Влияние некоторых фармакологических препаратов на регуляцию секреции гормона роста

Снижение концентрации гормона роста (ГР) в крови и снижение чувствительности (повышение порога) гипоталамических центров, регулирующих секрецию ГР, к ингибирующему эффекту глюкозы относится к числу наиболее частых изменений в состоянии эндокринной системы при старении [2, 20]. Причины подобных изменений могут быть сведены в обобщенной форме к двум взаимозависимым типам: нейральному, обусловленному в первую очередь нарушением синтеза и обмена нейромедиаторов в головном мозге, и метаболическому, связанному с изменением физико-химических свойств (в частности, липидного состава) и рецепторной функции мембран ГР-секретирую- щих клеток, а также с особенностями воздействия на эти клетки энергетических субстратов (прежде всего свободных жирных кислот и глюкозы) и ионов кальция [2, 10, 12, 13]. Отмеченное возрастное снижение продукции ГР, присущее также истинному ожирению, в свою очередь может быть, как полагают, одной из причин угнетения клеточного иммунитета [2, 17], характеризующего состояние метаболической иммунодепрессии [2]. С другой стороны, у части онкологических больных с впервые выявленным заболеванием отмечается повышение уровня ГР в крови [8], что расценивается как стимул к усиленному клеточному делению. Понятно поэтому, что изучение механизмов и возможностей коррекции разнонаправленных изменений продукции ГР и гомеостатической регуляции его секреции при состояниях, не связанных с органическим повреждением соматотрофов, представляет несомненную практическую важность. Настоящее исследование посвящено выяснению этих вопросов.

Материалы и методы

Обследованы больные фиброаденоматозом молочных желез и раком толстой кишки, эндометрия и молочной железы в состоянии клинической ремиссии. Возраст больных, как правило, превышал 50 лет (55,2+1,2 года). Интервал между предшествовавшей операцией или каким-либо другим лечением и моментом начала обследования составлял не менее 6—12 мес. Обследование проводили в три этапа. На первом из них больным проводились проба на толерантность к глюкозе (из расчета 40 г глюкозы на 1 м² поверхности), при этом определяли содержание ГР (с помощью радиоиммунологи- ческих наборов фирмы «Сеа-Беп-Бопп» и ИБОХ АН Беларуси) и глюкозы (о-толуидиновым методом) в крови натощак и через 60 и 120 мин после нагрузки. После назначения лекарственных препаратов в среднем через 2—3 мес от начала их приема упомянутое обследование . повторялось. Всего было проведено 72 подобных курса: у 69 больных, получавших лекарственные препараты, и у 3 —из группы «плацебо» (больные обследовались с интервалом 2—3 мес, в течение которых не получали лекарственных средств). Выбор препаратов определялся сложившимся в лаборатории и оправдавшим себя (в том числе при проведении метаболической реабилитации онкологических больных [2, 6]) интересом к ряду фармакологических средств, а также сведениями, имеющимися в литературе [7, 12, 18], и представлениями о нейральной и метаболической регуляции секреции ГР.

Подбор препаратов осуществлялся таким образом, чтобы устранить имевшиеся у больных гормонально-метаболические нарушения в периферическом звене эндокринной системы и в то же время вызвать благоприятные изменения в гипоталамической регуляции секреции тропных гормонов. Поэтому среди выбранных препаратов были такие, основной эффект которых реализуется через центральные нейрорегуляторные пути [агонист аг-адренорецепторов клофелин — 0,15—0,23 мг/сут, антагонист дофамина метоклопромид (церукал) — 30— 40 мг/сут и наком — 1—2 таблетки в сутки, сочетающий в себе агонист дофаминн—левопу и ингибитор декарбоксилирования последней — карбидопу], и такие, влияние которых обусловлено вмешательством в жироуглеводный обмен и в процессы передачи внутриклеточного сигнала [бигуаниды — аде- бии— 100—150 мг/сут и диформин — 1,5 г/сут, гиполипиде- мическое средство мисклерон—1,5 г/сут, антиоксиданты — витамины Е и С — соответственно по 100 и 200 мг/сут, ингибитор биосинтеза простагландинов метиндол (индометацин) — 50—75 мг/сут, трентал (пентоксифиллин), угнетающий активность фосфодиэстеразы циклического АМФ,— 0,2—0,3 г/сут и кальциевый блокатор изоптин (верапамил) —                                         80—

120 мг/сут].

