Состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы у больных пубертатно-юношеским диспитуитаризмом

Ранее многими авторами было отмечено нарушение системы гипоталамус—гипофиз—щитовидная железа при пубертатно-юношеском диспитуитаризме (ПЮД) [3, 4, 6]. Однако изучение этого вопроса снова стало актуальным, так как за последнее десятилетие ухудшилась экологическая обстановка во многих регионах страны, в том числе в зоне Урала. Сохранился природный йодный дефицит, но в условиях экологического неблагополучия большее значение приобретает относительная йодная недостаточность. Экополютанты препятствуют поступлению йода в щитовидную железу, блокируют ферменты, участвующие в синтезе тиреоидных гормонов, усугубляют йодный дефицит и приводят к развитию гипотиреоза на фоне йоддефицитного зоба. Можно полагать, что при ПЮД сочетаются первичный и третичный гипотиреоз, которые усугубляют внутричерепную гипертензию, вегетативные, интеллектуальные расстройства, нарушения в системе репродукции, в том числе из-за гиперпролактинемии. Цель работы — изучить состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и пролактинобразующей функции гипофиза у больных ПЮД, проживающих в условиях абсолютного и относительного дефицита йода зоны Урала.

Материалы и методы

Для оценки распространенности ПЮД в Уральском регионе проведены профилактические осмотры 6950 подростков 12—18 лет и обследовано 260 больных ПЮД (35 юношей и 225 девушек). Легкое течение ПЮД наблюдалось у 141 больного, средней тяжести — у 113, тяжелое — у 6. Степень ожирения определяли по индексу Кетле, половое развитие оценивали по Таннеру. Помимо углубленного общеклинического обследования, у больных проводили рефлексометрию аппаратом "Ахилл001". Размеры щитовидной железы оценивали пальпаторно по О. В. Николаеву и сонографически на аппарате "Алока-630". У 60 больных исследовали базальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ),

Таблица 1

Базальный уровень ТТГ, Т₃, Т₄, ПРЛ у больных ПЮД (М ± т)

трийодтиронина (Т₃), тироксина (Т₄), пролактина (ПРЛ) иммуноферментным методом, использовали реактивы "Hoffman la Rosh". Выборочно 20 больным провели нагрузочную пробу с тиролиберином (ТРГ) по общепринятой методике [5] и 36 больным — пробу с метоклопрамидом [2]: пробы крови на ТТГ, ПРЛ, Т₃, Т₄ брали до введения препаратов, на ТТГ и ПРЛ — через 15—30—60—90—120 мин, на Т₃ и Т₄ — через 2—4—24 ч от момента введения стимуляторов. Состояние вегетативной нервной системы изучали по методу, разработанному А. М. Вейном. С целью оценки личностных особенностей больных ПЮД проведено тестирование 54 человек по анкете, составленной в лаборатории клинической психологии Института им. В. М. Бехтерева.

Результаты и их обсуждение

Распространенность ПЮД составила 96 больных на 1000 подростков 12—17 лет, т. е. за последние 1—2 десятилетия возросла в 2 раза (в 80-е годы в Уральском регионе она составляла 37 больных на 1000 подростков) [6], причем критерии диагноза ПЮД при осмотрах, проводимых в разные годы, были одинаковыми. Для ПЮД характерны равномерное ожирение, розовые тонкие стрии, артериальная гипертензия, чаще всего транзиторная; больные нормального или высокого роста, дифференцировка и рост скелета ускорены, половое созревание также ускорено [3, 5, 6]. Частота увеличения щитовидной железы у больных ПЮД оказалась выше, чем у остальных подростков Перми: 77,27 и 52,8% соответственно (р < 0,05). Преобладала II степень увеличения щитовидной железы: гиперплазия I степени обнаружена у 41,85% больных, II степени — у 53,45%, зоб III степени — у 6 девочек, еще у 2 (4,7%) девочек найдены узловые формы. Следует отметить, что при ПЮД во всех случаях увеличение щитовидной железы было выявлено впервые, и ранее больные по этому поводу не лечились. В табл. 1 представлены данные базального уровня исследованных гормонов у больных ПЮД.

