Возрастные особенности дофаминергической регуляции секреции пролактина у мужчин

Секреция пролактина (ПРЛ) находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе факторы: нейромедиаторы [5], биологически активные нейропептиды [6], а также гормоны периферических эндокринных желез [17]. Однако доминирующая роль в регуляции секреции ПРЛ принадлежит дофамину (ДА), который является наиболее важным из эндогенных ПРЛ-ингибирующих субстанций [5, 17]. Источником происхождения ДА является тубероинфундиб/лярная дофаминергическая система гипоталамуса (ТИДА-система), представляющая собой часть сложной нейроэндокринной системы регуляции секреции ПРЛ [7]. Нарушения функциональной активности ТЙДА-системы вовлечены в патогенез избыточной секреции ПРЛ. Если характер дофаминергической регуляции секреции ПРЛ у взрослых как в норме, так и при ряде патологических состояний достаточно хорошо исследован [1, 15, 16], то вопросы формирования нейроэндокринных механизмов регуляции секреции ПРЛ в онтогенезе человека остаются практически неизученными. Вместе с тем исследование данной проблемы представляется необходимым для понимания механизмов полового созревания.

Целью исследования явились изучение возрастной динамики секреции ПРЛ и анализ возрастных особенностей дофаминергической регуляции секреции ПРЛ у мальчиков от 3 до 15 лет.

Материалы и методы

Базальный уровень ПРЛ изучали у 161 испытуемого в возрасте от 3 до 25 лет. Испытуемые были представлены 7 возрастными группами: 1-я — 3—4 года (22 человека), 2-я — 5—6 лет (21), 3-я — 7—8 лет (25), 4-я — 9—11 лет (25), 5-я — 12- 13 лет (22), 6-я — 14—15 лет (28), 7-я -- 20—25 лет (18).

Для оценки характера дофаминергической регуляции секреции ПРЛ был использован фармакологический тест с применением препарата антагониста ДА метоклопрамида (це- рукала). Количество обследованных с помощью этого теста в каждой возрастной группе варьировало от 8 до 18. В динамике пробы определялась базальная концентрация ПРЛ в плазме, а также его уровень через 1 ч после введения препарата. Препарат вводили из расчета 0,1 мг на 1 кг массы. Метоклопрамид назначался по медицинским показаниям: в ходе подготовки к операции грыжесечения. Концентрацию ПРЛ определяли радиоиммунологичес.ким методом с использованием наборов фирмы “Farmos Diagnostica" (Финляндия). Результаты исследования обрабатывались методом вариационной статистики.

Результаты и их обсуждение

На рис. 1 представлена возрастная динамика секреции ПРЛ у мальчиков от 3 до 15 лет. Показано, что у мальчиков в возрастном диапазоне от 3 до 15 лет происходило статистически значимое снижение концентрации ПРЛ в плазме крови. Если у 3—4-летних детей концентрация ПРЛ составила 197,74+19,42 мкЕД/мл, то у 14—15-летних подростков — 111,20+10,84 мкЕД/мл (р<0,05). У мальчиков в возрасте от 3 до 8 лет выявлен относительно высокий уровень ПРЛ, а в 9—11 лет происходило значительное снижение концентрации данного гормона по сравнению с предыдущими возрастными группами. В дальнейшем концентрация ПРЛ достоверно не изменялась.

Возрастная динамика изменения концентрации ПРЛ в ответ на введение метоклопрамида в виде величины абсолютного прироста уровня ПРЛ у мальчиков от 3 до 15 лет и у взрослых мужчин представлена на рис. 2. Показано, что через 1 ч после введения метоклопрамида концентрация ПРЛ статистически значимо увеличивалась по сравнению с исходным уровнем во всех исследованных возрастных группах, однако степень выра-

Рис. 1. Возрастная динамика уровня ПРЛ в крови у мальчиков в возрасте от 3 до 15 лет и взрослых мужчин (20— 25 лет).

По оси ординат — концентрация ПРЛ (в мкЕД/мл); по оси абсцисс — возраст, в годах.

Рис. 2. Динамика абсолютного прироста концентрации ПРЛ в ответ на стимуляцию метоклопрамидом у мальчиков в возрасте от 3 до 15 лет и взрослых мужчин (20—25 лет). По вертикали и горизонтали то же, что по осям ординат и абсцисс на рис. I. женности реакции зависела от возраста. Так, у детей от 3 до 8 лет выявлена более активная секреция ПРЛ в ответ на введение метоклопрамида, что выражалось, в высоком абсолютном приросте концентрации ПРЛ (см. рис. 2).