На втором этапе работы (28 больных) оценивался эффект пяти комбинаций лекарственных препаратов: бигуанида диформина с агонистами дофамина: парлоделом (2,5—5 мг/сут) или Б-ДОФА (0,5 г/сут) и с клофелином, а также антидиабетического производного сульфанилмочевины — бутамида (по 0,125 г 4 раза в день за 30 мин до еды) с клофелином и накомом. При комбинировании с диформином препараты назначались одновременно с ним в течение 2—2,5 мес, а при комбинировании с бутамидом — в течение 2 последних недель 1,5—2-месячного курса. До начала лечения и по его завершении проводился вышеупомянутый комплекс обследования с некоторой модификацией, заключавшейся в том, -что больным в локтевую вену вводился постоянный катетер и кровь для исследования брали в сроки за 15 мин до пероральной глюкозной нагрузки и в процессе ее — 0, 30, 60 и 120 мин. У больных, получавших комбинацию бутамида с накомом и клофелином, наряду с другими показателями исследовали также состояние клеточного иммунитета (по реакции бласттрансфор- мации лимфоцитов— РБТЛ) и функцию макрофагов (методы см. в [5]).

На ’ заключительном этапе исследования у 28 больных, упоминавшихся во второй части работы, оценивали особенности секреции гормона до и после лечения в зависимости от топографии жира в теле и типа ожирения — андроидный (верхний) и гиноидный (нижний) [19]. При этом обследуемые с величиной отношения окружность талии/окруж- ность бедер Js0,85 были отнесены к группе с первым (андроидным) вариантом, а с величиной этого отношения <10,84 — к группе со вторым (гипоидным) вариантом. Статистическая обработка результатов осуществлялась общепринятыми методами на основании расчета коэффициентов 1 и р по Стьюденту.      '

Результаты и их обсуждение

Данные о динамике концентрации ГР у обследуемых лиц при приеме выбранных фармакологических препаратов представлены на рис. 1 и 2. Наиболее заметного повышения базального уровня ГР по средним данным удается добиться при

5            6            7           8

9           10

12                      3            4

6

-75

-65

-78

Рис. 1. Динамика базальной концентрации ГР в крови и реакции ГР на глюкозу в процессе речения.

а — изменение базальной концентрации ГР к концу лечебного курса по отношению к исходному уровню (в %); б — реакция ГР на глюкозу (через 60 мин после ее перорального введения) до (светлые столбики) и после (заштрихованные столбики) лечения; результаты -представлены в % по отношению к базальной концентрации ГР. J — бигуаниды; 2 — мисклерон; 3 — витамины Е+С; 4— метиндол, 5 —изоптин, 6 —трентал, 7 — наком, 8 — клофелин, 9 — метоклопрамид (церукал), 10 — плацебо. Звездочкой обозначено достоверное изменение показателя после лечения в сравнении с исходным уровнем (р<0,05).

приеме клофелина и комбинации бутамида с накомом, а снижения — при назначении бигуанидов, трентала, изоптина и комбинации диформин-ф -фппрлодел. Тем не менее ни в одной из названных групп отмеченные различия не достигали уровня статистической значимости. Порог чувствительности центров, регулирующих секрецию ГР, к гомеостатическому торможению глюкозой понижают комбинации витаминов Е и С (р<0,05), наком и клофелин (тенденция), а повышают — мисклерон и трентал (в обоих случаях р<0,05). Использование комбинаций с бутамидом сопровождалось некоторым повышением иммунологической реактивности, причем если усиление РБТЛ в группах бутамид-|-клофелин и бутамидфнаком было примерно одинаковым (соответственно ф65 % и ф-54,7 %), то стимуляция активности макрофагов была выражена в большей степени в группе бута- мидфнаком (ф-88,6% против ф39,0% в группе бутамидфклофелин). У больных с отклонением избытка массы тела по сравнению с идеальным значением более чем на 20 % базальная концентрация ГР в крови (1,65±0,35 нг/мл) и реакция на глюкозу к 60 мин (—12,7 %) были более низкими, чем у больных с избытком массы