Из табл. 1 видно, что средний уровень ТТГ оказался в пределах нормы у больных как женского, так и мужского пола. Однако в 3 случаях зарегистрирован повышенный базальный уровень ТТГ (6,4, 7,5 и 8,1 мМЕ/л соответственно), что свидетельствует о первичном гипотиреозе у этих больных. Несмотря на то что у остальных больных базальный уровень ТТГ был в пределах нормы, обнаружена высокая достоверность различий (р < 0,001) в содержании ТТГ в крови больных без увеличения щитовидной железы и с увеличением II степени: 1,76 ± 0,36 и 3,32 ± 0,38 мМЕ/л соответственно. При гиперплазии щитовидной железы I степени существенного повышения уровня ТТГ не отмечено: 1,87 ± 0,23 мМЕ/л. В 11 (19%) случаях базальный уровень ТТГ был ниже нормы, что характерно для гипотиреоза гипоталамического генеза. У подавляющего большинства обследованных больных ПЮД отмечались клинические симптомы, которые можно было расценить как проявление гипотиреоза: сухость кожи, гиперкератоз локтей, стоп, ломкость и выпадение волос, отечность лица, зябкость, медлительность, наклонность к брадикардии (несмотря на подростковый возраст), запоры и др. По данным ЭКГ у 30 из 64 обследованных частота сердечных сокращений составила 46—65 ударов в минуту. Время ахиллова рефлекса в среднем составило 291 ± 1,89 мл/с при норме 269,14 ± 2,38 мл/с (д < 0,001).

Известно, что при нормальной тиреоидной функции максимальное повышение уровня ТТГ в ответ на нагрузку ТРГ происходит на 15-й, а чаще на 30-й минуте и не более чем в 3—5 раз [2, 5]; к 120-й минуте уровень ТТГ у здоровых приходит к норме. При ПЮД ни в одном случае не получено нормальной реакции системы гипоталамус—гипофиз—щитовидная железа в ответ на нагрузку ТРГ. Только у 7 больных максимальное повышение уровня ТТГ, как и в норме, наблюдалось к 15—30-й минуте; у 13 человек уровень ТТГ достигал пика к 120-й минуте. Важно подчеркнуть, что уровень ТТГ в сыворотке крови в ответ на стимуляцию ТРГ превышал исходный в 12,2 ± 6,5 раза. Следовательно, это указывает на повышенные гипофизарные резервы ТТГ (а в отдельных случаях, когда его содержание в крови возросло в 108 раз, — на очень высокие резервы), что свидетельствует о третичном гипотиреозе (табл. 2).

Таблица 2

Динамика секреции ТТГ, Т₃, Т₄ у больных ПЮД при стимуляции ТРГ (М ± т)

ТТГ, мМЕ/л 1,94 ± 0,23 (л = 58) 19,76 ± 4,6 (п = 16) 22,6 ± 5,5 (л = 20) 14,2 ± 3,5 (л = 20) 4,99 ± 1,77 (л = 16) 5,1 ± 1,5 (л = 20) Т₃, нг/мл 1,49 ± 0,08 (л = 19) 1,78 ± 0,5 (л = 3) 2,01 ± 0,5 (л = 3) 2,04 ± 0,4 (л = 3) 2,3 ± 0,6 (л = 3) 1,98 ± 0,1 (л = 19) Т₄, нМ/л 88,73 ± 7,0 (л = 19)     86,0 ± 75,8                                                                  87,0 ± 73,4                 80,0 ± 79.6               102,0 ± 89                   94,95 ± 5 (л = 19)

Таблица 3

Динамика секреции тиреоидных гормонов у больных ПЮД при пробе с метоклопрамидом (М ± т)

Т₃, нг/мл       1,47 ± 0,07 (л = 57)           1,64 ± 0,28 (л = 4)          1,58 ± 0,04 (л = 36)            1,63 ± 0,06 (л = 22)           1,48 ± 0,05 (л = 25)