Если у детей 3—4-летнего возраста концентрация ПРЛ составила 855,72±124^|-85 мкЕД/мл, то у подростков 14—15 лет данный показатель составил 324,91+53,91 мкЕД/мл (р<0,05). Переломным этапом секреции ПРЛ является возраст 9—11 лет. Если в 3-й возрастной группе (2—8 лет) концентрация ПРЛ составила 89<8,7,‘3^+ +98,52 мкЕД/мл, то у мальчиков 9—11 лет этот показатель равнялся 505,41+26,22 мкЕД/мл (р< <0,05). Вместе с тем выраженность реакции ПРЛ на введение метоклопрамида у мальчиков 9—' 11 лет достоверно выше, чем у взрослых мужчин. Это свидетельствует о том, что на данном возрастном этапе реакция лактотрофов на рецепторный антагонист ДА еще сохраняет определенную «избыточность» и отличается от характера реакции, свойственной взрослым.

В ранее проведенных исследованиях [11, 12] показана относительная стабильность уровня ПРЛ в крови у мальчиков от 2 до 12 лет. В нашей работе выявлено, что с возрастом концентрации ПРЛ снижается, и минимальный уровень данного гормона отмечен у мальчиков на начальных этапах пубертата. Возрастное снижение уровня ПРЛ отражает, по нашему мнению, процесс становления дофаминергического регуляторного контроля секреции этого гормона гипофизом. Проведенный анализ возрастных особенностей формирования дофаминергической регуляции секреции ПРЛ у мальчиков от 3 до 15 лет дает основания полагать, что на данном этапе онтогенеза рецепторный дофаминергический аппарат лактотрофов аденогипофиза в функциональном отношении достаточно хорошо сформирован. Введение рецепторного антагониста (метоклопрамида), действующего на Д2-рецепторы аденогипофиза и не влияющего на процессы центрального и периферического биосинтеза и обмен ДА, 'вызывало. значимое увеличение концентрации ПРЛ во всех исследованных возрастных группах. Дофаминергический рецепторный аппарат лактотрофов человека формируется в пренатальный период. Это подтверждается результатами исследований [9], показавшими влияние ДА, тиролиберина и эстрогенов матери на секреции ПРЛ и рецепторные структуры лактотрофов аденогипофиза плодов человека, а также выраженную реакцию лактотрофов на инфузию. ДА у недоношенных новорожденных [8]'.

Результаты настоящего исследования показали, что в процессе формирования дофаминергической 'регуляции секреции ПРЛ у мальчиков в возрасте от 3 до 15 лет можно выделить три основные этапа. Первый этап (от 3 до 8 лет) характеризуется относительно высоким базальным уровнем ПРЛ и выраженной реакцией на введение рецепторного антагониста ДА. На втором этапе (9—11 лет) происходит снижение базальной концентрации ПРЛ до уровня у взрослых и уменьшение выраженности реакции ПРЛ на блокаду Д2-рецепторов. На третьем этапе (12—15 лет) формируется взрослый тип реакции секреции ПРЛ.

Важное место в регуляции центрального дофаминергического «тонуса» гипоталамуса отводится характеру активности ферментов биосинтеза ДА, прежде всего тирозингидроксилазы (ТГ) и ДОФАдекарбоксилазы (ДДК) [4, 13]. Возможно, что снижение базального уровня ПРЛ и реакции на метоклопрамид у мальчиков 9—11 лет по сравнению с предыдущими возрастными группами отражает более высокий уровень центрального дофаминергического ингибиторного контроля, определяющийся повышением активности ТГ, фермента, лимитирующего скорость ' биосинтеза ДА. В наших исследованиях [2] показано, что возраст 9—11 лет является важным онтогенетическим этапом в процессе становления дефинитивного уровня активности ТГ. На этом возрастном этапе активность данного фермента статистически значимо выше, чем у 2—8-летних детей. Начиная с 9—11-летнего возраста активность ТГ не изменяется как у подростков, так и у взрослых. Таким образом, снижение реакции на метоклопрамид может быть связано с увеличением продукции эндогенного ДА. Другим фактором, влияющим на характер секреции ПРЛ, является соотношение уровня половых стероидов эстрадиола и тестостерона в крови. Известно, что эстрогены выступают на гипофизарном уровне в качестве «антидофами- нергического» фактора, оказывающего стимулирующее (в противоположность ДА) влияние на процессы биосинтеза и секреции ПРЛ. В то же время тестостерон потенцирует эффекты ДА [10, 14]. В исследовании [3] показано, что в возрасте от 9 лет до 21 ■ года у . лиц мужского пола происходит значимое возрастание коэффициента тестостерон/эстрадиол за счет более выраженного нарастания в динамике пубертата уровня эндогенов по сравнению с уровнем эстрогенов. Полученные данные о характере дофаминергической регуляции секреции ПРЛ особенно в период полового созревания позволяют более точно определить причину некоторых форм задержки полового созревания, прежде всего тех, которые связаны с избыточной секрецией ПРЛ.

Выводы

1. У мальчиков в возрасте от 3 до 15 лет происходит достоверное снижение концентрации ПРЛ в плазме крови. ' Уровень данного гормона, характерный для взрослых мужчин, устанавливается в 9—11. лет.
2. В процессе полового созревания у мужчин происходит снижение реакции ПРЛ на блокаду Д2-рецепторов (проба с метоклопрамидом), что отражает становление дофаминергической регуляции секреции ПРЛ.