Время (мин)

Рис. 2. Динамика концентрации ГР в процессе глюкозной нагрузки до (сплошная линия) и после (штриховая линия) лечения.

-15 0 3060120 -15 03060120

а — бутам ид+клофелин; б — бута м и д+на ком; в — диформинЧ-парлодел; г — диформинЧ-Ь-ДОФА; д — диформинЧ-клофелин.

менее 20 % (соответственно 2,45±0,57 нг/мл и —47,3 %). С другой стороны, как независимо от величины избытка массы тела, так и при одинаковой ее величине и одинаковом возрасте обследуемых при отношении окружность талии/окруж- ность бедер ^0,85 уровень базальной секреции ГР и ее чувствительность к тормозящему эффекту глюкозы были ниже, чем у женщин с величиной этого отношения ^0,84. Подобная закономерность сохранялась и после приема фармакологических препаратов, чего нельзя сказать об уровне ин- сулинемии, динамика которой в ответ на лечение (особенно, к 120 мин после глюкозной нагрузки) у больных с «верхней» и «нижней» формами ожирения была различной (см. таблицу).

Как полагают, гипоталамический контроль секреции ГР опосредован двумя основными факторами: стимулирующим, или ГР-рилизинг-гормо- ном (ГРРГ), и ингибирующим, или соматостатином (СТ) [7, 18]. Взаимодействие ГРРГ и СТ на уровне соматотрофов реализуется при участии уже упоминавшихся регуляторных механизмов — нейрального и метаболического. В зависимости от природы внешнего или эндогенного стимула в усиление продукции ГР могут вовлекаться различные нейромедиаторные пути [13]. С другой стороны, как по мере старения, так и в ночные часы во время сна повышается порог чувствительности ГР-регулирующих центров к гомеостатическому торможению глюкозой^[1], но сохраняется или даже усиливается реакция этих центров на ингибирующий эффект свободных жирных кислот [2, 10, 11, 14]. Кроме того, при старении и ожирении способность некоторых фармакологических препаратов (например, клофелина) модулировать секрецию ГР ослабевает [9], хотя сам ГР даже у лиц в возрасте 60 лет и старше сохраняет свое влияние на состав массы тела (увеличивая в нем, в частности, долю «тощей» массы) и на некоторые другие процессы [16].

С учетом всего вышесказанного в полученных в настоящей работе результатах обращают на себя внимание три момента: 1) особенности динамики уровня ГР на фоне применения изучавшихся лекарственных средств; 2) изменение состояния клеточного иммунитета и функции макрофагов в результате подобной терапии; 3) устойчивая связь характера секреции ГР в базальных условиях и при нагрузке глюкозой с типом жироотложения. Среди исследованных нами препаратов наиболее подробная информация о способности модифицировать продукцию ГР при достаточной длительности лечебного курса имеется, пожалуй, лишь в отношении клофелина, но и то, главным образом, в случае использования его у низкорослых детей [15]. Поэтому данные об эффекте клофелина и других лекарственных средств, полученные при обследовании не страдающих ор-

Особенности продукции ГР и инсулина и толерантность к глюкозе в процессе лечения у людей с различным типом жироотложения

Примечание. Средний возраст больных в группе А 54,1±1,9 года, избыток массы тела +28,3±3,3 %; в группе Б — соответственно 54,5+2,0 года и +27,0±3,6 %. Т/Б — отношение окружность талии/окружность бедра. В скобках — процент изменения.