Т₄, нМ/л        86,96 ± 3,63 (л = 57)         92,48 ± 4,98 (л = 5)        86,73 ± 3,38 (л = 36)          140,55 ± 5,9 (л = 23)         96,4 ± 3,68 (л = 26)

При введении метоклопрамида в норме уровень ТТГ в крови на 15—30-й минуте также повышается, однако в меньшей степени, примерно в 1,2—1,5 раза, и возвращается к исходным показателям к 120-й минуте [2]. У больных ПЮД исходный уровень ТТГ составил 1,95 ± 0,18 мМЕ/л (л = 36), через 15, 30, 60, 90, 120 мин — 4,0 ± 1,32 (л = 5), 2,99 ± 0,48 (л = 36), 5,82 ± 1,1 (л = 4), 3,41 ± 0,64 (л = 12), 3,08 ± 0,33 мМЕ/л (л = 36) соответственно. Таким образом, и в ответ на введение метоклопрамида пик секреции ТТГ у больных ПЮД запаздывает, причем уровень его остается высоким (р < 0,01) и к 120-й минуте. Полученные результаты совпадают с данными литературы. Так, Г. Ф. Александрова [1] при проведении пробы с ТРГ у 12 больных ПЮД тоже отметила высокий уровень ТТГ в крови на 120-й минуте пробы и сделала вывод о дефиците эндогенного ТРГ у больных ПЮД.

В норме уровень тиреоидных гормонов Т₃ и Т₄ при проведении нагрузочных проб должен достоверно увеличиваться к 120-й минуте исследования; через 4 ч вследствие стимуляции ТТГ это повышение становится более выраженным, причем уровень Т₃ возрастает на 70% по сравнению с его базальным уровнем. Из табл. 2 видно, что у больных ПЮД введение ТРГ не сопровождается существенным возрастанием секреции Т₃ и Т₄. Динамика секреции Т₃ и Т₄ в ответ на нагрузку метоклопрамидом представлена в табл. 3.

Известно, что если после стимуляции ТРГ или метоклопрамидом содержание тиреоидных гормонов в крови остается низким, это указывает на первичный генез гипофункции щитовидной железы [2, 5]. Таким образом, у больных ПЮД, проживающих в условиях экологического неблагополучия, помимо дефицита эндогенного ТРГ, обнаружен первичный гипотиреоз. Следовательно, клинические признаки (сухость кожи, отечность лица, запоры и др.), о которых сообщали ранее, действительно, являются симптомами гипотиреоза, а не проявлением диэнцефальных расстройств.

Базальный уровень ПРЛ у больных ПЮД в среднем оказался нормальным (см. табл. 1), но у 7 человек зарегистрирована умеренная гиперпролактинемия (от 618 до 954 мМЕ/мл), а у 1 — высокая (1763 мМЕ/мл). Базальный уровень ПРЛ у больных ПЮД без увеличения щитовидной железы составил 290,3 ± 47,3 мМЕ/мл, при ее увеличении он был достоверно выше: при I степени увеличения 402,9 ± 74,9 мМЕ/мл, при II степени — 445,56 ± 56,97 мМЕ/мл. При нагрузочной пробе с ТРГ уровень ПРЛ возрастал в 2—3 раза, при пробе с метоклопрамидом — в 7—10 раз. Пик секреции ПРЛ при проведении нагрузочных тестов приходился на 15—30-ю минуту исследования (табл. 4), однако его прирост составил 4,39 ± 0,87 раза при пробе с ТРГ и 12,35 ± 0,89 раза при пробе с метоклопрамидом. В норме блокада метоклопрамидом дофаминергического торможения секреции ПРЛ приводит к резкому (® в 15—20 раз) повышению концентрации ПРЛ в крови через 1 ч после введения препарата с тенденцией к снижению на 2-м часу пробы [2, 7]. Динамика уровня ПРЛ в ходе нагрузочного теста у больных ПЮД, более выраженная и продолжительная реакция на метоклопрамид свидетельствуют об ослаблении у них дофаминергического ингибирующего контроля.

