается серьезной проблемой современной диабетологии. Различают первичную и вторичную резистентность. При первичной резистентности терапия СС неэффективна с самого начала. Вторичная резистентность к СС развивается через 5—15 лет после назначения лечения и заключается в возникновении декомпенсации диабета после временного периода благополучия. Обычно при неэффективности монотерапии СС больного переводят на комбинированное лечение. К лечению могут быть добавлены бигуаниды или инсулин, что позволяет добиться улучшения показателей углеводного обмена.

В настоящее время появились СС нового поколения, обладающие рядом преимуществ по сравнению с традиционными препаратами сульфонилмочевины, такими как быстрое начало действия, большая длительность, низкий риск гипогликемических реакций. Представителем нового поколения препаратов сульфонилмочевины является глимепирид (амарил®). Его назначение при неэффективности традиционных препаратов сульфонилмочевины у ряда больных позволяет добиться значительного улучшения показателей метаболического контроля. В подобных случаях можно говорить о псевдорезистентности к СС.

В связи с вышесказанным целью настоящего исследования явилось изучение эффективности амарила у больных СД типа 2 при неэффективности монотерапии традиционными СС.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 25 больных СД типа 2. Длительность наблюдения составила 3 мес. Критерии включения в исследование были следующими: возраст старше 40 лет, длительность диабета более 3 мес, уровень гликированного гемоглобина А|_С > 6,5%, гликемия плазмы натощак более 7,8 ммоль/л. До включения в исследование больные получали СС 1-го и 2-го поколений в субмаксимальных и максимальных дозах. Диетический режим во время исследования у больных не менялся. Клиническая характеристика больных приведена в табл. 1.

Гликемию плазмы натощак определяли глюкозооксидазным методом исходно и в конце исследования. Кроме того, в процессе наблюдения осуществляли контроль гликемии натощак с помощью портативного глюкометра фирмы "Acu-Chek" 1 раз в 2 нед. Уровень гликированного гемоглобина фракции А_1с определяли методом ионообменной хроматографии на микроколонках фирмы "Boehringer Mannheim" (Австрия). Сопоставляя результаты гликемии натощак и уровня гликированного гемоглобина в начале и в конце исследования, оценивали эффективность лечения амарилом.

Остаточную секрецию инсулина оценивали по уровню инсулина (наборы "Белорис") и С-пептида (наборы "Риа-мат"). Липидный спектр крови (общий холестерин, триглицериды) определяли на анализаторе с помощью стандартных наборов.

Предшествующее сахарпонижаюшее лечение отменяли за 1 сут до включения в исследование. Больным назначали амарил в начальной дозе 1 мг 1 раз в день непосредственно перед завтраком независимо от дозы сахарпонижающих препаратов, принимаемых до этого. По результатам гликемии

Таблица 1

Основные клинические характеристики больных, включенных в исследование (М ± т)

Примечание. ИМТ — индекс массы тела.

натощак 1 раз в 2 нед проводили коррекцию дозы препарата: при гликемии натощак < 6,8 ммоль/л дозу амарила не изменяли (при отсутствии гипогликемии), при гликемии натощак > 6,8 ммоль/л дозу амарила увеличивали на 1 мг/сут. Максимальная суточная доза амарила составила 8 мг.

Результаты и их обсуждение

За время наблюдения уровень гликированного гемоглобина фракции А_1с снизился в среднем на 2,2%, что свидетельствует о значительном улучшении компенсации углеводного обмена у больных, включенных в исследование.