ганическим повреждением соматотрофов женщин в возрасте старше 50 лет, вряд ли могут быть сопоставлены с материалами, содержащимися в литературе и характеризующими другие клинические ситуации. Еще в большей степени это касается результатов фармакологического воздействия на порог чувствительности ГР-регули- рующих гипоталамических центров к гомеостатическому торможению глюкозой, так как, насколько нам известно, подобные исследования у людей, длительно получавших лекарственные средства, ранее не проводились.

Хотя, по нашим данным, препараты, отнесенные к группе нейральных (в частности, клофелин и наком), по своему влиянию на базальную секрецию ГР и на чувствительность к глюкозе отличались от большинства препаратов метаболической группы (см. рис. 1), не исключено (и это также подтверждается рис. 1,6), что реакция на лечение определяется и исходным состоянием соматотропной функции. В то же время в случае бигуанидов, где в силу их антилиполити- ческого действия можно было ожидать стимулирующего влияния на секрецию ГР, а был получен противоположный результат (см. также [1]), следует, по-видимому, принимать во внимание и другие «точки приложения» действия препаратов этой группы (вплоть до их возможного влияния на секрецию ГРРГ и СТ), что нуждается в дальнейшем изучении. Равным образом, хотя при использовании комбинации бутамидф-наком стимулирующее влияние на функцию макрофагов было большим, чем при лечении комбинацией бута- мид-филофелин, и это соответствовало различиям во влиянии перечисленных лекарственных комбинаций на секрецию ГР (см. рис. 2), нельзя исключить вероятность и прямого воздействия использованных нейральных препаратов на систему иммунокомпетентных клеток, примеры чего можно найти в литературе [4].

Наиболее значимыми на этом фоне представляются данные о стабильно выявляемом различии в особенностях секреции ГР и ее регуляции глюкозой у лиц с «верхним» (андроидным) и «нижним» (гиноидным) типами отложения жира в теле (см. таблицу). Несмотря на то что такого рода наблюдения описаны впервые, они соответствуют более частому обнаружению гормонально-метаболических нарушений по типу синдрома канкрофилии при андроидном ожирении и представлению о роли гипоталамических возрастных изменений в развитии подобных нарушений [2, 3]. С другой стороны, тот факт, что применявшиеся фармакологические воздействия (в том числе бигуаниды) не смогли существенным образом повлиять на сцепленный с определенным типом жироотложения характер секреции ГР, указывает на желательность использования в целях коррекции соматотропной функции подходов, связанных не только с уменьшением содержания жира в теле, но и с перераспределением (изменением топографии) жировых депо.

Выводы

1. При 1,5—2,5-месячной длительности лечебного курса повышению базального уровня ГР в крови способствуют клофелин и комбинация бута- мид-фнаком, а снижению — бигуаниды, трентал, изоптин и комбинация диформин-^парлодел.
2. Порог чувствительности центров, регулирующих секрецию ГР, к гомеостатическому торможению глюкозой понижают комбинация витаминов Е и С (р<0,05), наком и клофелин (тенденция), а повышают — мисклерон и трентал (в обоих случаях р<0,05).
3. Реакция на лечение отчасти определяется исходным состоянием соматотропной функции.
4. Использование комбинаций бутамид-фнаком и бутамидф-клофелин вызывает стимуляцию клеточного иммунитета и функции макрофагов, причем, хотя в первом случае это сочетается с усилением секреции ГР, не исключено и непосредственное влияние нейральных препаратов на иммунокомпетентные клетки.
5. При «верхнем» (андроидном) типе жироотложения уровень базальной секреции ГР и ее чувствительность к тормозящему эффекту глюкозы более низки, чем при «нижнем» (гиноидном) типе, причем подобная• закономерность сохраняется и после завершения приема фармакологических препаратов.

^[1] Поскольку днем у молодых людей эта чувствительность восстанавливается, такой процесс может быть обозначен как «челночный (shuttle) механизм».