При изучении личностных особенностей реагирования на болезнь у подавляющего большинства больных ПЮД выявлена психологическая дезадаптация к болезни. Лишь у 5 (9,26%) больных ПЮД отмечен гармонический тип отношения к болезни: трезвая оценка своего состояния без склонности преувеличивать его тяжесть, стремление во всем содействовать успеху лечения. Это больные женского пола в среднем и старшем пубертатном периоде как без увеличения щитовидной железы (л = 1), так и с увеличением I (л = 2) и II (п = 2) степени. Чаше всего (у 18 человек, или у 33,33%) встречался анозогнозический тип реагирования на болезнь: активное отбрасывание мыслей о болезни, о возможных ее последствиях, пренебрежительное отношение к лечению. На втором месте по частоте оказался эргопатический тип (11 человек, или 20,37%): "уход от болезни в учебу, работу". Сенситивный тип обнаружен у 6 (11,11 %) больных старшего пубертатного возраста с давностью заболевания от 3 до 5 лет. Для этих больных была характерна чрезмерная озабоченность возможным неблагоприятным впечатлением, которое могут произвести на окружающих сведения об их болезни. У 9 (16,67%) больных оказался смешанный тип отношения к болезни, а именно сочетание эргопатического, анозогнозического, сенситивного, неврастенического и тревожного типов. Среди них встретились подростки от 12 до 18 лет. У 5 (9,26%) человек диагностирован диффузный тип реагирования на болезнь. Воспитание и обстановка в семье существенно не отражались на типах реагирования на болезнь у больных ПЮД.

Табл и ца 4

Секреция ПРЛ при проведении тестов с ТРГ и метоклопрамидом (М ± т)

Проведенные исследования подтверждают гипоталамическую дизрегуляцию тиреоидной системы и пролактинобразующей функции гипофиза у больных ПЮД. Однако в настоящее время больные ПЮД проживают в зоне химического антропогенного загрязнения и из-за относительной йодной недостаточности имеют также скрытый, реже явный первичный гипотиреоз. Поэтому им наряду с патогенетической терапией гипоталамического синдрома необходимо заместительное лечение препаратами тиреоидных гормонов в адекватных дозах, что позволит улучшить физическое, половое, интеллектуальное развитие таких подростков, сохранить когнитивную функцию. Необходимость в психологической коррекции больных при лечении ПЮД очевидна. Врач должен помнить, что пациент из-за дезадаптации в связи с ПЮД и тиреоидной недостаточностью не станет выполнять рекомендации. Поэтому участие родителей в организации лечения больных ПЮД необходимо, каким бы взрослым ни казался сам пациент.

Выводы

1. За последние годы распространенность ПЮД в зоне Урала значительно возросла и составляет 96 больных на 1000 подростков 12—17 лет. Частота увеличения щитовидной железы у больных ПЮД в настоящее время составляет 77,27%, тогда как среди остальных подростков Перми — 52,8%.
2. У больных ПЮД имеются клинические признаки гипотиреоза: сонливость, слабость, быстрая утомляемость, снижение памяти, запоры, отечность лица, а иногда и конечностей, сухость кожных покровов, выраженная брадикардия, замедление времени ахиллова рефлекса.
3. Базальный уровень ТТГ, Т₃, Т₄ и ПРЛ у подавляющего большинства больных ПЮД нормальный, но проведение нагрузочных тестов с ТРГ или метоклопрамидом выявляет снижение тиреоидной функции, обусловленное как поражением гипоталамуса, так и первичным поражением щитовидной железы. У больных ПЮД имеется нарушение регуляции пролактинобразующей функции гипофиза на гипоталамическом уровне в виде снижения дофаминергического контроля секреции ПРЛ.
4. У подавляющего большинства больных ПЮД имеется психологическая дезадаптация к болезни. Воспитание и обстановка в семье существенно не отражаются на типах реагирования у таких подростков. Необходимость в заместительной терапии тиреоидными гормонами, а также в психологической коррекции больных при патогенетическом лечении ПЮД очевидна.