Следует отметить, что у 7 (35%) больных, ранее получавших глибенкламид в дозе, близкой к максимальной (15—20 мг/сут), значительное улучшение углеводного обмена наступило на фоне приема амарила в дозе, не превышающей половину максимальной (3—4 мг). Нормализацию гликемии у больных, у которых лечение максимальными дозами глибенкламида было неэффективно, можно объяснить следующим. Назначение неоправданно высоких доз глибенкламида, особенно в прежней, не микронизированной форме, может привести к гипогликемическим реакциям, которые у пожилых часто протекают скрыто или атипично, что в конечном счете ведет к декомпенсации диабета (синдром "зацикливания"). Это состояние ошибочно принимается за резистентность к препаратам сульфонилмочевины. Амарил в меньшей степени, чем глибенкламид, стимулирует секрецию инсулина, что приводит к снижению риска гипогликемических реакций, в том числе скрытых [1]. При передозировке глибенкламида назначение амарила в небольших дозах приводит к исчезновению колебаний гипогликемии в течение дня и как следствие к улучшению показателей углеводного обмена.

У 6 (30%) больных, принимавших ранее глибенкламид в дозе 10—20 мг, улучшение углеводного обмена наблюдалось на фоне приема амарила в максимальной дозе 6—8 мг. Это свидетельствует о большей эффективности амарила по сравнению с глибенкламидом в больших дозах, на что указывалось и в других исследованиях [2].

Назначение амарила 4 (20%) больным, ранее получавшим гликлазид, гликвидон и букарбан без достаточного эффекта, привело к улучшению показателей углеводного обмена, что подтверждает больший сахарпонижающий эффект амарила по сравнению с этими препаратами.

Следует отметить, что у 3 (15%) больных, ранее принимавших глибенкламид, назначение амарила не привело к улучшению углеводного обмена, что свидетельствует о наличии у них истинной вторичной резистентности к препаратам сульфонилмочевины.

Средний уровень гликемии натощак снизился на 1,8 ммоль/л, однако оставался повышенным у 50% больных до конца исследования. Быстрые темпы снижения уровня гликированного гемоглобина при сохранении гипергликемии натощак у ряда больных объясняются особенностями фармакокинетики препарата. Длительность действия амарила составляет 24 ч. Снижение уровня гликированного гемоглобина свидетельствует об улучшении углеводного обмена в дневные и ночные часы. В утренние часы гликемия несколько повышается, так как действие амарила заканчивается.

Динамика показателей углеводного и липидного обмена до и после назначения амарила (М ± т)

Примечание. * — р < 0.01 по сравнению с исходными данными (до лечения).

Многие больные отметили исчезновение гипогликемических состояний, имевших место во время предшествующей терапии. За период наблюдения отмечена низкая частота гипогликемических реакций, что связано, по-видимому, с более низким уровнем базального инсулина на фоне лечения амарилом по сравнению с другими СС. Так, за время наблюдения отмечалась тенденция к снижению уровня базального инсулина и С-пептида (табл. 2). Низкая распространенность гипогликемий за период наблюдения обусловлена также тем, что повышение дозы амарила проводили постепенно, строго под контролем уровня глюкозы крови и самочувствия больных.

Возможно, снижением на фоне приема амарила гиперинсулинемии, вызывающей гипогликемию и, следовательно, стимулирующей аппетит, можно объяснить тот факт, что за время наблюдения наметилась тенденция к снижению ИМТ.

Улучшение углеводного обмена и снижение ИМТ отразилось на липидном обмене болльных, включенных в исследование. При анализе липидного спектра крови больных отмечено снижение уровня общего холестерина и триглицеридов (см. табл. 2).

Отмечена низкая частота побочных эффектов у больных, включенных в исследование. Клиниколабораторные показатели функции печени и почек оставались стабильными на протяжении всего исследования. У 1 больного отмечалось ухудшение течения аллергического дерматита. Однако нельзя исключить связи этого побочного действия с сезонными факторами.

Следует отметить хорошую переносимость амарила — ни один больной не выбыл из исследования, более того, по окончании исследования все больные выразили желание продолжить прием амарила.

Выводы

1. Псевдорезистентность к препаратам сульфонилмочевины возникает вследствие хронической их передозировки и следующих за этим гипогликемических реакций, вызывающих декомпенсацию диабета.
2. Амарил может рассматриваться как препарат для коррекции псевдорезистентности к СС у больных СД типа 2, так как его назначение существенно улучшает показатели углеводного обмена.